特異性T淋巴細胞免疫應答培訓課件

特異性T淋巴細胞免疫應答T細胞免疫應答

初始T細胞表面的TCR與APC表面的MHC-抗原肽復合物特異性結合后，在抗原與其他輔助因素作用下，T細胞活化、擴增、分化為效應性T細胞的過程。分為抗原識別階段、T細胞活化增殖分化階段、效應階段。2特異性T淋巴細胞免疫應答概念初始T細胞（naiveTcell，Tn)：也稱作未致敏T細胞，在胸腺中發(fā)育成熟遷移至外周淋巴組織中（如脾臟、淋巴結），其未接觸原刺激前處于相對靜止狀態(tài)。效應T細胞（effectorTcell）：初始T細胞經(jīng)抗原刺激后發(fā)生增殖、分化而形成，能合成、表達、分泌多種效應分子而發(fā)揮功能。記憶T細胞（memoryTcell)：T細胞分化后，分別形成記憶T細胞和效應T細胞。記憶T細胞會在下一次抗原入侵時產(chǎn)生更強的清除異物的免疫反應。3特異性T淋巴細胞免疫應答第一節(jié)抗原的識別4特異性T淋巴細胞免疫應答T細胞的抗原識別方式及特點

（一）識別方式

初始T細胞的TCR與APC表面提

呈的MHC-抗原肽復合物結合。

（二）識別特點-雙識別（抗原特異性和MHC限制性）

（1）TCR識別的抗原肽高度特異

在接觸抗原之前，針對該抗原的T細胞克隆已經(jīng)存在，但數(shù)量極低。（2）

T細胞識別抗原具有MHC限制性

CD4+

T細胞識別APC遞呈的MHC-Ⅱ-抗原肽復合物

CD8+

T細胞識別APC遞呈的MHC-I-抗原肽復合物5特異性T淋巴細胞免疫應答

TCR雙識別抗原肽-MHC復合物：

———TCR識別MHC-肽結合槽中的抗原肽

———TCR識別MHC-肽結合槽兩側的α螺旋CDR1CDR2CDR36特異性T淋巴細胞免疫應答7特異性T淋巴細胞免疫應答T細胞識別的抗原的種類：

（一）內源性抗原

1.特點

（1）由MHC-I類分子提呈（2）細胞合成的抗原

2.來源

（1）病毒和一些細菌感染細胞后，于胞漿內及胞核內合成的抗原

（2）腫瘤細胞合成的腫瘤抗原8特異性T淋巴細胞免疫應答

（一）MHC-I類分子提呈抗原的識別

——

內源性抗原的提呈過程

指抗原在胞漿內合成，經(jīng)蛋白酶降解成小片段多肽與MHC-I類分子結合成復合物，然后轉送到細胞膜表面，供CD8+T細胞識別的過程9特異性T淋巴細胞免疫應答MatureDCsextendpolarizedmembrane

extensionstowardTcellsduringpriming

10特異性T淋巴細胞免疫應答CD8+TCell發(fā)揮細胞免疫效應11特異性T淋巴細胞免疫應答

（二）外源性抗原

1.特點

（1）由MHC-II類分子遞呈（2）存在內體/溶酶體內的抗原

2.來源

（1）DC或Mφ攝取到內體(endosome)，由溶酶體分解的可溶性蛋白質抗原。

12特異性T淋巴細胞免疫應答

（二）對MHC-II類分子提呈抗原的識別

——

外源性抗原的提呈過程

抗原來源于APC細胞外，攝入后被酶降解成小片段多肽，與MHCII類分子結合，運送到細胞表面，供CD4＋T細胞識別的過程13特異性T淋巴細胞免疫應答14特異性T淋巴細胞免疫應答免疫突觸（Immunologicalsynapse)：指T細胞表面由TCR與APC表面MHC-抗原肽復合物為中心，二者周圍的黏附分子相互結合形成的一個特殊結構，通過信號轉導，導致T細胞的活化。

15特異性T淋巴細胞免疫應答不同Tcell識別特點

Na?veT

cell的活化多由matureDC

完成，而effectorTcell和memoryTcell則由多種APC包括Bcell和M來活化。effectorTcell和memoryTcell的活化，較少依賴協(xié)同刺激分子，需較少抗原即可活化。16特異性T淋巴細胞免疫應答

第二節(jié)T細胞的活化、增殖和分化

T細胞活化：TCR完成對MHC-抗原肽復合物的識別后，CD3分子將T細胞識別抗原的信息傳遞到細胞內，啟動細胞內的活化過程。這一過程主要包括早期的信號傳導、基因的活化和轉錄、分子的表達、細胞因子的分泌和細胞增殖等一系列相互關聯(lián)的步驟，進而使T細胞分化為效應細胞(CTL和TD)，從而發(fā)揮細胞免疫效應。17特異性T淋巴細胞免疫應答T細胞活化的過程T細胞活化的第一信號T細胞活化的第二信號細胞因子促進T細胞的充分活化18特異性T淋巴細胞免疫應答第1信號：T細胞與MHC-肽復合物特異性結合，由CD3分子向胞內傳遞刺激信號，CD4/8可分別識別并結合APC或靶細胞表面的MHCII/I類分子，增強TCR與MHC結合親和力19特異性T淋巴細胞免疫應答第2信號：協(xié)同刺激分子(CD28/B7）是T細胞活化的第二信號，其它黏附分子有助于維持和加強T細胞和APC的緊密接觸，是T細胞激活的必要條件20特異性T淋巴細胞免疫應答21特異性T淋巴細胞免疫應答

細胞因子促進T細胞充分活化除上述雙信號外，T細胞的充分活化還有賴于細胞因子參與?；罨腁PC和T細胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4，IL-12等多種細胞因子，它們在T細胞激活中發(fā)揮重要作用。22特異性T淋巴細胞免疫應答23特異性T淋巴細胞免疫應答

T細胞活化中IL-2的作用

1.作用

促進T細胞增殖、分化

2.機制

T細胞（啟動后進入G1期）分泌IL-2，表達IL-2R

自分泌作用細胞增殖周期繼續(xù)進行，促進T細胞分化

CD8+T細胞的活化需要更強的協(xié)同刺激信號，IL-2起到更為重要作用24特異性T淋巴細胞免疫應答25特異性T淋巴細胞免疫應答

T細胞活化信號的傳導及基因表達

信號傳導（signaltransduction）：

細胞表面受體與相應配體結合，產(chǎn)生信號并將信號從細胞外轉至細胞內，轉錄因子活化促使基因的轉錄與表達，實現(xiàn)細胞增殖與分

化的過程。

26特異性T淋巴細胞免疫應答抗原與受體結合細胞表面離子通道開放受體構象改變，活化胞內信號蛋白和酶

PTK活化參與T細胞活化的早期PTK（proteintyrosinekinase）:p56lck

、p59fyn、ZAP-70p56lck主要與CD4、CD8的胞漿尾部相連，p59fyn與CD3相連，受體交聯(lián)后，CD3磷酸化并招募ZAP-70。27特異性T淋巴細胞免疫應答TCR活化信號胞內轉導的途徑磷酸酶C（phospholipaseC，PLC-γ）活化途徑MAP激酶活化途徑(mitogenactivatedproteinkinase)28特異性T淋巴細胞免疫應答

T細胞活化的PLC-γTCR與APC的MHC-抗原肽識別后，蛋白絡氨酸激酶PTKp59fyn活化CD3ζITAM磷酸化，CD4結合MHC，PTKp56lck活化，ZAP-70活化磷脂酶或其它蛋白激酶活化……轉錄因子表達基因表達細胞增殖與分化29特異性T淋巴細胞免疫應答30特異性T淋巴細胞免疫應答NFATNF-κBFos、AP-1鳥苷酸交換因子31特異性T淋巴細胞免疫應答T細胞活化信號涉及的靶基因轉錄因子活化鈣調磷酸酶活化NFAT蛋白激酶C（PKC）活化轉錄因子NF-κBMAP激酶活化Fos、AP-1T細胞基因表達IL-2及其受體的相互作用發(fā)揮重要作用活化T細胞表達CD40L、FasL32特異性T淋巴細胞免疫應答33特異性T淋巴細胞免疫應答抗原特異性T細胞的增殖和分化CD4+T細胞的增殖分化CD8+T細胞的增殖分化Th細胞依賴性：靶細胞協(xié)同刺激分子表達低Th細胞非依賴性：靶細胞協(xié)同刺激分子表達高34特異性T淋巴細胞免疫應答

抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化

多種細胞因子參與T細胞增殖和分化過程，其中最重要者為IL-2。IL-2及其受體的表達是T細胞克隆性增殖的關鍵IL-235特異性T淋巴細胞免疫應答CD4+TCD8+TTh0Th1：細胞免疫IL-12Th2：輔助體液免疫IL-4APC、Th1Tc（CTL）：細胞毒作用T細胞分化：Ag36特異性T淋巴細胞免疫應答

初始CD8+T細胞的激活主要有兩種方式：1.Th細胞依賴性

靶細胞一般僅低表達或不表達共刺激分子，不能激活初始CD8+T細胞，需要APC激活CD4+T細胞，CD4+T分泌CK的輔助。

2．Th細胞非依賴性

對于病毒感染的DC，由于其高表達共刺激分子，可直接刺激CD8+T細胞合成IL-2，促使CD8+T細胞自身增殖并分化為細胞毒T細胞，而無需Th細胞輔助。（二）CD8+T細胞的增殖分化38特異性T淋巴細胞免疫應答

第四節(jié)T細胞的應答效應、Th細胞的效應功能1、Th1型CD4+T細胞的作用誘導遲發(fā)型超敏反應，活化招募Mφ在炎癥局部浸潤活化增強APC表達MHC分子或其他粘附分子表達活化CD8＋T、NK細胞，增強殺傷活性

39特異性T淋巴細胞免疫應答Th1細胞所產(chǎn)生的細胞因子及其生物學作用

macrophagechemotacticfactor40特異性T淋巴細胞免疫應答輔助體液免疫應答：產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子參與超敏反應性炎癥：細胞因子可活化肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞等，參與超敏反應。 2Th2型CD4＋T細胞的作用41特異性T淋巴細胞免疫應答3Th-17細胞的生物學活性

分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化單核細胞和中性粒細胞分泌G-CSF、GM-CSF等，活化單核細胞和中性粒細胞分泌IL-6、IL-1b等，誘導局部炎癥反應42特異性T淋巴細胞免疫應答

二、細胞毒性CD8+T細胞的作用CTL主要殺傷胞內寄生病原體（病毒、某些胞內寄生菌等）的宿主細胞、腫瘤細胞等。CTL主要通過兩條途徑殺傷靶細胞：

1、

穿孔素/顆粒酶途徑

2、表達FasL

（分泌TNF-α）43特異性T淋巴細胞免疫應答

CTL殺傷靶細胞機制：

(1)穿孔素依賴性機制---破壞細胞膜

CD8+CTL特異識別MHCI-肽復合物(靶細胞表面)釋放活性溶解顆粒：穿孔素形成膜孔道細胞死亡。

顆粒酶(顆粒酶B)進入靶細胞(通過膜孔道)

半胱氨酸蛋白酶（caspases10）活化

核酸酶活化降解DNA。

44特異性T淋巴細胞免疫應答45特異性T淋巴細胞免疫應答46特異性T淋巴細胞免疫應答

(2)

FasL-Fas途徑

---誘導細胞凋亡

FasL(CTL)與Fas(