化工行業(yè)合成生物學(xué)專題報(bào)告

化工行業(yè)合成生物學(xué)專題報(bào)告一、合成生物學(xué)：他山之石，方興未艾1.1合成生物學(xué)處于發(fā)展初期，近年來蓬勃發(fā)展合成生物學(xué)的思想最早出現(xiàn)在1978年波蘭遺傳學(xué)家希巴爾斯基的一篇文章中；1980年，B.Hoborn第一次使用“合成生物學(xué)”（SyntheticBiology）作為論文題目并發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊上，他用＂合成生物學(xué)＂描述通過重組基因組技術(shù)改造的細(xì)菌仍然能夠正常存活這一現(xiàn)象。2000年，庫爾等學(xué)者在美國化學(xué)年會(huì)上再一次用“合成生物學(xué)”描述生物系統(tǒng)中非天然存在的功能性有機(jī)分子的合成，至此合成生物學(xué)的概念才被學(xué)術(shù)界公認(rèn)并開始受到關(guān)注，但此時(shí)的合成生物學(xué)只是遺傳工程的延續(xù)，并未獨(dú)立發(fā)展。當(dāng)時(shí)很多人狹義地認(rèn)為合成生物學(xué)就是“全合成生命”，即利用化學(xué)合成的方法從頭合成一個(gè)具有生命活力的細(xì)胞或病毒；而實(shí)際上現(xiàn)在的合成生物學(xué)中更多地是在使用已有的或改造過的基因模塊通過工程學(xué)手段拼裝、搭建一個(gè)自然界中根本沒有的生命體系。因此，合成生物學(xué)是一門以工程學(xué)思想為指導(dǎo)、多學(xué)科結(jié)合的新興領(lǐng)域，通過一系列重新設(shè)計(jì)與技術(shù)改造生物體或細(xì)胞以使其具有新的能力，在此過程中設(shè)計(jì)與構(gòu)建一系列新的標(biāo)準(zhǔn)化的生物元件、組件與系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)理想的生物制造能力。利用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠，可實(shí)現(xiàn)廉價(jià)原料到高價(jià)值化學(xué)品的高效生產(chǎn)，且生產(chǎn)過程清潔環(huán)保，具有巨大市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿?。近年來合成生物學(xué)技術(shù)手段呈現(xiàn)爆發(fā)式的飛躍增長，給人工設(shè)計(jì)微生物細(xì)胞工廠帶來極大便利，現(xiàn)已在生產(chǎn)燃料化學(xué)品、大宗化學(xué)品、天然產(chǎn)物等方面取得較大突破。自2000年至今合成生物學(xué)已走過21個(gè)年頭，其技術(shù)進(jìn)步在以下四方面尤為突出：1）基因編輯技術(shù)：DNA從頭合成、組裝、測(cè)序等相關(guān)技術(shù)飛躍發(fā)展，即科學(xué)家們可以自主設(shè)計(jì)需要的核苷酸序列，并進(jìn)行重新組合，或?qū)ξ粗蛄羞M(jìn)行測(cè)序，為后續(xù)其他人工設(shè)計(jì)流程奠定了基礎(chǔ)。其中最典型的為測(cè)序技術(shù)的發(fā)展。2005年首代測(cè)序儀Roche454單次僅可產(chǎn)生400MB的基因序列文件，完成全基因組測(cè)序需花費(fèi)11年且費(fèi)用高達(dá)億元。2010年的第二代測(cè)序儀IlluminaHiseq2000單次能產(chǎn)生200GB的基因序列文件，不僅基因測(cè)序的速度在5年時(shí)間里提升了500倍，全基因組測(cè)序服務(wù)的價(jià)格也降至5萬美元。2017年，全球基因測(cè)序龍頭Illumina公司發(fā)布新一代測(cè)序儀NovaSeq，聲稱“Novaseq能讓基因組測(cè)序進(jìn)入100美元的時(shí)代”。此外測(cè)序儀生產(chǎn)商還有ThermoFisher、羅氏等跨國巨頭，以及國內(nèi)基因測(cè)序行業(yè)頭部公司如華大基因、貝瑞基因等；2）基因元件的標(biāo)準(zhǔn)化：隨著人們對(duì)生物元件、遺傳信息的開發(fā)研究不斷深入，生物序列的不可見、已錯(cuò)配等問題給后續(xù)設(shè)計(jì)基因等操作帶來較大不便。據(jù)此，麻省理工大學(xué)的奈特教授提出了“生物磚（BioBricks）”克隆技術(shù)，促進(jìn)了標(biāo)準(zhǔn)化生物元件的裝配，簡化了設(shè)計(jì)與創(chuàng)造生命系統(tǒng)的過程，使生物合成更加簡易快捷。即如同傳統(tǒng)的機(jī)械制造那樣，這頂技術(shù)使得特定結(jié)構(gòu)和功能的DNA序列可共用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的接口，拼接起來可形成一個(gè)新的生命系統(tǒng)。將DNA看作元件進(jìn)行改造或組裝極大地促進(jìn)了合成生物學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化；3）微生物底盤改造技術(shù)及“細(xì)胞工廠”：不管是天然產(chǎn)物生產(chǎn)、代謝工程增產(chǎn)還是植物中的藥物、高附加值化學(xué)品生產(chǎn)，都依賴細(xì)胞或微生物作為底盤應(yīng)用的“工廠”。近年來細(xì)胞或生物體基因（組）底盤改造技術(shù)的蓬勃發(fā)展，例如CRISPR/Cas系統(tǒng)可用于調(diào)控基因表達(dá)強(qiáng)度、敲除基因、定點(diǎn)突變等，動(dòng)態(tài)調(diào)控技術(shù)可隨細(xì)胞內(nèi)重要代謝物或熒光指標(biāo)變化而隨時(shí)自我調(diào)整，這些都加快了人工構(gòu)建理想性狀細(xì)胞的進(jìn)程，進(jìn)而已有研究將該技術(shù)拓展到醫(yī)療相關(guān)（如遺傳病改造、修復(fù)等）。隨之涌現(xiàn)了大批公司嘗試將合成生物學(xué)構(gòu)建出的高產(chǎn)菌株開發(fā)落地，2005年Amyris研發(fā)出了可以產(chǎn)生青蒿酸的酵母菌株，隨后又開發(fā)了天然零卡路里甜味劑、法尼烯、大麻二酚等。類似的國外還有Ginkgo、Zymergen、Novozymes等，國內(nèi)有凱賽生物、華恒生物等；4）人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)指導(dǎo)下的新突破：人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)可按照“設(shè)計(jì)-構(gòu)建測(cè)試-學(xué)習(xí)（Design-Build-Test-Learn）”的循環(huán)流程，通過從大型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集學(xué)習(xí)系統(tǒng)的行為模式，以預(yù)測(cè)復(fù)雜的細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，模擬分子間相互作用，優(yōu)化啟動(dòng)子等基因元件，大大節(jié)省了理性設(shè)計(jì)時(shí)間，加速合成生物學(xué)的井噴式發(fā)展?？傮w來看，目前合成生物學(xué)仍為一門較為年輕的學(xué)科，處于發(fā)展的初期階段。它是一門多學(xué)科交叉的學(xué)科，涉及生物化學(xué)、化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等多個(gè)領(lǐng)域，因此從學(xué)科基礎(chǔ)來看，當(dāng)這些領(lǐng)域均發(fā)展到一定高度后，合成生物學(xué)才有了近年來技術(shù)的進(jìn)步和突破，且它未來仍將在基礎(chǔ)學(xué)科不斷發(fā)展的基礎(chǔ)上迎來快速的迭代和進(jìn)步。從資本市場(chǎng)看，當(dāng)前合成生物學(xué)的國內(nèi)外投資關(guān)注度很高，我們認(rèn)為主要原因在于：1）基因測(cè)序、合成、編輯等底盤技術(shù)已實(shí)現(xiàn)突破，并展現(xiàn)出良好的成本控制潛力，行業(yè)發(fā)展奇點(diǎn)已經(jīng)來臨，未來合成生物學(xué)有望實(shí)現(xiàn)快速的技術(shù)迭代和發(fā)展；2）合成生物學(xué)在生產(chǎn)一些特殊及復(fù)雜產(chǎn)品如天然化合物、手型化合物等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在一些低碳小分子化工品上也開始逐漸展現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)力，未來有望顛覆現(xiàn)有的石化生產(chǎn)路線；3）碳中和目標(biāo)下使用可再生原料替代不可再生能源是未來趨勢(shì)，合成生物學(xué)是未來實(shí)現(xiàn)生物質(zhì)能源高效利用的理想手段。1.2合成生物學(xué)市場(chǎng)空間及應(yīng)用領(lǐng)域廣闊據(jù)CBInsights統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模在2019年達(dá)到53億美元，2020年達(dá)到68億美元，并預(yù)計(jì)到2024年合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模將增長至189億美元，年復(fù)合增長率達(dá)29.1%。從當(dāng)前市場(chǎng)分布看，占比最高的依次為醫(yī)療健康、科學(xué)研究和化學(xué)工業(yè)。在醫(yī)療醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，合成生物學(xué)的快速發(fā)展帶來了新鮮血液與動(dòng)力。1）合成生物學(xué)應(yīng)用于天然藥物、抗生素等的人工合成潛力已經(jīng)得到證明?；瘜W(xué)法生產(chǎn)化學(xué)品大多集中于結(jié)構(gòu)清晰、簡單的化學(xué)物質(zhì)，而對(duì)于天然藥物等大分子化合物大多只能來源于植物、動(dòng)物、真菌細(xì)菌等自然來源的提取。但由于其提取工藝能耗大、提取率低，目前大部分僅能通過全合成或半合成的方式制得，這成為制約天然藥物價(jià)格的重要原因之一。通過合成生物學(xué)手段，將產(chǎn)生這些代謝產(chǎn)物的基因簇進(jìn)行異源表達(dá)并利用發(fā)酵工程進(jìn)行大規(guī)模制備，將成為解決藥品供應(yīng)和價(jià)格昂貴問題的方法之一。目前，利用重組大腸桿菌細(xì)胞工廠合成體紫杉二烯，重組酵母細(xì)胞工廠生產(chǎn)青蒿酸和人參皂苷等，都已經(jīng)打通合成路線或即將達(dá)到產(chǎn)業(yè)化水平。抗氧化作用顯著的白藜蘆醇（resveratrol）、具心血管保健作用的柚皮素（naringenin）、抗病毒和凝血作用顯著的咖啡酸（caffeicacid）等也有較長的研究歷史，在釀酒酵母和大腸桿菌中均已構(gòu)建工程菌。2）合成生物學(xué)可提升疫苗研制效率。當(dāng)前全球疫情仍在肆虐，且病毒持續(xù)變異，給疫苗開發(fā)帶來巨大難度。合成生物學(xué)則可使疫苗開發(fā)模塊化，不同病原微生物的保護(hù)性抗原對(duì)應(yīng)可變模塊，根據(jù)中和性抗體來設(shè)計(jì)并合成與之相對(duì)應(yīng)的保護(hù)性抗原，即可快速制造適應(yīng)新疫情的病毒疫苗。在疫情突發(fā)時(shí)，合成生物學(xué)技術(shù)可以根據(jù)病原基因組序列進(jìn)行迅速分析，并快速人工合成保護(hù)性抗原基因，大大提升疫苗的研制效率。3）此外，合成生物學(xué)在干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、藥物載體的靶向遞送和治療等領(lǐng)域均在發(fā)揮重要作用。在化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域，合成生物學(xué)有望助力解決化工原料及能源問題，并在部分化學(xué)品的生產(chǎn)上已體現(xiàn)出成本優(yōu)勢(shì)。例如某些經(jīng)過合成生物學(xué)方法改造過的光合藻類富含大量的脂質(zhì)，被人們稱為“生物柴油”，可以一定比例添加至汽柴油中使用，用以替代原有能源。此外，微生物還能通過糖酵解等過程為我們提供丁醇、乳酸、甲烷等工業(yè)原料，進(jìn)一步還可從中獲取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有工業(yè)價(jià)值的原料，這一過程繞開了傳統(tǒng)石油化工必需的原油、烯烴等原材料，可最大限度的利用可再生的生物碳源替代不可再生的化石碳源。成本方面，受益于規(guī)模效應(yīng)，目前經(jīng)由合成生物學(xué)手段可大規(guī)模生產(chǎn)的化學(xué)品如己二酸

（ADA）、1,4-丁二醇（BDO）、L-丙氨酸等已經(jīng)可以達(dá)到低于石油基路徑的生產(chǎn)成本。同時(shí)由于其不依賴于原油，故盈利水平相對(duì)較為穩(wěn)定。具備成本優(yōu)勢(shì)的合成生物學(xué)途徑化學(xué)品可以以更低的價(jià)格切入市場(chǎng)，同時(shí)保持更高的利潤水平。以華恒生物的生物法L-丙氨酸為例，其平均售價(jià)為1.6萬元/噸，毛利率為45%左右；對(duì)比本公司酶法生產(chǎn)的L-丙氨酸，平均售價(jià)為2萬元/噸，毛利率在10%-25%之間波動(dòng)。1.3合成生物學(xué)企業(yè)的分類按照產(chǎn)業(yè)鏈所處位置，可將合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)按上、中、下游進(jìn)行分拆。其中，上游主要開發(fā)使能技術(shù)，包括DNA/RNA合成、測(cè)序與組學(xué)，以及數(shù)據(jù)相關(guān)的技術(shù)、產(chǎn)品和服務(wù)等。中游主要是平臺(tái)型公司，提供技術(shù)賦能、構(gòu)建平臺(tái)型生物，涉及對(duì)生物系統(tǒng)和生物體進(jìn)行設(shè)計(jì)、開發(fā)和改造等。下游企業(yè)主要涉及實(shí)際應(yīng)用和產(chǎn)品的落地，滲透到健康和保健、食品和農(nóng)業(yè)、化學(xué)品和日用品等眾多領(lǐng)域。按照不同的研發(fā)和應(yīng)用方向，我們將涉及合成生物學(xué)的企業(yè)分為以下五類：1）提供平臺(tái)化服務(wù)類公司；2）生產(chǎn)人造生物組件，如生產(chǎn)蛋白類物質(zhì)的公司；3）“細(xì)胞工廠”類公司，利用微生物改造生產(chǎn)化合物產(chǎn)品；4）醫(yī)療診斷類公司；5）應(yīng)用于農(nóng)業(yè)環(huán)境及能源等領(lǐng)域的公司。具體來看：1）平臺(tái)化公司：通常與DNA相關(guān)，如DNA測(cè)序、合成等，屬于合成生物學(xué)領(lǐng)域的最最底層技術(shù)。目前DNA測(cè)序和合成成本已經(jīng)有了明顯下降，但還有很多可以改進(jìn)的地方。DNA測(cè)序技術(shù)如新一代的牛津納米孔測(cè)序（OxfordNanopore），其開拓了新的應(yīng)用場(chǎng)景和方向。DNA合成技術(shù)方面代表者有如Twist公司的超高通量芯片合成DNA，以及酶法合成DNA，可一次性合成更長的DNA序列，走在前面的有GenScript公司。此外，平臺(tái)型公司還包括涉及菌株改造和生產(chǎn)技術(shù)的公司，例如Ginkgo公司（GinkgoBioworks）可高通量、自動(dòng)化地對(duì)菌株進(jìn)行改造，其不參與下游生產(chǎn)而是專門做菌株的設(shè)計(jì)和篩選。國內(nèi)也有很多類似公司，知名的如恩和生物（BotaBio）等。2）生產(chǎn)蛋白類物質(zhì)的公司：如諾維信，可生產(chǎn)大宗蛋白酶類。此外，酶催化公司擁有大量的酶庫，可替代化學(xué)合成來催化合成相應(yīng)化合物，如合成醫(yī)藥相關(guān)中間體，代表性公司包括弈柯萊等。3）“細(xì)胞工廠”型公司：這是目前和化工產(chǎn)業(yè)關(guān)系最為密切的，也是產(chǎn)業(yè)化最成熟的公司。其通過改造微生物生產(chǎn)具體化學(xué)品，可替代傳統(tǒng)化工生產(chǎn)過程，如凱賽生物生產(chǎn)的生物尼龍、金丹科技生產(chǎn)的PLA、藍(lán)晶生物生產(chǎn)的PHA等，此外還有如華恒生物、梅花生物生產(chǎn)的大宗化學(xué)品如氨基酸類等物質(zhì)。其他還有與食品行業(yè)相關(guān)的產(chǎn)品，代表性的如ImpossibleFoods公司通過酵母生產(chǎn)血紅素，添加到植物大豆蛋白中生產(chǎn)人造肉等。4）醫(yī)療診斷類公司：此類公司利用CRISPR基因編輯技術(shù)，改造微生物進(jìn)行免疫療法開發(fā)，致力于攻克癌癥和一些特殊疾病等。例如Synlogic公司改造微生物治療苯丙酮尿癥，此外代表性公司還有Editas、CRISPRTherapeutics等海外公司，國內(nèi)的博雅輯因等。5）農(nóng)業(yè)、能源及環(huán)境應(yīng)用相關(guān)公司：此類目前以國外公司為主，涉及領(lǐng)域如生物固氮、食品保存、CRIPSR育種、提升農(nóng)作物光合效率等。二、技術(shù)的發(fā)展與迭代驅(qū)動(dòng)行業(yè)螺旋式上升2.1方法論：從隨機(jī)走向理性，研發(fā)效率得以提升微生物/菌種是生物法生產(chǎn)化學(xué)品的核心，在20世紀(jì)90年代之前，目標(biāo)產(chǎn)物高產(chǎn)菌株主要通過天然微生物的篩選和非理性誘變育種技術(shù)獲得。這種將隨機(jī)突變和定向篩選相結(jié)合的策略在工業(yè)菌株的開發(fā)上已經(jīng)有諸多經(jīng)典成功案例。然而，由于突變過程的隨機(jī)性，這種隨機(jī)誘變策略往往花費(fèi)時(shí)間長、工作量大，是一種典型的“以時(shí)間/人力換效果”的策略。盡管如此，由于其具有操作簡單、適用范圍廣、屬于非轉(zhuǎn)基因操作等優(yōu)勢(shì)，至今仍是微生物育種的常用平臺(tái)技術(shù)。隨著DNA合成技術(shù)的發(fā)展，基于芯片的高通量、高保真DNA合成技術(shù)顯著降低了合成時(shí)間、合成成本和錯(cuò)誤率。同時(shí)，單個(gè)酶的大量合成和高通量篩選相結(jié)合，能有效解決外源基因的表達(dá)和翻譯問題。而標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)構(gòu)元件和調(diào)控元件文庫，如啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合位點(diǎn)和信使RNA穩(wěn)定區(qū)文庫，為合成途徑的創(chuàng)建提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)?；蚓庉嫹矫妫珻RISPR/Cas

（

ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats/CRISPR-associatedproteins）系統(tǒng)是近年發(fā)展起來的一種重要基因組定向編輯手段，該系統(tǒng)可以特異性定位目標(biāo)DNA序列，可用于調(diào)控基因表達(dá)強(qiáng)度、敲除基因、定點(diǎn)突變等。目前CRISPR/Cas技術(shù)已成功應(yīng)用于大腸桿菌、谷氨酸棒桿菌、釀酒酵母等模式生物，可用于生產(chǎn)脂肪酸、維生素、氨基酸、聚羥基脂肪酸酯（PHA）等多種化學(xué)品，是最主要的基因組編輯手段之一。在此基礎(chǔ)上科學(xué)家們通過人工設(shè)計(jì)DNA片段或途徑引入合適的底盤細(xì)胞，擺脫了非理性誘變篩選的局限性，可更有針對(duì)性地設(shè)計(jì)出理想性狀的微生物細(xì)胞工廠，研發(fā)效率大幅提升。未來，隨著DNA大片段、多拷貝快速組裝技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，微生物細(xì)胞工廠理性改造的效率將進(jìn)一步顯著提升。那么技術(shù)發(fā)展的未來及上限在哪里呢？自基因工程出現(xiàn)以來，人類對(duì)現(xiàn)有生物體加以人工修飾的技術(shù)一直都在飛速發(fā)展。通過合成生物學(xué)技術(shù)，我們可以按照自己的想法對(duì)基因序列進(jìn)行插入、刪除和修飾，從而啟動(dòng)生物體內(nèi)新的通路，產(chǎn)生新的表型和代謝產(chǎn)物或者對(duì)其計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算。這些技術(shù)可以以前所未有的速度與效率，幫助我們對(duì)基因組內(nèi)的基因排列及所處環(huán)境進(jìn)行研究，在我們已經(jīng)掌握的遺傳中心法則的基礎(chǔ)上，為我們提供大量的上帝視角并促使我們加以新的探索。但目前也存在著一些瓶頸，例如理性改造的成功率有限、存在一定的逃逸幾率等。此外，由于人類認(rèn)知的有限，許多真正關(guān)鍵的改造靶點(diǎn)還尚未被發(fā)現(xiàn)，因此現(xiàn)階段的設(shè)計(jì)改造可能仍無法突破瓶頸。但隨著生物信息學(xué)和各種組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，基因組范圍內(nèi)大量的未知功能基因位點(diǎn)逐漸被人們所認(rèn)知，包括潛在的別構(gòu)調(diào)節(jié)區(qū)域、復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)等。這些未知功能區(qū)域?qū)嶋H上在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著舉足輕重的作用。高通量基因編輯技術(shù)和表型篩選技術(shù)的發(fā)展有可能為未來微生物細(xì)胞工廠的構(gòu)建范式帶來革命性的變革。在此基礎(chǔ)上科學(xué)家們有希望構(gòu)建定制化的全基因組水平的細(xì)胞工廠，解決單憑理性設(shè)計(jì)帶來的全局限制。盡管如此，目前我們?nèi)詿o法對(duì)隨機(jī)誘變和理性設(shè)計(jì)哪個(gè)更好下定明確結(jié)論，因兩者通常要緊密結(jié)合。隨機(jī)誘變跟高通量篩選和硬件設(shè)備的提升有關(guān)，理性設(shè)計(jì)則與對(duì)機(jī)制的認(rèn)識(shí)和軟件有關(guān)。相信未來隨著對(duì)微生物認(rèn)知的提升及數(shù)據(jù)量增加，普適性的理性設(shè)計(jì)會(huì)越來越多，同時(shí)隨機(jī)誘變或定向進(jìn)化將作為輔助。2.2底層技術(shù)及設(shè)備：迭代進(jìn)步，為高通量測(cè)序、DNA合成和菌株篩選奠定基礎(chǔ)DNA測(cè)序技術(shù)進(jìn)步，測(cè)序成本快速下降，加速“讀取”生物遺傳密碼。（1）測(cè)序技術(shù)的發(fā)明。1977年Sanger發(fā)明雙脫氧鏈終止法

（Sanger測(cè)序法）、Maxam和Gilbert發(fā)明化學(xué)降解法測(cè)序技術(shù)。隨后第一代基因測(cè)序技術(shù)代表的ABI3700熒光標(biāo)記自動(dòng)核酸分析儀（Sanger測(cè)序法）的發(fā)明將基因測(cè)序帶入自動(dòng)化時(shí)代。2000年人類基因組計(jì)劃完成，當(dāng)時(shí)使用的測(cè)序方法是通量較低的熒光標(biāo)記毛細(xì)管電泳的Sanger測(cè)序方法。盡管Sanger測(cè)序有著測(cè)序讀長長（500～600bp）、錯(cuò)誤率低（0.001%）的特點(diǎn)，但是其測(cè)序通量太低、耗時(shí)太長（單次反應(yīng)10小時(shí)），一個(gè)96孔板24小時(shí)僅能測(cè)出115kbp的序列。也正是由于當(dāng)時(shí)測(cè)序技術(shù)的限制，人類基因組計(jì)劃耗時(shí)近8年斥資近30億美元才測(cè)得大部分的人類基因組。在資本和政策的刺激下，測(cè)序技術(shù)的研發(fā)和迭代迅速鋪展開來。（2）下一代測(cè)序

（NextGenerationSequencing，NGS）技術(shù)的出現(xiàn)。NGS技術(shù)又稱大規(guī)模平行測(cè)序或深度測(cè)序，包括第二代、第三代和第四代測(cè)序技術(shù)。具代表性的第二代測(cè)序平臺(tái)有瑞士Roche公司的454測(cè)序技術(shù)，美國Illumina公司的基因組測(cè)序儀（GenomeAnalyzer，GA）、HiSeq2000和MiSeq，美國ABI公司的寡聚物連接檢測(cè)測(cè)序

（SequencingbyOligoLigationDetection，SOLiD）5500XL等。第三代測(cè)序平臺(tái)有美國HelicosBiosciences公司的HeliScope遺傳分析系統(tǒng)和PacificBiosciences公司的單分子實(shí)時(shí)

（SingleMoleculeRealTime，SMRT）測(cè)序技術(shù)。第四代測(cè)序技術(shù)有英國OxfordNanoporeTechnologies公司的納米孔測(cè)序技術(shù)。2019年3月，市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)GrandViewResearch預(yù)測(cè)，在未來幾年新一代測(cè)序技術(shù)（NGS）的市場(chǎng)將以12.78%的復(fù)合年增長率快速增長，至2025年預(yù)計(jì)將達(dá)到197億美元，在全球基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模中占比近90%。（3）測(cè)序成本顯著降低。當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的是美國Illumina公司的測(cè)序技術(shù)，其屬于第二代測(cè)序技術(shù)。2014年初該公司推出的HiSeqX-Ten測(cè)序系統(tǒng)包括10臺(tái)高通量測(cè)序儀,以人均1000美元左右的成本每年可完成18000人的全基因組測(cè)序。但要注意的是測(cè)序的成本與測(cè)序的深度緊密相關(guān)，1000美元的花費(fèi)目前可以產(chǎn)生約90G的數(shù)據(jù),對(duì)人類基因組來說大約是30×的測(cè)序深度。2017年1月10日,Illumina公司推出了新的NovaSeq測(cè)序儀,使得100美元測(cè)序的目標(biāo)變得更近,進(jìn)而每個(gè)人都可能在精準(zhǔn)醫(yī)療中獲益。總之，DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展可謂日新月異，其成本以超出摩爾定律的速度快速下降，奠定了合成生物學(xué)的成本基礎(chǔ)。DNA合成技術(shù)及基因編輯技術(shù)發(fā)展，人類“編寫”基因組成為可能。如果說DNA測(cè)序技術(shù)打開了人類對(duì)生命遺傳規(guī)律的認(rèn)知之門，那么人工DNA合成技術(shù)使人類進(jìn)一步深度認(rèn)知、改造甚至創(chuàng)造生命成為可能。（1）DNA合成技術(shù)的發(fā)展。DNA合成技術(shù)是現(xiàn)代分子生物學(xué)的根基。PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）或者酶切手段只局限于獲得自然界已有的DNA片段，而DNA的從頭合成則可以通過Oligo（寡鏈核苷酸）的拼接獲得人工設(shè)計(jì)的特定DNA片段，為人工設(shè)計(jì)基因及生物性狀奠定基石。目前Oligo的合成方法可分為已經(jīng)成熟并商業(yè)化的化學(xué)法和正在研發(fā)中的酶促合成法。（2）隨著基因合成技術(shù)的進(jìn)步，拼裝完整的病毒或者噬菌體基因片段難度大幅下降。2020年，Thao等利用化學(xué)法合成基因片段，基于酵母組裝平臺(tái)，在T7RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄作用下，在一周內(nèi)就完成了2020年新型冠狀病毒SARS-CoV-2的合成，給后續(xù)病毒機(jī)理研究及疫苗開發(fā)提供研究基礎(chǔ)。（3）DNA合成技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了代謝工程改造、酶工程改造、抗體工程、IVD診斷、寡核苷酸藥物、DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)等多個(gè)合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。尤其是面向特定應(yīng)用的DNA合成技術(shù)，將會(huì)給下游應(yīng)用領(lǐng)域帶來革命性的變革。比如通過建立DNA合成設(shè)計(jì)到特定應(yīng)用的快速自動(dòng)化合成平臺(tái)，將加速有益于人類功能活性物質(zhì)的生產(chǎn)或藥物分子的菌株改造效率。作為DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)流程的基礎(chǔ)技術(shù)，人工DNA合成技術(shù)是DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)從概念走向大規(guī)模應(yīng)用的關(guān)鍵。在全球數(shù)據(jù)大爆發(fā)的背景下，開發(fā)針對(duì)DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的長片段、低成本、快寫入的DNA合成技術(shù)，對(duì)于加速DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的應(yīng)用以及解決人類面臨的數(shù)據(jù)危機(jī)尤為重要。誘變育種與高通量篩選設(shè)備持續(xù)更新。（1）誘變育種。從頭合成藥物等其他天然化合物并非易事，例如維生素B12的代謝途徑十分復(fù)雜，需要涉及30余個(gè)合成基因的共同作用，并存在多條分支途徑，且未有詳盡的代謝工程研究來闡明合成途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制，致使通過優(yōu)化代謝途徑的方法對(duì)菌種的定向改造困難重重。因此誘變育種的方法仍是提高微生物生產(chǎn)能力的高效便捷手段。傳統(tǒng)的誘變方式有物理誘變（紫外、激光照射等）、化學(xué)誘變（烷化劑等）。但誘變效率有限，且過程中對(duì)微生物有一定的毒害作用。相對(duì)于其他較為傳統(tǒng)的誘變技術(shù)，新型常壓室溫等離子體（AtmosphericandRoomTemperaturePlasma，ARTP）誘變育種技術(shù)在具有操作簡易且條件溫和的基礎(chǔ)上，可以達(dá)到一次誘變便能獲得2萬個(gè)以上突變體的大庫容高效誘變，其安全高效的特點(diǎn)使ARTP技術(shù)已廣泛應(yīng)用于獲得工業(yè)發(fā)酵高產(chǎn)菌株。（2）誘變后進(jìn)行高通量篩選是獲得高產(chǎn)突變株的另一關(guān)鍵步驟。微流控芯片是近年發(fā)展起來的一種全新的微量分析技術(shù)，可將樣本前處理、分離檢測(cè)等多個(gè)步驟集合在一起，使不連續(xù)的分析過程連續(xù)化、集成化、自動(dòng)化、微型化，具備分析劑量小、速度快、成本低、易于集成開發(fā)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已應(yīng)用于生命科學(xué)研究、環(huán)境科學(xué)、病原微生物檢測(cè)、臨床體外診斷等領(lǐng)域，可用于高純度和高通量篩選目標(biāo)細(xì)胞。目前國內(nèi)的天木生物成功研制出基于芯片培養(yǎng)的全自動(dòng)化微流控微生物培養(yǎng)（MMC）設(shè)備，具有通量高、平行性好、可在線檢測(cè)生長過程、自動(dòng)傳代、化學(xué)因子自動(dòng)添加等功能，能夠廣泛用于突變菌株的高通量適應(yīng)性進(jìn)化及篩選。此外，利用液滴微流控技術(shù)也可實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞層面的篩選，篩選通量更高，且更有利于篩選得到優(yōu)良性狀的菌株，該方法目前大都應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室階段。三、政策扶持+資本注入助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展3.1合成生物學(xué)是實(shí)現(xiàn)“雙碳”目標(biāo)的有效途徑，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯“雙碳”目標(biāo)驅(qū)動(dòng)工業(yè)轉(zhuǎn)型。根據(jù)世界氣象組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前地球二氧化碳、甲烷和一氧化二氮的濃度分別比工業(yè)化前高出149%、262%和123%，而這種增長在2021年仍在繼續(xù)。在此背景下，2020年9月中國于聯(lián)合國大會(huì)做出承諾，力爭(zhēng)2030年實(shí)現(xiàn)碳達(dá)峰、2060年實(shí)現(xiàn)碳中和。目前中國已建立碳中和政策體系雛形，發(fā)展綠色制造經(jīng)濟(jì)成為重要解決方案之一。“十四五”規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要中提到我們需要“加強(qiáng)原創(chuàng)性引領(lǐng)性科技攻關(guān)（基因組學(xué)研究應(yīng)用，遺傳細(xì)胞和遺傳育種、合成生物、生物藥等技術(shù)創(chuàng)新）”。在全國各個(gè)地區(qū)的十四五規(guī)劃中提及“合成生物學(xué)”高達(dá)40余次，其中深圳市人民政府專門出臺(tái)了深圳市光明區(qū)關(guān)于支持合成生物創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈融合發(fā)展的若干措施等，雙碳經(jīng)濟(jì)下的工業(yè)轉(zhuǎn)型正在發(fā)生。生物法制造化學(xué)品是推動(dòng)節(jié)能減排和發(fā)展低碳經(jīng)濟(jì)的必然選擇。根據(jù)中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所統(tǒng)計(jì)，和石化路線相比，目前生物制造產(chǎn)品平均節(jié)能減排30％-50％，未來潛力將達(dá)到50％-70％，這對(duì)化石原料的替代、高能耗物耗和高排放工藝路線的替代以及傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的升級(jí)將產(chǎn)生重要的推動(dòng)作用。從全流程角度看，生物法制造化學(xué)品也有諸多優(yōu)勢(shì)。以異戊二烯為例，它是生產(chǎn)合成橡膠的重要單體，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等領(lǐng)域，同時(shí)可生產(chǎn)樟醇、檸檬醛、角鯊烯等多種精細(xì)化工產(chǎn)品。傳統(tǒng)的化學(xué)產(chǎn)品多基于石油基路線，異戊二烯傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝也主要依賴石油基產(chǎn)品。石油腦及其他裂解原料制備工業(yè)乙烯過程中可產(chǎn)生副產(chǎn)物C5餾分，利用溶劑萃取蒸餾和共沸精餾可分離C5餾分中的異戊二烯，是目前工業(yè)上生產(chǎn)異戊二烯的主要方法。對(duì)比傳統(tǒng)石化路線，合成生物學(xué)方法生產(chǎn)異戊二烯具備以下優(yōu)勢(shì)：1）能耗更低、反應(yīng)條件溫和且環(huán)保?；瘜W(xué)法生產(chǎn)異戊二烯基于C5餾分精餾，加熱分離的工藝消耗大量能量，同時(shí)其化學(xué)合成過程產(chǎn)生大量的工業(yè)廢水。而生物合成方法基于酶法路線，對(duì)比化學(xué)催化劑，酶具有效率高、專一性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，可大幅降低反應(yīng)的活化能，進(jìn)而節(jié)約反應(yīng)所需能耗。2）產(chǎn)品純度更高?；瘜W(xué)法分離出的異戊二烯為混合物，純度相對(duì)較低且進(jìn)一步提純的流程復(fù)雜、經(jīng)濟(jì)性較低。而生物合成方法是從頭開始設(shè)計(jì)合成，發(fā)酵生產(chǎn)后的雜質(zhì)分離簡單、可得的化學(xué)品純度高。此外，化學(xué)法生產(chǎn)難以分離手性化合物，例如1,4-丁二醇、L-丙氨酸等的化學(xué)法生產(chǎn)多為手型混合物，給后續(xù)分離帶來較大難度。而從頭設(shè)計(jì)光學(xué)手性化合物的生物法生產(chǎn)，具有更好的特異性，可避免分離過程。3）可極大地降低安全隱患?；瘜W(xué)法生產(chǎn)過程中需要大量加熱設(shè)備，同時(shí)涉及較多易燃易爆化學(xué)品，如異戊二烯的丁炔-丙酮制備方法就涉及較多危險(xiǎn)化學(xué)品。而生物合成方法的反應(yīng)條件較溫和，發(fā)酵過程通常為常溫常壓，同時(shí)廢棄的工業(yè)菌種也已經(jīng)過減毒滅活處理，極大地降低了工業(yè)生產(chǎn)過程中的安全隱患。3.2國內(nèi)政府高度重視合成生物學(xué)發(fā)展國家密切關(guān)注合成生物學(xué)和生物創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)，并為其發(fā)展開政策“綠燈”?！笆濉鄙锛夹g(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃“十四五”規(guī)劃及各地方人民政府均將合成生物學(xué)和生物創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)作為關(guān)鍵研究領(lǐng)域重點(diǎn)推進(jìn)，并自2010年起圍繞合成生物領(lǐng)域的重大科學(xué)問題啟動(dòng)了一批專項(xiàng)和重點(diǎn)項(xiàng)目。各省市積極推進(jìn)合成生物學(xué)“政-產(chǎn)-學(xué)-研-用”一體化發(fā)展，目前已有廣東、湖北、北京、上海、江蘇、天津、浙江、廣西、河北、海南等?。ㄖ陛犑校┌l(fā)布了科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃并明確提到有關(guān)合成生物學(xué)的規(guī)劃和意見。雖然側(cè)重點(diǎn)各有不同，但強(qiáng)調(diào)合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，并以其引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)提升甚至產(chǎn)業(yè)革命的核心理念基本是一致的。2020年2月，教育部審批通過天津大學(xué)新增本科專業(yè)“合成生物學(xué)”，在人才培養(yǎng)上再次明確了合成生物學(xué)領(lǐng)域研究重要性。在廣東省科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃中，廣東省政府提出將合成生物學(xué)領(lǐng)域作為“前沿技術(shù)和顛覆性技術(shù)研究”實(shí)施研發(fā)專項(xiàng)，同時(shí)還在行動(dòng)計(jì)劃中明確要“提升合成生物系統(tǒng)的定量可預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)能力”“推動(dòng)合成生物技術(shù)在工業(yè)生物智造、疾病診療、環(huán)境安全、能源安全與國家安全等領(lǐng)域的顛覆性前沿技術(shù)創(chuàng)新與工程化應(yīng)用”。深圳市光明區(qū)政府則率先將合成生物創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的扶持政策充分落地，給予企業(yè)充足的財(cái)政補(bǔ)貼及支持。3.3融資速度加快，醫(yī)療健康領(lǐng)域融資規(guī)模大2015年起合成生物學(xué)領(lǐng)域的融資速度明顯加快，據(jù)SynbioBeta統(tǒng)計(jì)，2020年全球合成生物學(xué)企業(yè)融資高達(dá)78億美元。其中，融資額最高的15家企業(yè)中除Zymergen是利用合成生物學(xué)生產(chǎn)化學(xué)品的，其余企業(yè)均是聚焦于底層生物技術(shù)的公司及專注于終端醫(yī)藥及食品領(lǐng)域的公司?？梢娫谝患?jí)市場(chǎng)上，投資者更關(guān)注技術(shù)的快速發(fā)展，以及附加值相對(duì)更高的子行業(yè)。進(jìn)入2021年度，行業(yè)融資規(guī)模再次大幅度提升，第三季度合成生物學(xué)初創(chuàng)公司創(chuàng)下了61億美元融資的歷史新高——比之前的記錄高出33%。今年迄今為止，合成生物學(xué)初創(chuàng)公司獲得的資金總額已達(dá)到150億美元。大部分增長歸因于交易數(shù)量達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的73筆交易，而平均交易規(guī)模雖有所下降但仍非?？捎^，為8360萬美元。根據(jù)醫(yī)藥魔方（PharmaInvest）數(shù)據(jù)庫，截止2021年12月，全球共有超730家生物技術(shù)（Biotech）公司披露融資消息（不含IPO/戰(zhàn)略投資/并購/增發(fā)），累計(jì)融資金額超425億美元。據(jù)SynbioBeta預(yù)測(cè)，2022年將是合成生物學(xué)有史以來最好的投資年，年底有望達(dá)成從2009年開始到2021年的所有年份總和一樣多的融資資金。合成生物學(xué)在醫(yī)療健康行業(yè)的融資額繼續(xù)大幅超過其他行業(yè)。合成生物學(xué)在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，涉及細(xì)胞免疫療法、RNA藥物、微生態(tài)療法、基因編輯相關(guān)應(yīng)用、體外檢測(cè)、醫(yī)療耗材、藥物成分生產(chǎn)和制藥用酶等眾多領(lǐng)域。例如利用mRNA技術(shù)可快速人工合成疫苗，利用基因編輯技術(shù)可治療遺傳疾病，設(shè)計(jì)細(xì)胞行為和表型精確調(diào)控的免疫細(xì)胞可治療腫瘤，改造微生物可生產(chǎn)醫(yī)療耗材和藥物化合物等。隨著合成生物學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新及充分應(yīng)用，未來將幫助人們解決更多的健康問題。在此前的市場(chǎng)空間測(cè)算中，醫(yī)療健康領(lǐng)域的市場(chǎng)占比達(dá)到約40%，同時(shí)據(jù)CBInsights預(yù)測(cè)，合成生物學(xué)涉及的醫(yī)療健康領(lǐng)域的市場(chǎng)空間在未來4-5年年復(fù)合增長率將達(dá)19%。2021年，醫(yī)療和醫(yī)藥行業(yè)的融資額在第三季度的28筆交易中增加了27億美元，而今年迄今為止在64筆交易中達(dá)到67億美元。四、國內(nèi)化工產(chǎn)業(yè)有望憑合成生物學(xué)技術(shù)擺脫進(jìn)口依賴中國在合成生物學(xué)領(lǐng)域雖然起步比國際上晚了十余年，但經(jīng)過近十年來不同學(xué)科與領(lǐng)域的交叉融合、研發(fā)攻關(guān)以及國際合作，已奠定了相當(dāng)好的研究基礎(chǔ)。目前，利用“細(xì)胞工廠”

生產(chǎn)關(guān)鍵化合物的合成生物學(xué)應(yīng)用模式在中國更受關(guān)注，這是因?yàn)閷?duì)比全球范圍內(nèi)合成生物學(xué)技術(shù)及相關(guān)公司的發(fā)展，中國在制造業(yè)上具有良好的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和配套的工業(yè)體系，在下游的發(fā)酵、分離提取等工業(yè)生產(chǎn)方面具備顯著優(yōu)勢(shì)。由于合成生物學(xué)技術(shù)可以通過菌株改造和篩選，使其生產(chǎn)一些天然化合物或是傳統(tǒng)化工生產(chǎn)過程中壁壘較高的化合物，因此其有望使中國擺脫部分高壁壘化工品的進(jìn)口依賴，實(shí)現(xiàn)彎道超車。接下來我們以凱賽生物及生物法尼龍56為例說明。己二腈長期被國際寡頭壟斷，“卡脖子”技術(shù)限制中國尼龍產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展。聚酰胺俗稱尼龍，是工業(yè)中應(yīng)用廣泛的一種工程塑料，其中尼龍66具有良好的綜合性能，在服裝、戶外運(yùn)動(dòng)品、繩索、汽車、電子電器和軌道交通中有著廣泛的應(yīng)用。受下游行業(yè)的需求影響，中國尼龍66需求持續(xù)穩(wěn)增，近五年的平均增速為6%。然而，尼龍66上游原材料己二腈的生產(chǎn)工藝較長、催化劑體系復(fù)雜、反應(yīng)物中含有劇毒的氰化物，故技術(shù)壁壘非常高，全球的己二腈產(chǎn)能主要集中在美國、法國和日本。因此，中國己二腈嚴(yán)重依賴進(jìn)口，且主要來自美國英威達(dá)公司。在寡頭壟斷的供應(yīng)格局下，己二腈價(jià)格經(jīng)常劇烈波動(dòng)，如2018年國外己二腈裝置開工負(fù)荷降低直接引發(fā)國內(nèi)己二腈—己二胺—PA66產(chǎn)品鏈產(chǎn)生多米諾骨牌效應(yīng)，導(dǎo)致PA66價(jià)格暴漲，嚴(yán)重限制了中國尼龍產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展。當(dāng)前，國內(nèi)華峰化學(xué)、天辰齊翔、神馬股份等企業(yè)的己二腈工業(yè)化生產(chǎn)已初顯成效，然而也僅處于剛起步狀態(tài)。凱賽生物的生物法聚酰胺56繞過己二腈環(huán)節(jié)，擺脫進(jìn)口依賴。公司通過生物法生產(chǎn)戊二胺，繞過“卡脖子”的己二腈環(huán)節(jié)。其生物基戊二胺的主要生產(chǎn)過程可分為三步：1）玉米經(jīng)過深加工得到葡萄糖液；2）葡萄糖液經(jīng)過賴氨酸菌發(fā)酵得到賴氨酸；3）賴氨酸經(jīng)過脫羧酶菌發(fā)酵后，經(jīng)過轉(zhuǎn)化、蒸發(fā)、中和、離心、脫水精餾等步驟，最終得到戊二胺產(chǎn)品。公司所得戊二胺產(chǎn)品可以外售，也可以自用，其產(chǎn)品質(zhì)量已被下游紡織、汽車和電子電器等行業(yè)的國際高端客戶認(rèn)可。戊二胺進(jìn)一步和己二酸混合反應(yīng)、濃縮聚合可得到聚酰胺56（尼龍56），經(jīng)過切?；蚣徑z得到可以外售的尼龍切片或尼龍短纖。尼龍56的物理性能和尼龍66接近，且在特定應(yīng)用領(lǐng)域中具備一定的性能優(yōu)勢(shì)：1）相比傳統(tǒng)的尼龍66，尼龍56在吸濕性、阻燃性、柔韌性、化學(xué)品耐受性等方面有著一定優(yōu)勢(shì)；2）其主要原料是玉米、秸稈等生物質(zhì)能源，相比己二胺使用化石原料生產(chǎn)，在原料使用上實(shí)現(xiàn)了“負(fù)碳”

排放，能耗明顯減少；3）以戊二胺和長鏈二元酸的生產(chǎn)為基礎(chǔ)，可在尼龍56的基礎(chǔ)上發(fā)展出更多具備不同性能特點(diǎn)的生物基尼龍產(chǎn)品（PA5X），尼龍產(chǎn)品線得以拓寬，有望占領(lǐng)多領(lǐng)域的細(xì)分市場(chǎng)。五、海外企業(yè)發(fā)展歷史復(fù)盤5.1Amyris作為合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化的開山鼻祖，Amyris（Nasdaq：AMRS）可謂出道即巔峰：2003年以加州大學(xué)伯克利分校的JayKeasling為代表的幾位頂尖科學(xué)家，為了研究利用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)抗瘧藥物青蒿素及其他萜類化合物，成立了Amyris。起初作為一家非營利性公司，Amyris的生物法合成青蒿素?zé)o疑是十分重要并吸引市場(chǎng)和學(xué)界眼球的，因?yàn)榍噍锼氐囊?guī)?；慨a(chǎn)無疑會(huì)為數(shù)百萬飽受瘧疾之苦的患者帶來新的希望。幸運(yùn)的是，公司在成立第三年便實(shí)現(xiàn)了第一個(gè)發(fā)展里程碑：2005年公司研發(fā)出了能夠產(chǎn)生青蒿酸

（Artemisinicacid，合成青蒿素的重要前體）的酵母菌株。隨后2008年，公司將這一技術(shù)轉(zhuǎn)讓給了法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi），并憑借持續(xù)不斷的融資，開始轉(zhuǎn)向研發(fā)、生產(chǎn)及售賣面向其他更廣闊市場(chǎng)的“可持續(xù)替代品”。青蒿素的成功使得資本市場(chǎng)對(duì)公司的未來充滿期待，2010年公司在美國納斯達(dá)克股票交易所上市。然而，在初涉資本市場(chǎng)歷經(jīng)短暫的輝煌后，公司股價(jià)出現(xiàn)大幅波動(dòng)，主因是自身經(jīng)營狀況特別是新產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)面臨了困境。自2011年上市以來，公司主要經(jīng)歷了三大發(fā)展階段：（1）2012至2013年以生物柴油為產(chǎn)品核心，然而其工業(yè)化放大效果不及預(yù)期；（2）2014至2015年為業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向的關(guān)鍵期，公司業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向以香精業(yè)務(wù)為核心發(fā)展高附加值產(chǎn)品；

（3）2015年以后，公司不斷擴(kuò)大品牌戰(zhàn)略，將業(yè)務(wù)擴(kuò)展至健康與清潔美容等領(lǐng)域。上市以來，公司三大階段的股價(jià)波動(dòng)皆與較為薄弱的放大生產(chǎn)能力有關(guān)，而金融市場(chǎng)受挫又反作用于公司的資金困境，使其規(guī)?；a(chǎn)之路雪上加霜。由于不同規(guī)模的生物技術(shù)以及發(fā)酵生產(chǎn)過程的不可預(yù)測(cè)性，生物技術(shù)商業(yè)化中最具挑戰(zhàn)性的部分通常是放大和制造階段。公司在2011年上市初，曾承諾核心產(chǎn)品生物柴油Biofene（法尼烯分子，F(xiàn)arnsene）產(chǎn)量在2011年將達(dá)到600萬升至900萬升，2012年將生產(chǎn)4000萬升至5000萬升，公司股價(jià)因此曾一度飆升至33美元。然后此后因在巴西設(shè)立的工廠的放大規(guī)模不及預(yù)期，最終年報(bào)披露產(chǎn)量只足夠供400輛公交車，生物柴油產(chǎn)品業(yè)務(wù)發(fā)展受放大瓶頸的限制從而終止。生物柴油放大的失敗迫使公司依靠法尼烯衍生品將業(yè)務(wù)核心轉(zhuǎn)向高附加值、小批量的香精業(yè)務(wù)。此后，公司的產(chǎn)品組合不斷擴(kuò)大，依靠優(yōu)異的高通量菌株篩選平臺(tái)所能產(chǎn)出的分子數(shù)目不斷增加，但卻始終面臨收入疲軟、運(yùn)營成本高、債務(wù)居高不下帶來的經(jīng)營虧損的困境。2021年第三季度公司歸屬普通股東凈虧損為3.08億美元，在營收為2.77億美元的情況下，營業(yè)支出高達(dá)3.26億美元（其中銷售、行政及一般費(fèi)用為1.63億美元）、非營業(yè)支出為259萬美元（其中因債務(wù)導(dǎo)致的利息支出為15萬美元）。實(shí)際上如前所述，為了扭轉(zhuǎn)困境并獲取實(shí)際的收益，公司進(jìn)一步基于其原有的研發(fā)基礎(chǔ)和產(chǎn)品線，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了延伸。例如公司此前的明星產(chǎn)品法尼烯，再經(jīng)一步簡單的轉(zhuǎn)化可合成一種叫做角鯊烯的成分，角鯊烯再經(jīng)去氫處理能夠得到性質(zhì)更加穩(wěn)定的角鯊?fù)?/p>

（Squalene）。角鯊?fù)榫哂懈叨鹊挠H膚性和穩(wěn)定性，獲得護(hù)膚界的高度青睞，號(hào)稱“護(hù)膚萬金油”。此外，角鯊?fù)檫€廣泛應(yīng)用于溶劑、聚合物材料和可再生能源等領(lǐng)域，是公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力之一。傳統(tǒng)的角鯊?fù)閺孽忯~的肝臟中提取，每只鯊魚僅能提取出0.3-0.4kg。公司通過自身研發(fā)改造的酵母來大量合成角鯊?fù)椋M(jìn)而降低了成本，也迎合了生態(tài)環(huán)保。在該業(yè)務(wù)線上，公司和歐萊雅、雅詩蘭黛、億帆醫(yī)藥等知名廠家都建立了合作。如今公司的定位為一家領(lǐng)先的工業(yè)生物技術(shù)公司，利用其具有亮點(diǎn)的自動(dòng)化技術(shù)平臺(tái)為健康與保健、清潔美容和香精香料市場(chǎng)設(shè)計(jì)、制造和銷售高性能、天然、可持續(xù)采購的產(chǎn)品。截止2020年，公司已經(jīng)成功地利用生物技術(shù)推出直接面向消費(fèi)者的甜味劑品牌Purecane，Biossance（銷售角鯊?fù)椋┢放谱o(hù)膚品和Pipette母嬰護(hù)理產(chǎn)品線（現(xiàn)已有七款產(chǎn)品），向香精業(yè)務(wù)公司供給十種生物分子并與合作伙伴共同生產(chǎn)。目前公司的生產(chǎn)仍較多依賴與外界的合作，尚未成為“一家真正的產(chǎn)品公司”。2020年底，公司與帝斯曼公司達(dá)成戰(zhàn)略交易，公司授權(quán)帝斯曼向香料巨頭Givaudan供應(yīng)法尼烯的生產(chǎn)和銷售的權(quán)利。實(shí)際上此前公司已與帝斯曼建立了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。2017年5月，帝斯曼對(duì)公司進(jìn)行了2500萬美元的初始股權(quán)投資，轉(zhuǎn)換為約12％的股權(quán)，并在同年收購了公司位于巴西發(fā)酵生產(chǎn)法尼烯的工廠，成為Amyris背后的大股東之一。雖然和帝斯曼的合作可以為公司提供優(yōu)質(zhì)的市場(chǎng)渠道，并為公司的市場(chǎng)開拓提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)，但是工廠的出售使得公司不再擁有完全獨(dú)立的大型生產(chǎn)基地（截止2021年底），而新建的巴西生產(chǎn)基地預(yù)計(jì)將于2022年一季度開始生產(chǎn)，此前公司生產(chǎn)主要依靠在巴西、美國和歐洲的合作基地完成。從報(bào)表上看，公司營業(yè)收入中的關(guān)聯(lián)方贈(zèng)款和合作收入占比從2018年的12%上升至2021年三季報(bào)的58%，獨(dú)立的可再生產(chǎn)品收入占比則從2018年的53%下降至37%。5.2Novozymes自2000年作為獨(dú)立的酶業(yè)務(wù)企業(yè)從NovoTerapeutiskLaboratorium公司分拆以來，Novozymes（諾維信，Nasdaq：NVZMY）一直有著明確的市場(chǎng)定位——世界上最大的酶制造商，公司酶業(yè)務(wù)的市占率一直維持在50%左右。從1945年第一個(gè)酶產(chǎn)品胰蛋白酶的推出到2010年，公司用時(shí)65年時(shí)間完成現(xiàn)有業(yè)務(wù)板塊的構(gòu)建。1983年公司推出第一個(gè)微生物發(fā)酵生產(chǎn)的洗滌劑酶Alcalas，2001年公司開始涉足生物燃料催化酶業(yè)務(wù)，2005年公司推出第一款生物發(fā)酵產(chǎn)聚合物產(chǎn)品（后續(xù)公司在中國透明質(zhì)酸市場(chǎng)投資不斷，該業(yè)務(wù)卻始終未能為公司貢獻(xiàn)可觀營收），2010年公司第一款商業(yè)化生物燃料催化酶推出。自2000年上市以來，公司業(yè)務(wù)發(fā)展可分為以下三個(gè)階段：（1）2000年至2006年，作為一家新興公司業(yè)績?cè)鲩L較為乏力，年復(fù)合增長率為5.15%；（2）2007年，公司開始進(jìn)軍革命性產(chǎn)品生物燃料乙醇相關(guān)酶的研發(fā)，這類產(chǎn)品后續(xù)為公司貢獻(xiàn)了約20%左右的營收。直至2015年，公司業(yè)績?cè)鲩L處于高速期，年復(fù)合增長率達(dá)8.15%，且公司股價(jià)在這一期間增速稍快于納斯達(dá)克指數(shù)。（3）2015年以后，公司發(fā)展進(jìn)入平臺(tái)期。2020年受疫情影響較大，2015年至2020年年復(fù)合增長率僅為0.01%。通常情況下公司股價(jià)走勢(shì)與納斯達(dá)克指數(shù)走勢(shì)十分接近，這與公司所涉足的業(yè)務(wù)類型有關(guān)。公司業(yè)務(wù)與生活必需品緊密相連，營收結(jié)構(gòu)穩(wěn)固。公司每年推出6-10款新型酶產(chǎn)品，但新產(chǎn)品本身通常并不具有革命性，而是建立在往年產(chǎn)品的基礎(chǔ)上在性能上有所改進(jìn)。公司主營業(yè)務(wù)為五大部分：家庭護(hù)理（占比33%），主要產(chǎn)品為洗滌劑酶；食品飲料（占比27%），主要產(chǎn)品為用于面包發(fā)酵等食品生產(chǎn)過程；生物燃料（占比18%），主要產(chǎn)品用于生物質(zhì)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生乙醇燃料過程；農(nóng)業(yè)飼料（14%），主要產(chǎn)品為農(nóng)作物生產(chǎn)過程中所使用的酶產(chǎn)品；工業(yè)與醫(yī)藥

（10%），主要產(chǎn)品用于污水處理，藥物生產(chǎn)過程。公司所參與生產(chǎn)的市場(chǎng)終端產(chǎn)品與生活聯(lián)系緊密，其多為快速消費(fèi)品（2016年公司被評(píng)為寶潔最佳業(yè)務(wù)合作伙伴），某種程度上公司營收增長速度全面反映了當(dāng)期國民生活狀態(tài)。公司是售賣“專一高效催化劑”的平臺(tái)型公司。Novozymes的主營產(chǎn)品酶本身并不直接面向消費(fèi)者，而是作為加速生產(chǎn)過程或是改善產(chǎn)品品質(zhì)的“高效催化劑”添加至消費(fèi)品的生產(chǎn)過程中。本質(zhì)上，Novozymes的“消費(fèi)者”是眾多下游生產(chǎn)廠家，例如寶潔、巴斯夫等知名化工企業(yè)。據(jù)公司2019年年報(bào)披露，公司在全球擁有16家生產(chǎn)酶和微生物的工廠。雖然公司并未公布產(chǎn)能，但是作為催化劑酶在反應(yīng)中所需量通常很小。作為生產(chǎn)解決方案的提供者，公司向外源源不斷的輸出本質(zhì)上更接近一種技術(shù)。5.3對(duì)國內(nèi)相關(guān)企業(yè)的啟示從幾家頭部及熱門合成生物學(xué)公司的發(fā)展歷程和股價(jià)走勢(shì)看，由于生物生產(chǎn)過程存在的諸多不確定性，以及從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)戰(zhàn)規(guī)?；唐肥袌?chǎng)的不同競(jìng)爭(zhēng)格局，合成生物學(xué)企業(yè)有時(shí)會(huì)無法恰當(dāng)評(píng)估規(guī)?；a(chǎn)的難度，抑或是做出不合公司實(shí)際發(fā)展情況的錯(cuò)誤決策或承諾，最終反映為公司經(jīng)營和業(yè)績的不及預(yù)期，而在資本市場(chǎng)上則直接體現(xiàn)為投資人的信心缺失和股價(jià)的劇烈波動(dòng)。首先我們可以確認(rèn)的是，合成生物學(xué)是一個(gè)“長坡厚雪”的賽道，無論是從碳中和的角度看，還是從制造業(yè)本身的角度，它都正在推動(dòng)一場(chǎng)革命，體現(xiàn)在探索替代原料和生產(chǎn)工藝，并進(jìn)一步延伸到性能更好的產(chǎn)品開發(fā)，用以解決能源緊缺、環(huán)境污染、醫(yī)療健康、全球可持續(xù)發(fā)展等多方面的問題。而對(duì)比海外，中國在合成生物學(xué)后端生物生產(chǎn)環(huán)節(jié)具備天然的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和成本優(yōu)勢(shì)，同時(shí)前端的科研能力不輸于海外、科研落地水平甚至更勝一籌。其次，公司經(jīng)營及股價(jià)出現(xiàn)波動(dòng)，我們認(rèn)為主要?dú)w結(jié)于合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的兩方面底層難題：選品難題和工藝放大難題。對(duì)于選品問題，由于合成生物學(xué)從新產(chǎn)品開發(fā)到最終落地差不多需要5年左右甚至更長的時(shí)間以及千萬元級(jí)別的投入，因此如果產(chǎn)品選錯(cuò)，例如產(chǎn)品的周期性較強(qiáng)，或是風(fēng)靡?guī)啄旰缶蜁?huì)被市場(chǎng)迭代淘汰的產(chǎn)品，則會(huì)產(chǎn)生巨大損失。因此，對(duì)于合成生物學(xué)領(lǐng)域的初創(chuàng)企業(yè)來講，在注重自身科研成果的延伸落地的同時(shí)，還要同時(shí)將實(shí)際市場(chǎng)需求和空間、以及產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)性等多種因素考慮進(jìn)去。1）從市場(chǎng)需求角度，“剛性需求”是十分重要的，即站在10年或更長的維度是否有強(qiáng)有力的底層邏輯去驅(qū)動(dòng)需求持續(xù)提升，以及是否緊密圍繞社會(huì)最迫切的需求，代表性方面如可降解塑料。2）從研發(fā)的底層科學(xué)性角度，企業(yè)需要判斷此改造是否符合生物自身的生命規(guī)律，例如想要通過微生物發(fā)酵得到的物質(zhì)，是否處于或影響整個(gè)代謝通路中重要的物質(zhì)能量節(jié)點(diǎn)（如果是，則想實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)需要進(jìn)行的工作就很多，同