血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件

血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征，分為遺傳性和獲得性，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落、內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓、血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。TMA臨床上主要表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累，其臨床表現(xiàn)與TMA的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關(guān)。血栓性微血管病(thromb1

該病涉及的臨床科室非常廣泛，患者往往可能在不同的科室，如腎臟內(nèi)科、血液科、神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科、皮膚科、心血管內(nèi)科和呼吸科等就診，如接診醫(yī)生缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，往往會(huì)造成嚴(yán)重的誤漏診，故提高對(duì)該類疾病的認(rèn)知度已成為目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注熱點(diǎn)。

2TAMS的分類TAMs包括遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止溶血性尿毒癥綜合征（hemolyticuremlcsyndrome，HUS）和血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrom-bocytopenicpurpura，TTP）兩種疾病，下面共介紹九種TMA，其中包括四種遺傳性TMA和五種獲得性TMA。TAMS的分類TAMs包3☆☆四種遺傳性TMA，包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA（TTP）和補(bǔ)體、代謝、凝血介導(dǎo)的TMA；☆☆獲得性TMA，包括

ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA（TTP）、

志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）、

藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）、

藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）、

補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA，

同時(shí)對(duì)各種TMA的病因、臨床表現(xiàn)以及治療作了介紹?！睢钏姆N遺傳性TMA，包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的4血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件5血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件6血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件7TMA歷史大事記

TTP◆病因

1924年，Moschcowitz報(bào)道了首例TTP患者?；颊吲裕?6歲，有乏力、面色蒼白、紫癜和偏癱等癥狀，14天后因心臟衰竭死亡。病理活檢結(jié)果顯示患者全身多處器官（包括腎臟）終末微動(dòng)脈和毛細(xì)血管透明血栓形成。這是TMA的首次報(bào)道，同時(shí)也是TTP首例，主要由ADAMTS13缺乏介導(dǎo)引起。TMA歷史大事記8在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割vWF，其缺乏可導(dǎo)致超大vWF多聚體形成，這種金屬蛋白酶即vWFCP，vWFCP基因定位于9q34(C9ORF8)，全長(zhǎng)37kb,有29個(gè)外顯子，編碼1427個(gè)氨基酸殘基的蛋白。研究表明該蛋白為具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif,ADAMTS）并被命名為ADAMTS13。ADAMTS13結(jié)構(gòu)缺陷與遺傳性TTP密切相關(guān)，而后天獲得性ADAMTS13自身抗體則會(huì)造成獲得性TTP。獲得性TTP的發(fā)病率成人遠(yuǎn)高于兒童，危險(xiǎn)因素包括年齡、種族和性別。在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋9◆臨床表現(xiàn)和診斷TTP起病往往急驟，典型病例有發(fā)熱、乏力、虛弱、少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關(guān)節(jié)痛等前驅(qū)癥狀。遺傳性TTP的主要臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、血小板減少，往往伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和其他器官受累。ADAMDTS13缺乏以及ADAMDTS13自身抗體抑制劑的缺失可以診斷遺傳性TTP，確診需要有ADAMDTS13基因的突變。

獲得性TTP的臨床特點(diǎn)不一，部分患者臨床表現(xiàn)并不明顯，部分患者則較危重。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括乏力、胃腸道癥狀、過(guò)敏性紫癜和局灶性神經(jīng)功能異常，但大約三分之一的患者無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)患者肌酐可輕度升高。診斷標(biāo)準(zhǔn)為排除其他原因?qū)е碌娜苎载氀脱“鍦p少，因此，需要排除其他類型的TMA。ADAMDTS13水平低于正常的10%有助于診斷獲得性TTP。◆臨床表現(xiàn)和診斷10◆治療TTP的首選治療方法為血漿置換ADAMDTS13，含ADAMDTS13的凝血因子VIII可有效治療嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。雖然許多患者只在血小板減少或出現(xiàn)癥狀時(shí)才需要輸血，其他一些患者仍然需要定期進(jìn)行預(yù)防性血漿輸注。血漿置換開(kāi)始治療前，獲得性TTP的生存率大概在10%，一項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果表明，血漿置換治療可使患者的生存率提高到78%。

糖皮質(zhì)激素也是TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如果出現(xiàn)其他一些復(fù)雜的癥狀，也可適當(dāng)運(yùn)用利妥昔單抗和免疫抑制劑；很少有患者需要透析。長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果表明，獲得性TTP患者復(fù)發(fā)和先天性缺損、重度抑郁癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加，重的甚至可以導(dǎo)致死亡。◆治療11補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA◆病因

補(bǔ)體旁路途徑的激活可導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA。與其他兩條補(bǔ)體激活途徑不同，C3自發(fā)水解為C3b，降解產(chǎn)物釋放增加可導(dǎo)致旁路途徑的持續(xù)激活。在調(diào)節(jié)失控的情況下，C3b在組織中的沉積顯著增加，從而導(dǎo)致C5b-9末端補(bǔ)體復(fù)合物（也稱為膜攻擊復(fù)合物）的增加，損傷正常的細(xì)胞。補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA◆病因12◆臨床表現(xiàn)和診斷

補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性腎損傷和高血壓。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清肌酐水平的升高、溶血性貧血、血小板減少、ADAMDTS13活性>5%、無(wú)志賀毒素感染。需要說(shuō)明的是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)并不特異，其他一些溶血性貧血、血小板減少的TMA患者也會(huì)出現(xiàn)類似的癥狀。

目前市面上的一些補(bǔ)體遺傳學(xué)診斷可以提供更加準(zhǔn)確的結(jié)果，給診斷帶來(lái)了極大方便。需要注意的是，C3、C4以及補(bǔ)體因子H、B、I水平正常并不能排除補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA?！襞R床表現(xiàn)和診斷13◆治療

抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換治療。目前市場(chǎng)上唯一可用的抗補(bǔ)體劑是亞力兄制藥公司的Eculizumab，Eculizumab是重組人抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，它可能僅對(duì)C5有突變的患者有效。對(duì)于抗補(bǔ)體因子H抗體的患者，抗補(bǔ)體治療作為初始治療方案是一種合理的選擇，但也應(yīng)該考慮使用免疫抑制劑降低抗體的滴度。

Eculizumab的價(jià)格非常昂貴，一年需要614736美元，治療時(shí)還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素。同時(shí)，Eculizumab導(dǎo)致的腦膜炎雙球菌感染也需注意。Eculizumab出現(xiàn)之前，終末期腎臟疾病發(fā)生率、腎臟移植后復(fù)發(fā)率以及死亡率很大程度上取決于患者是否有基因突變，抗補(bǔ)體治療很大程度上將提高患者生存率。

◆治療

抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換治療14志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）◆病因

產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌是牛體內(nèi)常見(jiàn)的腸道細(xì)菌，這與流行性ST-HUS主要發(fā)生在農(nóng)村也相一致，爆發(fā)的主要原因是水源、牛肉制品、蔬菜以及其他食品的污染。志賀毒素與內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上Gb3的結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Gb3的結(jié)合、內(nèi)吞作用、逆向運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)志賀毒素易位以及核糖體的失活可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。志賀毒素同樣可以促進(jìn)細(xì)胞活化、炎癥、血栓形成，且可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子促進(jìn)血栓形成。志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）◆病因

15◆臨床表現(xiàn)和診斷進(jìn)食被志賀毒素污染的食物數(shù)天后可出現(xiàn)劇烈腹痛、腹瀉，腹瀉常為血性。胃腸道癥狀緩解后患者可出現(xiàn)血小板減少和腎功能衰竭。急性結(jié)腸炎期可通過(guò)大便培養(yǎng)診斷志賀毒素感染，但當(dāng)出現(xiàn)ST-HUS時(shí)，大便培養(yǎng)可陰性。◆治療

ST-HUS的治療目前仍然是對(duì)癥支持治療，早期積極的水化治療可起到保護(hù)腎臟的作用，多數(shù)ST-HUS患者通常需要透析。血漿置換和抗補(bǔ)體治療在本病治療中的作用還不明確。急性期過(guò)后患者仍會(huì)出現(xiàn)高血壓和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)終末期腎臟病?！襞R床表現(xiàn)和診斷16藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）◆病因

某些藥物的特殊結(jié)構(gòu)可促進(jìn)多種細(xì)胞表面藥物依賴性抗體與抗原的結(jié)合，例如，奎寧依賴性抗體可部分通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)TMA?！襞R床表現(xiàn)和診斷

服藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)突然出現(xiàn)無(wú)尿性急性腎損傷，伴有其他器官的全身癥狀高度考慮藥物介導(dǎo)的TMA，之前可能也會(huì)有相關(guān)的病史?？鼘幗閷?dǎo)的TMA可能會(huì)被忽視，因?yàn)槠湟话銛?shù)年后才發(fā)病，這類患者一般之前服用過(guò)奎寧片或含有奎寧的飲料。藥物依賴性抗體檢查陽(yáng)性可支持該病診斷，但結(jié)果陰性也不能排除該診斷。藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）◆病因

某17◆治療

支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案。由于患者癥狀可能是TTP或藥物介導(dǎo)的原因不確定，這時(shí)可用血漿置換治療。這類患者常出現(xiàn)慢性腎臟疾病伴高血壓，但晚期腎臟疾病少見(jiàn)。◆治療18藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）◆病因

藥物介導(dǎo)的腎臟毒性損傷機(jī)制有很多，其中，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢霉素和他克莫司）可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、增加血小板聚集，可能通過(guò)抑制前列腺素的分泌來(lái)?yè)p傷腎臟。抑制腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞VEGF的功能可逐漸導(dǎo)致腎小球TMA的發(fā)生。藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）◆病因

19◆臨床表現(xiàn)和診斷

典型的臨床表現(xiàn)是腎臟功能的逐漸喪失以及高血壓，靜脈使用大劑量的嗎啡可導(dǎo)致嚴(yán)重的TMA發(fā)生?！糁委?/p>

支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案。對(duì)于某些藥物，例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，減少劑量即可，不必停藥。此類患者溶血性貧血和血小板減少通?？芍委?，但腎功能衰竭可持續(xù)存在?！襞R床表現(xiàn)和診斷

典型的臨床表現(xiàn)是腎臟功能的20代謝介導(dǎo)的TMA◆病因

編碼甲基丙二酸尿癥和高胱氨酸尿癥的C類蛋白（MMACHC）基因出現(xiàn)純合子或復(fù)合雜合子突變可導(dǎo)致鈷胺素代謝的異常。甲基維生素B12的缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥、血漿蛋氨酸水平的下降以及甲基丙二酸尿癥。鈷胺C的代謝異常可導(dǎo)致血小板活化、活性氧的產(chǎn)生、內(nèi)皮功能障礙、組織因子表達(dá)以及凝血系統(tǒng)的激活?！襞R床表現(xiàn)和診斷

鈷胺C病的嬰兒可出現(xiàn)各種發(fā)育異常疾病。成年患者可出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少、急性腎損傷以及高血壓等臨床表現(xiàn)。代謝介導(dǎo)的TMA◆病因

編碼甲基丙二酸尿21◆治療

腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺C病的主要藥物。具有上述臨床表現(xiàn)的成年患者，如果抗補(bǔ)體治療無(wú)效，應(yīng)懷疑患者細(xì)胞內(nèi)代謝維生素B12存在缺陷，可完善一些常規(guī)檢查，如果患者有同型半胱氨酸血癥、血漿蛋氨酸水平的下降、甲基丙二酸尿癥、維生素B12水平正常應(yīng)考慮鈷胺C病，治療上可予羥鈷胺、甜菜堿和亞葉酸治療。

鈷胺C病的嬰兒?？沙霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，大約40%的患者會(huì)出現(xiàn)慢性腎臟病、高血壓、蛋白尿。替代治療可預(yù)防終末期腎臟疾病和TMA的復(fù)發(fā)?！糁委?/p>

腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺C病22凝血介導(dǎo)的TMA◆病因

血栓調(diào)節(jié)素在凝血介導(dǎo)的TMA中的作用還不清楚。DKGE在凝血介導(dǎo)的TMA中的作用已被部分研究證實(shí)，幾乎所有的患者都有DKGE基因純合子或雜合子的突變，DKGE基因雜合突變的患者無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)。

編碼DKGE的基因出現(xiàn)純合突變可出現(xiàn)功能的喪失，導(dǎo)致PKC的激活，PKC的激活可促進(jìn)血栓因子的上調(diào)以及VEGF受體的下調(diào)。DKGE基因突變同樣也可導(dǎo)致VEGF功能的下降以及腎足細(xì)胞損傷。以上這些過(guò)程促進(jìn)了血血栓形成。凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)在TMA的發(fā)病機(jī)制中可能存在一定作用。凝血介導(dǎo)的TMA◆病因

血栓調(diào)節(jié)素在凝23◆臨床表現(xiàn)和診斷

伴有DKGE基因突變的急性腎損傷患者高度考慮此病，大部分患者的發(fā)病年齡在1歲。

◆治療

血漿輸注和血漿置換以及免疫抑制劑治療效果在本病中看法不一，在接受抗補(bǔ)體治療的過(guò)程中患者可能復(fù)發(fā)。終末期腎臟疾病在此疾病中很常見(jiàn)，4例凝血介導(dǎo)的TMA患者接受了腎移植，1例有復(fù)發(fā)性腎損傷。◆臨床表現(xiàn)和診斷

伴有DKGE基因突變的24參考文獻(xiàn)[1]于峰；趙明輝；血栓性微血管病診治進(jìn)展[J]；《實(shí)用醫(yī)院臨床雜志》；2012年02期；[2]隋濤；楊仁池；血栓性微血管病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展；《血栓與止血學(xué)》；2011年03期；[3]

HobeikaL,SelfSE,VelezJC.Renalthromboticmicroangiopathyandpodocytopathyassociatedwiththeuseofcarfilzomibinapatientwithmultiplemyeloma.[J].BMCNephrol.2014Sep30;15:156.doi:10.1186/1471-2369-15-156.[4]HaddadG,ZhabyeyevP,FarhanM,ZhuLF,KassiriZ,RaynerDC,VanhaesebroeckB,OuditGY,MurrayAG.Phosphoinositide3-kinaseβmediatesmicrovascularendothelialrepairofthromboticmicroangiopathy.Blood.2014Sep25;124(13):2142-9.doi:10.1182/blood-2014-02-557975.Epub2014Aug18.參考文獻(xiàn)[1]于峰；趙明輝；血栓性微血管病診治進(jìn)展[J]；25

血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征，分為遺傳性和獲得性，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落、內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓、血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。TMA臨床上主要表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累，其臨床表現(xiàn)與TMA的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關(guān)。血栓性微血管病(thromb26

該病涉及的臨床科室非常廣泛，患者往往可能在不同的科室，如腎臟內(nèi)科、血液科、神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科、皮膚科、心血管內(nèi)科和呼吸科等就診，如接診醫(yī)生缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，往往會(huì)造成嚴(yán)重的誤漏診，故提高對(duì)該類疾病的認(rèn)知度已成為目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注熱點(diǎn)。

27TAMS的分類TAMs包括遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止溶血性尿毒癥綜合征（hemolyticuremlcsyndrome，HUS）和血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrom-bocytopenicpurpura，TTP）兩種疾病，下面共介紹九種TMA，其中包括四種遺傳性TMA和五種獲得性TMA。TAMS的分類TAMs包28☆☆四種遺傳性TMA，包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA（TTP）和補(bǔ)體、代謝、凝血介導(dǎo)的TMA；☆☆獲得性TMA，包括

ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA（TTP）、

志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）、

藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）、

藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）、

補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA，

同時(shí)對(duì)各種TMA的病因、臨床表現(xiàn)以及治療作了介紹?！睢钏姆N遺傳性TMA，包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的29血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件30血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件31血栓性微血管病最診療進(jìn)展課件32TMA歷史大事記

TTP◆病因

1924年，Moschcowitz報(bào)道了首例TTP患者?；颊吲裕?6歲，有乏力、面色蒼白、紫癜和偏癱等癥狀，14天后因心臟衰竭死亡。病理活檢結(jié)果顯示患者全身多處器官（包括腎臟）終末微動(dòng)脈和毛細(xì)血管透明血栓形成。這是TMA的首次報(bào)道，同時(shí)也是TTP首例，主要由ADAMTS13缺乏介導(dǎo)引起。TMA歷史大事記33在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割vWF，其缺乏可導(dǎo)致超大vWF多聚體形成，這種金屬蛋白酶即vWFCP，vWFCP基因定位于9q34(C9ORF8)，全長(zhǎng)37kb,有29個(gè)外顯子，編碼1427個(gè)氨基酸殘基的蛋白。研究表明該蛋白為具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif,ADAMTS）并被命名為ADAMTS13。ADAMTS13結(jié)構(gòu)缺陷與遺傳性TTP密切相關(guān)，而后天獲得性ADAMTS13自身抗體則會(huì)造成獲得性TTP。獲得性TTP的發(fā)病率成人遠(yuǎn)高于兒童，危險(xiǎn)因素包括年齡、種族和性別。在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋34◆臨床表現(xiàn)和診斷TTP起病往往急驟，典型病例有發(fā)熱、乏力、虛弱、少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關(guān)節(jié)痛等前驅(qū)癥狀。遺傳性TTP的主要臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、血小板減少，往往伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和其他器官受累。ADAMDTS13缺乏以及ADAMDTS13自身抗體抑制劑的缺失可以診斷遺傳性TTP，確診需要有ADAMDTS13基因的突變。

獲得性TTP的臨床特點(diǎn)不一，部分患者臨床表現(xiàn)并不明顯，部分患者則較危重。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括乏力、胃腸道癥狀、過(guò)敏性紫癜和局灶性神經(jīng)功能異常，但大約三分之一的患者無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)患者肌酐可輕度升高。診斷標(biāo)準(zhǔn)為排除其他原因?qū)е碌娜苎载氀脱“鍦p少，因此，需要排除其他類型的TMA。ADAMDTS13水平低于正常的10%有助于診斷獲得性TTP?！襞R床表現(xiàn)和診斷35◆治療TTP的首選治療方法為血漿置換ADAMDTS13，含ADAMDTS13的凝血因子VIII可有效治療嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。雖然許多患者只在血小板減少或出現(xiàn)癥狀時(shí)才需要輸血，其他一些患者仍然需要定期進(jìn)行預(yù)防性血漿輸注。血漿置換開(kāi)始治療前，獲得性TTP的生存率大概在10%，一項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果表明，血漿置換治療可使患者的生存率提高到78%。

糖皮質(zhì)激素也是TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如果出現(xiàn)其他一些復(fù)雜的癥狀，也可適當(dāng)運(yùn)用利妥昔單抗和免疫抑制劑；很少有患者需要透析。長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果表明，獲得性TTP患者復(fù)發(fā)和先天性缺損、重度抑郁癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加，重的甚至可以導(dǎo)致死亡?！糁委?6補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA◆病因

補(bǔ)體旁路途徑的激活可導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA。與其他兩條補(bǔ)體激活途徑不同，C3自發(fā)水解為C3b，降解產(chǎn)物釋放增加可導(dǎo)致旁路途徑的持續(xù)激活。在調(diào)節(jié)失控的情況下，C3b在組織中的沉積顯著增加，從而導(dǎo)致C5b-9末端補(bǔ)體復(fù)合物（也稱為膜攻擊復(fù)合物）的增加，損傷正常的細(xì)胞。補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA◆病因37◆臨床表現(xiàn)和診斷

補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性腎損傷和高血壓。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清肌酐水平的升高、溶血性貧血、血小板減少、ADAMDTS13活性>5%、無(wú)志賀毒素感染。需要說(shuō)明的是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)并不特異，其他一些溶血性貧血、血小板減少的TMA患者也會(huì)出現(xiàn)類似的癥狀。

目前市面上的一些補(bǔ)體遺傳學(xué)診斷可以提供更加準(zhǔn)確的結(jié)果，給診斷帶來(lái)了極大方便。需要注意的是，C3、C4以及補(bǔ)體因子H、B、I水平正常并不能排除補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA?！襞R床表現(xiàn)和診斷38◆治療

抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換治療。目前市場(chǎng)上唯一可用的抗補(bǔ)體劑是亞力兄制藥公司的Eculizumab，Eculizumab是重組人抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，它可能僅對(duì)C5有突變的患者有效。對(duì)于抗補(bǔ)體因子H抗體的患者，抗補(bǔ)體治療作為初始治療方案是一種合理的選擇，但也應(yīng)該考慮使用免疫抑制劑降低抗體的滴度。

Eculizumab的價(jià)格非常昂貴，一年需要614736美元，治療時(shí)還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素。同時(shí)，Eculizumab導(dǎo)致的腦膜炎雙球菌感染也需注意。Eculizumab出現(xiàn)之前，終末期腎臟疾病發(fā)生率、腎臟移植后復(fù)發(fā)率以及死亡率很大程度上取決于患者是否有基因突變，抗補(bǔ)體治療很大程度上將提高患者生存率。

◆治療

抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換治療39志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）◆病因

產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌是牛體內(nèi)常見(jiàn)的腸道細(xì)菌，這與流行性ST-HUS主要發(fā)生在農(nóng)村也相一致，爆發(fā)的主要原因是水源、牛肉制品、蔬菜以及其他食品的污染。志賀毒素與內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上Gb3的結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Gb3的結(jié)合、內(nèi)吞作用、逆向運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)志賀毒素易位以及核糖體的失活可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。志賀毒素同樣可以促進(jìn)細(xì)胞活化、炎癥、血栓形成，且可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子促進(jìn)血栓形成。志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）◆病因

40◆臨床表現(xiàn)和診斷進(jìn)食被志賀毒素污染的食物數(shù)天后可出現(xiàn)劇烈腹痛、腹瀉，腹瀉常為血性。胃腸道癥狀緩解后患者可出現(xiàn)血小板減少和腎功能衰竭。急性結(jié)腸炎期可通過(guò)大便培養(yǎng)診斷志賀毒素感染，但當(dāng)出現(xiàn)ST-HUS時(shí)，大便培養(yǎng)可陰性?！糁委?/p>

ST-HUS的治療目前仍然是對(duì)癥支持治療，早期積極的水化治療可起到保護(hù)腎臟的作用，多數(shù)ST-HUS患者通常需要透析。血漿置換和抗補(bǔ)體治療在本病治療中的作用還不明確。急性期過(guò)后患者仍會(huì)出現(xiàn)高血壓和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)終末期腎臟病?！襞R床表現(xiàn)和診斷41藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）◆病因

某些藥物的特殊結(jié)構(gòu)可促進(jìn)多種細(xì)胞表面藥物依賴性抗體與抗原的結(jié)合，例如，奎寧依賴性抗體可部分通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)TMA。◆臨床表現(xiàn)和診斷

服藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)突然出現(xiàn)無(wú)尿性急性腎損傷，伴有其他器官的全身癥狀高度考慮藥物介導(dǎo)的TMA，之前可能也會(huì)有相關(guān)的病史?？鼘幗閷?dǎo)的TMA可能會(huì)被忽視，因?yàn)槠湟话銛?shù)年后才發(fā)病，這類患者一般之前服用過(guò)奎寧片或含有奎寧的飲料。藥物依賴性抗體檢查陽(yáng)性可支持該病診斷，但結(jié)果陰性也不能排除該診斷。藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）◆病因

某42◆治療

支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案。由于患者癥狀可能是TTP或藥物介導(dǎo)的原因不確定，這時(shí)可用血漿置換治療。這類患者常出現(xiàn)慢性腎臟疾病伴高血壓，但晚期腎臟疾病少見(jiàn)?！糁委?3藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）◆病因

藥物介導(dǎo)的腎臟毒性損傷機(jī)制有很多，其中，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢霉素和他克莫司）可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、增加血小板聚集，可能通過(guò)抑制前列腺素的分泌來(lái)?yè)p傷腎臟。抑制腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞VEGF的功能可逐漸導(dǎo)致腎小球TMA的發(fā)生。藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）◆病因

44◆臨床表現(xiàn)和診斷

典型的臨床表現(xiàn)是腎臟功能的逐漸喪失以及高血壓，靜脈使用大劑量的嗎啡可導(dǎo)致嚴(yán)重的TMA發(fā)生?！糁委?/p>

支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案。對(duì)于某些藥物，例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，減少劑量即可，不必停藥。此類患者溶血性貧血和血小板減少通常可治療，但腎功能衰竭可持續(xù)存在?！襞R床表現(xiàn)和診斷

典型的臨床表現(xiàn)是腎臟功能的45代謝介導(dǎo)的TMA◆病因

編碼甲基丙二酸尿癥和高胱氨酸尿癥的C類蛋白（MMACHC）基因出現(xiàn)純合子或復(fù)合雜合子突變可導(dǎo)致鈷胺素代謝的異常。甲基維生素B12的缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥、血漿蛋氨酸水平的下降以及甲基丙二酸尿癥。鈷胺C的代謝異?？蓪?dǎo)致血小板活化、活性氧的產(chǎn)生、內(nèi)皮功能障礙、組織因子表達(dá)以及凝血系統(tǒng)的激活。◆臨床表現(xiàn)和診斷

鈷胺C病的嬰兒可出現(xiàn)各種發(fā)育異常疾病。成年患者可出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少、急性腎損傷以及高血壓等臨床表現(xiàn)。代謝介導(dǎo)的TMA◆病因

編碼甲基丙二酸尿46◆治療

腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺C病的主要藥物。具有上述臨床表現(xiàn)的成年患者，如果抗補(bǔ)體治療無(wú)效，應(yīng)懷疑患者細(xì)胞內(nèi)代謝維生素B12存在缺陷，可完善一些常規(guī)檢查，如果患者有同型半胱氨酸血癥、血漿蛋氨酸水平的下降、甲基丙二酸尿癥、維生素B12水平正常應(yīng)考慮鈷胺C病，治療上可予羥鈷胺、甜菜堿和亞葉酸治療。

鈷胺C病的嬰兒?？沙霈F(xiàn)神經(jīng)系