腫瘤治療新進(jìn)展-科普課件

腫瘤治療新進(jìn)展靶向和免疫治療篇安徽省腫瘤醫(yī)院胡長路主任

2016、11、261精選ppt腫瘤治療新進(jìn)展安徽省腫瘤醫(yī)院胡長路主任1精選ppt腫瘤免疫治療-冉冉升起的明星

腫瘤免疫治療很早就開始研究，但在臨床治療中一直是理論上的巨人，行動上的矮子。2精選ppt腫瘤免疫治療-冉冉升起的明星腫瘤免疫治療很早就開[患者故事]CAR-T細(xì)胞治療成功的招牌女孩3精選ppt[患者故事]CAR-T細(xì)胞治療成功的招牌女孩3精選ppt4精選ppt4精選ppt

CAR-T細(xì)胞治療最成功的一個案例是美國的EmilyWhitehead，5歲時，她被診斷患有急性淋巴細(xì)胞白血病。醫(yī)學(xué)上，85%的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒來說，化療可以治愈，但對于EmilyWhitehead并非如此，在進(jìn)行首輪化療時發(fā)生感染，差點失去雙腿。后來病情復(fù)發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術(shù)。等待治療期間，病情再次惡化，這時醫(yī)生們已經(jīng)無計可施了。5精選pptCAR-T細(xì)胞治療最成功的一個案例是美國的在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細(xì)胞，進(jìn)行遺傳改造成而成為CAR-T細(xì)胞，然后再輸回體內(nèi)，以攻擊癌細(xì)胞。但這些細(xì)胞在攻擊了癌細(xì)胞的同時，艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，并戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當(dāng)晚的幾率只有千分之一。6精選ppt在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家從6歲大的Emily身體里但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復(fù)。兩年后，她依然健康，能彈鋼琴，與狗狗玩耍，后來還上學(xué)了。艾米麗已經(jīng)成為這種全新療法的招牌人物。7精選ppt但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復(fù)。CAR-T

CAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這是一個出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法，而不是一種藥。8精選pptCAR-TCAR-T，全稱是ChimericCAR-T細(xì)胞治療過程

CART細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于臨床，包括CAR-T細(xì)胞的制備及回輸，具體流程分為5個步驟：(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細(xì)胞中分離出T細(xì)胞；(2)利用基因工程將能特異識別腫瘤細(xì)胞的CAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞；9精選pptCAR-T細(xì)胞治療過程

CART細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于臨床，包(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細(xì)胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量；(4)進(jìn)行回輸之前的清髓治療，一般為化療，一方面可以清除免疫抑制細(xì)胞，另外可以減少腫瘤負(fù)荷從而起到增強療效的作用；(5)回輸CAR-T細(xì)胞，觀察療效并嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。10精選ppt(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細(xì)胞至治療所需劑量，一般需11精選ppt11精選ppt教會免疫細(xì)胞去打擊癌細(xì)胞12精選ppt教會免疫細(xì)胞去打擊癌細(xì)胞12精選ppt13精選ppt13精選pptCAR-T細(xì)胞治療實體腫瘤CAR-T細(xì)胞治療應(yīng)用的另一個領(lǐng)域是實體瘤。但治療效果并不理想，根源在于實體瘤具有一系列不同于血液系統(tǒng)腫瘤的特征，不同類型實體瘤具有不同的免疫抑制機制，CAR-T細(xì)胞難以進(jìn)人腫瘤組織而發(fā)揮抗腫瘤作用，而且實體瘤中缺乏像CD19、CD20這樣相對較理想的特異性表面標(biāo)記。實體瘤中很少有表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤特異性表面抗原，從而能夠避免正常組織或細(xì)胞類型受到免疫攻擊。14精選pptCAR-T細(xì)胞治療實體腫瘤14精選ppt[患者故事]PD-1免疫治療肺癌成功的真實案例

肺癌每年光是美國就導(dǎo)致了200,000例死亡。DavidGobin,64歲，2008年診斷為肺癌.

DavidGobin是巴爾的摩的退休警察，58歲時被診斷為肺癌。他的右肺被手術(shù)切除。他的精神也被大劑量化療摧毀了，而且化療還失敗了。15精選ppt[患者故事]PD-1免疫治療肺癌成功的真實案例2010年晚些時候，他參加了Bristol-Myers的一種叫PD-1的藥物試驗。這種藥能將免疫系統(tǒng)的剎車撤走。整個試驗計劃需要在2年內(nèi)每2周進(jìn)行一次1小時的輸藥。四個月后，掃描顯示他的瘤體有了明顯的改善。不過，當(dāng)二年后實驗結(jié)束的時候，殘存的瘤子還在掃描上，只不過再也沒有長大。“每次掃描，我們看到那團東西在萎縮”，他在Hopkins醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生JulieBrahmer這么說，“按我第一次見他時腫瘤的生長速度，他現(xiàn)在已不在世上了?！?/p>

16精選ppt2010年晚些時候，他參加了Bristol-Myers的Gobin先生的肺動過手術(shù)，氣短，所以他得經(jīng)常休息。不過，他也沒有什么怨言。在他被用一種藥，現(xiàn)叫nivolumab，之前，他被二次告知，他還能活不到一年?？芍两袼麤]有用藥的時間都23個月了?！拔胰匀贿€有點癌。它就在那里”，他說，“不過，它啥事也沒做?！倍鄶?shù)科研者相信，要擴大免疫治療的療效需要把幾種處理結(jié)合起來。17精選pptGobin先生的肺動過手術(shù)，氣短，所以他得經(jīng)常休息。不過，他PD-1，PD-L1和腫瘤免疫治療18精選pptPD-1，PD-L1和腫瘤免疫治療18精選pptPD-1全稱程序性死亡受體1，英文名字為programmeddeath1，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。19精選ppt19精選ppt20精選ppt20精選ppt21精選ppt21精選ppt22精選ppt22精選pptPD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號，減低T細(xì)胞的增生。23精選pptPD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字progra腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制信號，T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號。24精選ppt腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1PD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。25精選pptPD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-26精選ppt26精選ppt

Gobin先生使用的是PD-1單抗，現(xiàn)叫nivolumab。腫瘤免疫治療前景遠(yuǎn)大，已經(jīng)在許多腫瘤中進(jìn)行臨床試驗，并取得療效。27精選pptGobin先生使用的是PD-1單抗，現(xiàn)叫niv靶向治療

靶向治療的興起開始于上世紀(jì)末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治療。靶向治療常見的作用靶點是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路及腫瘤血管等。28精選ppt靶向治療靶向治療的興起開始于上世紀(jì)末。如淋巴EGFR及信號通路29精選pptEGFR及信號通路29精選ppt抗血管生成藥物的作用機制

貝伐株單抗抗VEGFR2單抗（雷莫蘆單抗）

小分子VEGFRTKIs內(nèi)皮細(xì)胞抗VEGFR1單抗可溶性VEGF受體Ferrara&Kerbel,Nature438:967-974,2005阿帕替尼30精選ppt抗血管生成藥物的作用機制貝伐株單抗抗VEGFR2單抗恩度-我國的抗血管生成新藥腫瘤分泌血管生成因子，為自己“拉來”血管，獲得充足的營養(yǎng)，從而生長、轉(zhuǎn)移血中的營養(yǎng)轉(zhuǎn)移擴散小腫瘤血管腫瘤分泌血管生成因子刺激血管生成擁有血管供應(yīng)的腫瘤迅速生長并侵襲、轉(zhuǎn)移31精選ppt恩度-我國的抗血管生成新藥腫瘤分泌血管生成因子，為自己“拉來抗血管生成靶向治療藥物如何控制腫瘤？腫瘤的生長和生存必須要有血液的滋養(yǎng)，為它們提供氧氣和氧分沒有足夠的血供和營養(yǎng)，腫瘤是長不大的腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖更快，因而對血供的要求也就更高Cell.2011;144(5):646-74.抗血管生成靶向藥物，通過抑制腫瘤血管生成，“遏制腫瘤”32精選ppt抗血管生成靶向治療藥物如何控制腫瘤？腫瘤的生長和生存必須要有靶向治療指針對明確的致癌位點（靶點）而設(shè)計的藥物進(jìn)行治療的手段靶向治療靶點腫瘤的靶向治療特點靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢：選擇性高（精確靶向）毒性低（副反應(yīng)?。浚㎞SCLC,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.201633精選ppt靶向治療指針對明確的致癌位點（靶點）而設(shè)計的藥物進(jìn)行治療的手腫瘤靶向治療的普遍適用原則同一種疾病有不同的靶點，患者可以用不同的藥物醫(yī)治同病異治只要患者對某一類藥物敏感，不的疾病也可以用同一種藥物來醫(yī)治異病同治PI3K腫瘤EGFRPD-L1c-METALK肝癌…肺癌胃癌針對特定基因突變的新藥34精選ppt腫瘤靶向治療的普遍適用原則同一種疾病有不同的靶點，只要患者對目前中國CFDA已批準(zhǔn)的靶向藥物20142005200720132015易瑞沙特羅凱阿帕替尼賽可瑞安維汀不是所有的靶向藥物都需要進(jìn)行靶點檢測35精選ppt目前中國CFDA已批準(zhǔn)的靶向藥物2014易瑞沙特羅凱阿帕替阿帕替尼-我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥阿帕替尼高度選擇性抑制VEGFR-21-21FerraraN,etal.Nature.2005;438(7070):967-74.2.Dataonfile.VEGF/VEGFR2介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活和通透性改變，促進(jìn)血管新生。靶向藥高度選擇性結(jié)合VEGFR2，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，強效抗腫瘤血管生成。*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-236精選ppt阿帕替尼-我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥阿帕替尼高度選擇性抑制VE阿帕替尼的適應(yīng)癥

用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-237精選ppt阿帕替尼的適應(yīng)癥用于治療既往至少接受過2例：阿帕替尼強效抑制腫瘤血管生成實驗證實隨著阿帕替尼?濃度增加，血管芽生減少阿帕替尼濃度增加Dataonfile.實驗證實隨著阿帕替尼濃度增加，血管腔的形成減少阿帕替尼濃度增加38精選ppt例：阿帕替尼強效抑制腫瘤血管生成實驗證實隨著阿帕替尼?濃度增阿帕替尼對VEGFR-2高度選擇性參考文獻(xiàn)：甲磺酸阿帕替尼片說明書*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-2血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤生長的重要靶點，其中VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤周圍血管生成起主要作用，阻斷該信號通路,能夠抑制實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時有關(guān)分析顯示VEGFR2高表達(dá)，死亡風(fēng)險顯著升高。阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性，Ⅰ期臨床研究中，阿帕替尼治療肺、肝、胃、結(jié)直腸、食管、乳腺、卵巢等多種富血管實體瘤均有明顯獲益。39精選ppt阿帕替尼對VEGFR-2高度選擇性參考文獻(xiàn)：甲磺酸阿帕替尼片阿帕替尼有效控制疾病，顯著降低死亡風(fēng)險阿帕替尼顯著降低患者死亡風(fēng)險死亡風(fēng)險總生存時間

↓40%疾病無進(jìn)展生存時間

↓55%中心研究者評價委員會評定：阿帕替尼疾病控制率可達(dá)42.05%JinLi,etal.ASCO2014.Abstract#4003.對照

艾坦?40精選ppt阿帕替尼有效控制疾病，顯著降低死亡風(fēng)險阿帕替尼顯著降低患者死靶向藥顯著延長患者生存時間靶向藥組中位總生存期*顯著延長靶向藥組無進(jìn)展生存期*顯著延長JinLi,etal.ASCO2014.Abstract#4003.*總生存期：至因任何原因引起死亡的時間；無進(jìn)展生存期：至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時間41精選ppt靶向藥顯著延長患者生存時間靶向藥組中位總生存期*顯著延長靶向阿帕替尼最佳用藥時機阿帕替尼主要用于二線化療失敗后的患者，三線治療的患者不可耐受化療或不愿意接受化療的患者，可以一、二線使用阿帕替尼不主張三、四線化療失敗后再用阿帕替尼

，過晚使用其療效會受到一定的影響42精選ppt阿帕替尼最佳用藥時機阿帕替尼主要用于二線化療失敗后的患者，三如何服用靶向藥？本品應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用！425mg425mg推薦劑量：850mg，每日一次+餐后半小時服用（每日服藥時間應(yīng)盡可能相同）溫開水送服43精選ppt如何服用靶向藥？本品應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用！425mg抗血管生成治療副反應(yīng)與處理1.高血壓2.蛋白尿3.手足綜合癥4.腹瀉5.骨髓抑制6.出血具體用藥請遵醫(yī)囑44精選ppt抗血管生成治療副反應(yīng)與處理1.高血壓44精選ppt高血壓發(fā)生機制機制抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴張效應(yīng)減少了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓高危因素年齡大于65歲生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分?jǐn)z入）家族史糖尿病45精選ppt高血壓發(fā)生機制機制45精選ppt高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測：

密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理：

1，2級積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼46精選ppt高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測：46精選ppt蛋白尿發(fā)生機制機制有研究認(rèn)為VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。

一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見高危因素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者47精選ppt蛋白尿發(fā)生機制機制47精選ppt蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測：

密切監(jiān)測尿蛋白

除非已進(jìn)行24小時尿液收集評價，否則應(yīng)通過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處理：

出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益

24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼48精選ppt蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測：48精選ppt手足綜合癥處理預(yù)防與監(jiān)測：

減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過度運動和勞動等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼49精選ppt手足綜合癥處理預(yù)防與監(jiān)測：49精選ppt腹瀉的處理預(yù)防與監(jiān)測：

應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因密切監(jiān)測腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變腹瀉處理：輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調(diào)整1，2級對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼50精選ppt腹瀉的處理預(yù)防與監(jiān)測：50精選ppt口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2009,18(18)骨髓抑制的處理中性粒細(xì)胞較少計數(shù)小于0.5×109/L時，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護隔離并停藥；發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可考慮應(yīng)用集落刺激因子如粒/單細(xì)胞集落刺激因子(GM2CSF))等當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼血小板減少一過性減少時(血小板計數(shù)小于50×109L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素；血小板計數(shù)低于20×109L，應(yīng)考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等)；必要時應(yīng)用集落刺激因子或白細(xì)胞介素，刺激巨核細(xì)胞的生長和分化51精選ppt口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施.Chines出血的處理預(yù)防與監(jiān)測：

所有病人都應(yīng)監(jiān)測凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，一般服藥1周后開始監(jiān)測活動性出血，大手術(shù)30天內(nèi)或擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩本品使用出血處理：甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的，經(jīng)過保守治療后即可緩解1，2級對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于2級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于2級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼52精選ppt出血的處理預(yù)防與監(jiān)測：52精選ppt靶向藥的不良反應(yīng)是可預(yù)期、可耐受、可處理的！53精選ppt靶向藥的不良反應(yīng)是可預(yù)期、53精選ppt54精選ppt54精選ppt精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)美國醫(yī)學(xué)界2011年首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念。奧巴馬又在2015年1月20日的國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，希望以此“引領(lǐng)一個醫(yī)學(xué)新時代”。我國也積極的開展癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，相信癌癥治療水平會不斷提高。55精選ppt精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)55精選ppt聆謝聽謝56精選ppt聆謝聽謝56精選ppt感謝親觀看此幻燈片，此課件部分內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請及時聯(lián)系我們刪除，謝謝配合！感謝親觀看此幻燈片，此課件部分內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，腫瘤治療新進(jìn)展靶向和免疫治療篇安徽省腫瘤醫(yī)院胡長路主任

2016、11、2658精選ppt腫瘤治療新進(jìn)展安徽省腫瘤醫(yī)院胡長路主任1精選ppt腫瘤免疫治療-冉冉升起的明星

腫瘤免疫治療很早就開始研究，但在臨床治療中一直是理論上的巨人，行動上的矮子。59精選ppt腫瘤免疫治療-冉冉升起的明星腫瘤免疫治療很早就開[患者故事]CAR-T細(xì)胞治療成功的招牌女孩60精選ppt[患者故事]CAR-T細(xì)胞治療成功的招牌女孩3精選ppt61精選ppt4精選ppt

CAR-T細(xì)胞治療最成功的一個案例是美國的EmilyWhitehead，5歲時，她被診斷患有急性淋巴細(xì)胞白血病。醫(yī)學(xué)上，85%的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒來說，化療可以治愈，但對于EmilyWhitehead并非如此，在進(jìn)行首輪化療時發(fā)生感染，差點失去雙腿。后來病情復(fù)發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術(shù)。等待治療期間，病情再次惡化，這時醫(yī)生們已經(jīng)無計可施了。62精選pptCAR-T細(xì)胞治療最成功的一個案例是美國的在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細(xì)胞，進(jìn)行遺傳改造成而成為CAR-T細(xì)胞，然后再輸回體內(nèi)，以攻擊癌細(xì)胞。但這些細(xì)胞在攻擊了癌細(xì)胞的同時，艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，并戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當(dāng)晚的幾率只有千分之一。63精選ppt在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家從6歲大的Emily身體里但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復(fù)。兩年后，她依然健康，能彈鋼琴，與狗狗玩耍，后來還上學(xué)了。艾米麗已經(jīng)成為這種全新療法的招牌人物。64精選ppt但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復(fù)。CAR-T

CAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這是一個出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法，而不是一種藥。65精選pptCAR-TCAR-T，全稱是ChimericCAR-T細(xì)胞治療過程

CART細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于臨床，包括CAR-T細(xì)胞的制備及回輸，具體流程分為5個步驟：(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細(xì)胞中分離出T細(xì)胞；(2)利用基因工程將能特異識別腫瘤細(xì)胞的CAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞；66精選pptCAR-T細(xì)胞治療過程

CART細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于臨床，包(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細(xì)胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量；(4)進(jìn)行回輸之前的清髓治療，一般為化療，一方面可以清除免疫抑制細(xì)胞，另外可以減少腫瘤負(fù)荷從而起到增強療效的作用；(5)回輸CAR-T細(xì)胞，觀察療效并嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。67精選ppt(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細(xì)胞至治療所需劑量，一般需68精選ppt11精選ppt教會免疫細(xì)胞去打擊癌細(xì)胞69精選ppt教會免疫細(xì)胞去打擊癌細(xì)胞12精選ppt70精選ppt13精選pptCAR-T細(xì)胞治療實體腫瘤CAR-T細(xì)胞治療應(yīng)用的另一個領(lǐng)域是實體瘤。但治療效果并不理想，根源在于實體瘤具有一系列不同于血液系統(tǒng)腫瘤的特征，不同類型實體瘤具有不同的免疫抑制機制，CAR-T細(xì)胞難以進(jìn)人腫瘤組織而發(fā)揮抗腫瘤作用，而且實體瘤中缺乏像CD19、CD20這樣相對較理想的特異性表面標(biāo)記。實體瘤中很少有表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤特異性表面抗原，從而能夠避免正常組織或細(xì)胞類型受到免疫攻擊。71精選pptCAR-T細(xì)胞治療實體腫瘤14精選ppt[患者故事]PD-1免疫治療肺癌成功的真實案例

肺癌每年光是美國就導(dǎo)致了200,000例死亡。DavidGobin,64歲，2008年診斷為肺癌.

DavidGobin是巴爾的摩的退休警察，58歲時被診斷為肺癌。他的右肺被手術(shù)切除。他的精神也被大劑量化療摧毀了，而且化療還失敗了。72精選ppt[患者故事]PD-1免疫治療肺癌成功的真實案例2010年晚些時候，他參加了Bristol-Myers的一種叫PD-1的藥物試驗。這種藥能將免疫系統(tǒng)的剎車撤走。整個試驗計劃需要在2年內(nèi)每2周進(jìn)行一次1小時的輸藥。四個月后，掃描顯示他的瘤體有了明顯的改善。不過，當(dāng)二年后實驗結(jié)束的時候，殘存的瘤子還在掃描上，只不過再也沒有長大。“每次掃描，我們看到那團東西在萎縮”，他在Hopkins醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生JulieBrahmer這么說，“按我第一次見他時腫瘤的生長速度，他現(xiàn)在已不在世上了。”

73精選ppt2010年晚些時候，他參加了Bristol-Myers的Gobin先生的肺動過手術(shù)，氣短，所以他得經(jīng)常休息。不過，他也沒有什么怨言。在他被用一種藥，現(xiàn)叫nivolumab，之前，他被二次告知，他還能活不到一年?？芍两袼麤]有用藥的時間都23個月了。“我仍然還有點癌。它就在那里”，他說，“不過，它啥事也沒做。”多數(shù)科研者相信，要擴大免疫治療的療效需要把幾種處理結(jié)合起來。74精選pptGobin先生的肺動過手術(shù)，氣短，所以他得經(jīng)常休息。不過，他PD-1，PD-L1和腫瘤免疫治療75精選pptPD-1，PD-L1和腫瘤免疫治療18精選pptPD-1全稱程序性死亡受體1，英文名字為programmeddeath1，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。76精選ppt19精選ppt77精選ppt20精選ppt78精選ppt21精選ppt79精選ppt22精選pptPD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號，減低T細(xì)胞的增生。80精選pptPD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字progra腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制信號，T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號。81精選ppt腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1PD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。82精選pptPD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-83精選ppt26精選ppt

Gobin先生使用的是PD-1單抗，現(xiàn)叫nivolumab。腫瘤免疫治療前景遠(yuǎn)大，已經(jīng)在許多腫瘤中進(jìn)行臨床試驗，并取得療效。84精選pptGobin先生使用的是PD-1單抗，現(xiàn)叫niv靶向治療

靶向治療的興起開始于上世紀(jì)末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治療。靶向治療常見的作用靶點是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路及腫瘤血管等。85精選ppt靶向治療靶向治療的興起開始于上世紀(jì)末。如淋巴EGFR及信號通路86精選pptEGFR及信號通路29精選ppt抗血管生成藥物的作用機制

貝伐株單抗抗VEGFR2單抗（雷莫蘆單抗）

小分子VEGFRTKIs內(nèi)皮細(xì)胞抗VEGFR1單抗可溶性VEGF受體Ferrara&Kerbel,Nature438:967-974,2005阿帕替尼87精選ppt抗血管生成藥物的作用機制貝伐株單抗抗VEGFR2單抗恩度-我國的抗血管生成新藥腫瘤分泌血管生成因子，為自己“拉來”血管，獲得充足的營養(yǎng)，從而生長、轉(zhuǎn)移血中的營養(yǎng)轉(zhuǎn)移擴散小腫瘤血管腫瘤分泌血管生成因子刺激血管生成擁有血管供應(yīng)的腫瘤迅速生長并侵襲、轉(zhuǎn)移88精選ppt恩度-我國的抗血管生成新藥腫瘤分泌血管生成因子，為自己“拉來抗血管生成靶向治療藥物如何控制腫瘤？腫瘤的生長和生存必須要有血液的滋養(yǎng)，為它們提供氧氣和氧分沒有足夠的血供和營養(yǎng)，腫瘤是長不大的腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖更快，因而對血供的要求也就更高Cell.2011;144(5):646-74.抗血管生成靶向藥物，通過抑制腫瘤血管生成，“遏制腫瘤”89精選ppt抗血管生成靶向治療藥物如何控制腫瘤？腫瘤的生長和生存必須要有靶向治療指針對明確的致癌位點（靶點）而設(shè)計的藥物進(jìn)行治療的手段靶向治療靶點腫瘤的靶向治療特點靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢：選擇性高（精確靶向）毒性低（副反應(yīng)??？）NSCLC,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.201690精選ppt靶向治療指針對明確的致癌位點（靶點）而設(shè)計的藥物進(jìn)行治療的手腫瘤靶向治療的普遍適用原則同一種疾病有不同的靶點，患者可以用不同的藥物醫(yī)治同病異治只要患者對某一類藥物敏感，不的疾病也可以用同一種藥物來醫(yī)治異病同治PI3K腫瘤EGFRPD-L1c-METALK肝癌…肺癌胃癌針對特定基因突變的新藥91精選ppt腫瘤靶向治療的普遍適用原則同一種疾病有不同的靶點，只要患者對目前中國CFDA已批準(zhǔn)的靶向藥物20142005200720132015易瑞沙特羅凱阿帕替尼賽可瑞安維汀不是所有的靶向藥物都需要進(jìn)行靶點檢測92精選ppt目前中國CFDA已批準(zhǔn)的靶向藥物2014易瑞沙特羅凱阿帕替阿帕替尼-我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥阿帕替尼高度選擇性抑制VEGFR-21-21FerraraN,etal.Nature.2005;438(7070):967-74.2.Dataonfile.VEGF/VEGFR2介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活和通透性改變，促進(jìn)血管新生。靶向藥高度選擇性結(jié)合VEGFR2，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，強效抗腫瘤血管生成。*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-293精選ppt阿帕替尼-我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥阿帕替尼高度選擇性抑制VE阿帕替尼的適應(yīng)癥

用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-294精選ppt阿帕替尼的適應(yīng)癥用于治療既往至少接受過2例：阿帕替尼強效抑制腫瘤血管生成實驗證實隨著阿帕替尼?濃度增加，血管芽生減少阿帕替尼濃度增加Dataonfile.實驗證實隨著阿帕替尼濃度增加，血管腔的形成減少阿帕替尼濃度增加95精選ppt例：阿帕替尼強效抑制腫瘤血管生成實驗證實隨著阿帕替尼?濃度增阿帕替尼對VEGFR-2高度選擇性參考文獻(xiàn)：甲磺酸阿帕替尼片說明書*VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體-2血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤生長的重要靶點，其中VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤周圍血管生成起主要作用，阻斷該信號通路,能夠抑制實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時有關(guān)分析顯示VEGFR2高表達(dá)，死亡風(fēng)險顯著升高。阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性，Ⅰ期臨床研究中，阿帕替尼治療肺、肝、胃、結(jié)直腸、食管、乳腺、卵巢等多種富血管實體瘤均有明顯獲益。96精選ppt阿帕替尼對VEGFR-2高度選擇性參考文獻(xiàn)：甲磺酸阿帕替尼片阿帕替尼有效控制疾病，顯著降低死亡風(fēng)險阿帕替尼顯著降低患者死亡風(fēng)險死亡風(fēng)險總生存時間

↓40%疾病無進(jìn)展生存時間

↓55%中心研究者評價委員會評定：阿帕替尼疾病控制率可達(dá)42.05%JinLi,etal.ASCO2014.Abstract#4003.對照

艾坦?97精選ppt阿帕替尼有效控制疾病，顯著降低死亡風(fēng)險阿帕替尼顯著降低患者死靶向藥顯著延長患者生存時間靶向藥組中位總生存期*顯著延長靶向藥組無進(jìn)展生存期*顯著延長JinLi,etal.ASCO2014.Abstract#4003.*總生存期：至因任何原因引起死亡的時間；無進(jìn)展生存期：至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時間98精選ppt靶向藥顯著延長患者生存時間靶向藥組中位總生存期*顯著延長靶向阿帕替尼最佳用藥時機阿帕替尼主要用于二線化療失敗后的患者，三線治療的患者不可耐受化療或不愿意接受化療的患者，可以一、二線使用阿帕替尼不主張三、四線化療失敗后再用阿帕替尼

，過晚使用其療效會受到一定的影響99精選ppt阿帕替尼最佳用藥時機阿帕替尼主要用于二線化療失敗后的患者，三如何服用靶向藥？本品應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用！425mg425mg推薦劑量：850mg，每日一次+餐后半小時服用（每日服藥時間應(yīng)盡可能相同）溫開水送服100精選ppt如何服用靶向藥？本品應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用！425mg抗血管生成治療副反應(yīng)與處理1.高血壓2.蛋白尿3.手足綜合癥4.腹瀉5.骨髓抑制6.出血具體用藥請遵醫(yī)囑101精選ppt抗血管生成治療副反應(yīng)與處理1.高血壓44精選ppt高血壓發(fā)生機制機制抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴張效應(yīng)減少了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓高危因素年齡大于65歲生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分?jǐn)z入）家族史糖尿病102精選ppt高血壓發(fā)生機制機制45精選ppt高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測：

密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理：

1，2級積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼103精選ppt高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測：46精選ppt蛋白尿發(fā)生機制機制有研究認(rèn)為VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。

一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見高危因素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者104精選ppt蛋白尿發(fā)生機制機制47精選ppt蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測：

密切監(jiān)測尿蛋白

除非已進(jìn)行24小時尿液收集評價，否則應(yīng)通過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處理：

出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益

24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼