第六章胺類藥物的分析優(yōu)質(zhì)課件

第六章胺類藥物的分析第六章胺類藥物的分析1優(yōu)選第六章胺類藥物的分析優(yōu)選第六章胺類藥物的分析2常見的芳胺類藥物

對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)常見的芳胺類藥物對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)3鹽酸丁卡因有無芳香第一胺？鹽酸丁卡因有無芳香第一胺？4苯佐卡因有無芳香第一胺？苯佐卡因有無芳香第一胺？5一性質(zhì)（一）水解后具有芳香第一胺特性，（均具有芳酰胺基），可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別或亞硝酸鈉滴定法測定含量，可與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)，易氧化變色，弱堿性。（二）酯鍵或酰胺鍵易水解

尤其是藥物受光、熱或堿性條件的影響，更易促進(jìn)其水解一性質(zhì)（一）水解后具有芳香第一胺特性，（均具有芳酰胺基）6（三）具脂烴胺側(cè)鏈，弱堿性，可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)進(jìn)行鑒別或非水堿量法測定含量。

（四）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。

（三）具脂烴胺側(cè)鏈，弱堿性，可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)7芳酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)芳酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)8與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；鹽酸布比卡因ChP（2000）在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：①重氮化反應(yīng)速度加快；利多卡因和布比卡因②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；鹽酸布比卡因ChP（2000）取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。電位法重酒石酸去甲腎上腺素注射液濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時同時分解。1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；尤其是藥物受光、熱或堿性條件的影響，更易促進(jìn)其水解具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。鹽酸布比卡因ChP（2000）（一）亞硝酸鈉滴定法鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺非那西丁（對乙酰氨基苯乙醚）對乙酰氨基酚（撲熱息痛）有無芳香第一胺？水解之后呢？與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺9醋氨苯砜醋氨苯砜10鹽酸利多卡因有無酚羥基?有無芳香第一胺？鹽酸利多卡因有無酚羥基?有無芳香第一胺？11鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因12性質(zhì)1.水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基利多卡因和布比卡因在酰胺基鄰位存在兩個甲基，受空間位阻的影響，較難水解，因此其水溶液較穩(wěn)定。2.水解產(chǎn)物易酯化：對乙酰氨基酚和醋氨苯酯，水解后生成醋酸，可在酸性介質(zhì)中與乙醇反應(yīng)，生成醋酸乙酯。

性質(zhì)1.水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基2.水解產(chǎn)物易酯133.酚羥基的特性：對乙酰氨基酚具有酚羥基4.弱堿性：利多卡因和布比卡因叔胺氮原子

對乙酰氨基酚和醋酸苯砜不具此側(cè)鏈5.與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：

利多卡因和布比卡因3.酚羥基的特性：對乙酰氨基酚具有酚羥基4.弱堿性：利多14二、鑒別試驗(yàn)

（一）重氮化—偶合反應(yīng)

芳香第一胺類鑒別反應(yīng)

二、鑒別試驗(yàn)（一）重氮化—偶合反應(yīng)芳香第一胺類鑒別反應(yīng)15（一）亞硝酸鈉滴定法尤其是藥物受光、熱或堿性條件的影響，更易促進(jìn)其水解對乙酰氨基酚ChP（2000）取對氨基苯甲酸對照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作為對照品溶液。（二）酯鍵或酰胺鍵易水解已黃的注射液不僅療效下降，且毒性增加第二節(jié)苯乙胺類藥物的分析（六）氯化物的鑒別反應(yīng)[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生（一）非水溶液滴定法原料藥I2+Na2S2O3NaI+Na2S4O6在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：（2）酸的種類及其濃度鹽酸布比卡因ChP（2000）取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性檢查方法：TLC中高低濃度對比法水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基直接：鹽酸普魯卡因、對氨基水楊酸鈉、苯佐卡因（一）亞硝酸鈉滴定法直接：鹽酸普魯卡因、對氨16鹽酸普魯卡因ChP（2000）[鑒別]（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。

鹽酸普魯卡因ChP（2000）17間接：對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯

間接：對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾18對乙酰氨基酚ChP（2000）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加稀鹽酸5m1，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0.5m1，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性β-萘酚試液2m1，振搖，即顯紅色。對乙酰氨基酚ChP（2000）19

此反應(yīng)是重氮化偶合反應(yīng)嗎？鹽酸丁卡因（N-亞硝基化合物）

此反應(yīng)是重氮化偶合反應(yīng)嗎？鹽酸丁卡因（N-亞硝基化20（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)

1.鹽酸普魯卡因ChP（2000）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。

（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)1.鹽酸普魯卡因ChP（2021鹽酸普魯卡因NaOH普魯卡因白色沉淀油狀物（普魯卡因）2-二乙氨基乙醇↑對氨基苯甲酸鈉使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)+HCl對氨基苯甲酸↓（白色）鹽酸普魯卡因NaOH普魯卡因白色沉淀油狀物（普魯卡因）2-22（三）三氯化鐵反應(yīng)

對乙酰氨基酚+FeCl3

藍(lán)紫色（三）三氯化鐵反應(yīng)23（四）與重金屬離子反應(yīng)1.與銅和鈷離子反應(yīng)

（四）與重金屬離子反應(yīng)

24

2．與汞離子的反應(yīng)

2．與汞離子的反應(yīng)25

（五）制備衍生物測熔點(diǎn)1．三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因ChP（2000）[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時同時分解。鹽酸布比卡因ChP（2000）（五）制備衍生物測熔點(diǎn)1．三硝基苯酚衍生物鹽酸利多卡因262.硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因ChP（2000）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過，結(jié)晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)約為131℃。2.硫氰酸鹽衍生物鹽酸丁卡因ChP（20027（六）氯化物的鑒別反應(yīng)鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因的水溶液。供試品+稀硝酸+Ag+

白色凝乳狀+氨試液溶解+稀硝酸沉淀（六）氯化物的鑒別反應(yīng)鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡28與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。（六）氯化物的鑒別反應(yīng)在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：原料藥吸收系數(shù)法酚羥基的特性：對乙酰氨基酚具有酚羥基利多卡因和布比卡因在酰胺基鄰位存在兩個甲基，受空間位阻的影響，較難水解，因此其水溶液較穩(wěn)定。鹽酸布比卡因ChP（2000）（一）重氮化—偶合反應(yīng)雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺I2+Na2S2O3NaI+Na2S4O6（四）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。利多卡因和布比卡因5mg的溶液，作為供試品溶液。[鑒別]（2）取本品約0.常用碘化鉀-淀粉指示劑（顯藍(lán)色）外指示劑法NaNO2+HCl→HNO2+NaCl弱堿性：利多卡因和布比卡因叔胺氮原子雜質(zhì)來源中間體、水解產(chǎn)物

鹽酸布比卡因ChP（2000）[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在263nm與271nm的波長處有最大吸收；其吸收度分別為0.53～0.58與0.43～0.48。（七）UV

與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺29（八）IR

鹽酸布比卡因ChP（2000）[鑒別]（3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜（光譜集324圖）一致。（八）IR鹽酸布比卡因ChP（2000）301.鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查

檢查方法TLC雜質(zhì)對照品法雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生三、雜質(zhì)檢查1.鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查檢查方31鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿?

2-二乙氨基乙醇水解對氨基苯甲酸苯胺醌類化合物（黃色）

-CO2[O]

已黃的注射液不僅療效下降，且毒性增加《中國藥典》2005年版規(guī)定，TLC法檢查對氨基苯甲酸鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿?水解對32

精密量取本品，加乙醇稀釋使成為每1ml中含鹽酸普魯卡因2.5mg的溶液，作為供試品溶液。取對氨基苯甲酸對照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各10l，分別點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14∶1∶1∶4）為展開劑，展開后，取出晾干，用對二甲氨基苯甲醛溶液（2％對二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）噴霧顯色。供試品溶液如顯與對照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對照品溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深。精密量取本品，加乙醇稀釋使成為每1ml中含鹽33（二）對乙酰氨基酚

1.有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)來源中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物

對氯乙酰苯胺雜質(zhì)對照品法

檢查方法TLC

其他雜質(zhì)參比雜質(zhì)對照品法

（二）對乙酰氨基酚1.有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)來源342.對氨基酚雜質(zhì)來源中間體、水解產(chǎn)物反應(yīng)原理3.乙醇溶液的澄清度與顏色2.對氨基酚雜質(zhì)來源中間體、水解產(chǎn)物反應(yīng)原理3.35（一）亞硝酸鈉滴定法1.原理具芳伯氨基的藥物四、含量測定

（一）亞硝酸鈉滴定法四、含量測定36具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。

具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在37水解還原水解還原382.主要測定條件（1）反應(yīng)速度加入適量KBr加速反應(yīng)KBr為催化劑NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：2.主要測定條件NaNO2+HCl→HNO2+NaCl39檢查原理利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：（二）酯鍵或酰胺鍵易水解《中國藥典》2005年版規(guī)定，TLC法檢查對氨基苯甲酸已黃的注射液不僅療效下降，且毒性增加4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)（四）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。對氯乙酰苯胺雜質(zhì)對照品法4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)6g，精密稱定，照永停滴定法（附錄ⅦA），在15～25℃，用亞硝酸鈉滴定液（0.原料藥吸收系數(shù)法[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.具手性碳原子，具旋光性在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基（一）非水溶液滴定法原料藥雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生檢查原理利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身40（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被測溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度（1）K1（2）K2∵K1≈300K241（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3價格高（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：價格高42鹽酸1:2.5～6；加入鹽酸：①重氮化反應(yīng)速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影響測定結(jié)果鹽酸1:2.5～6；43第六章胺類藥物的分析優(yōu)質(zhì)課件44（3）室溫條件下滴定10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時方改為慢速滴定（3）室溫條件下滴定10～30℃45（2）外指示劑法

3.指示終點(diǎn)的方法（1）永停滴定法線路中有電流通過，電流計指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回零，即為滴定終點(diǎn)。常用碘化鉀-淀粉指示劑（顯藍(lán)色）（2）外指示劑法3.指示終點(diǎn)的方法常用碘化鉀-淀粉指示464.測定方法鹽酸普魯卡因ChP（2000）取本品約0.6g，精密稱定，照永停滴定法（附錄ⅦA），在15～25℃，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于27.28mg的C13H20N2O2·HCl4.測定方法47（三）紫外分光光度法

對乙酰氨基酚在0.4％氫氧化鈉溶液中，于257nm波長處有最大吸收，其紫外吸收光譜特征，可用于其原料及其制劑的含量測定。

（二）非水溶液滴定法

脂肪烴胺側(cè)鏈，具弱堿性

（三）紫外分光光度法（二）非水溶液滴定法48對乙酰氨基酚ChP（2000）取本品約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)為715計算，即得。對乙酰氨基酚ChP（2000）49原料藥

吸收系數(shù)法

USP（24）對照法

原料藥吸收系數(shù)法USP（24）對照法50亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（B）A.添加BrB.生成NO+·Br

C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應(yīng)進(jìn)行

亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（B）51中國藥典（1990年版）所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為（B）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內(nèi)指示劑法E.自身指示劑法

中國藥典（1990年版）所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方52亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（BCDE）A.自身指示劑法B.內(nèi)指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法

亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（BCDE）53以下那種藥物中應(yīng)檢查對氨基苯甲酸（E）A.鹽酸普魯卡因B.鹽酸普魯卡因胺C.注射用鹽酸普魯卡因D.鹽酸普魯卡因胺片E.鹽酸普魯卡因注射液

以下那種藥物中應(yīng)檢查對氨基苯甲酸（E）54例3.鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時的反應(yīng)條件是（ABCDE）A.強(qiáng)酸B.加入適量溴化鉀C.室溫（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示終點(diǎn)

例3.鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時的反應(yīng)條件是55第二節(jié)苯乙胺類藥物的分析

第二節(jié)苯乙胺類藥物的分析56苯乙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)*苯乙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)*57常見的苯乙胺類藥物常見的苯乙胺類藥物58第六章胺類藥物的分析優(yōu)質(zhì)課件59第六章胺類藥物的分析優(yōu)質(zhì)課件60第六章胺類藥物的分析優(yōu)質(zhì)課件61鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅62硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇63一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

1.脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性

2.酚羥基特性，易氧化變色，可發(fā)生三氯化鐵反應(yīng)

3.具手性碳原子，具旋光性一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1.脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性64

4.溶解性游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水

5.UV6.IR7.取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。4.溶解性游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，其鹽65二、鑒別試驗(yàn)1.三氯化鐵反應(yīng)2.與甲醛—硫酸反應(yīng)3.氧化反應(yīng)4.UV與IR二、鑒別試驗(yàn)1.三氯化鐵反應(yīng)665.與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)5.與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪67三、雜質(zhì)檢查

雜質(zhì)來源原料殘存檢查方法紫外-可見分光光度法（一）酮體三、雜質(zhì)檢查雜質(zhì)來源原料殘存（一）酮體68

檢查原理利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。檢查原理利用酮體在310nm波長處有最69（二）有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇等藥物檢查方法：TLC中高低濃度對比法配制兩種濃度對照溶液（二）有關(guān)物質(zhì)檢查70四、含量測定

（一）非水溶液滴定法原料藥

脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性

利用本類藥物分子結(jié)構(gòu)中的芳香第一胺或側(cè)鏈烴胺基的弱堿性，以冰醋酸位溶劑，加醋酸汞試液以消除氫鹵酸的干擾，并用結(jié)晶紫指示液指示終點(diǎn)。四、含量測定（一）非水溶液滴定法原料藥71（二）溴量法鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺反應(yīng)摩爾比為1∶6

分子結(jié)構(gòu)中均有苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中酚羥基的鄰、對位活潑氫能與過量的溴定量地發(fā)生溴代反應(yīng)，再以碘量法測定剩余的溴，根據(jù)消耗的硫代硫酸鈉滴定液的量，即可計算出供試品的含量。（二）溴量法分子結(jié)構(gòu)中均有苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性72

Br2+2KIKBr+I2I2+Na2S2O3NaI+Na2S4O6(剩余）Br2+2KIKBr+I2I2+Na273（三）HPLC法重酒石酸去甲腎上腺素注射液

（三）HPLC法重酒石酸去甲腎上腺素注射液74例1.能和重酒石酸去甲腎上腺素發(fā)生顏色反應(yīng)的試液為（D）A.濃硫酸B.甲醛試液C.氨試液D.甲醛—硫酸試液E.茚三酮試液

例1.能和重酒石酸去甲腎上腺素發(fā)生顏色反應(yīng)的試液為（D）75例2.鹽酸異丙腎上腺素的檢查項目是（E）A.有關(guān)物質(zhì)B.二苯酮C.鹽酸D.醛E.酮體

例2.鹽酸異丙腎上腺素的檢查項目是（E）76第三節(jié)丙胺類藥物的分析第三節(jié)丙胺類藥物的分析77丙胺類的基本結(jié)構(gòu)

CHCH2CH2N

CH3

CH3R1R2丙胺類的基本結(jié)構(gòu) CH3 CH3R1R278第六章胺類藥物的分析第六章胺類藥物的分析79優(yōu)選第六章胺類藥物的分析優(yōu)選第六章胺類藥物的分析80常見的芳胺類藥物

對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)常見的芳胺類藥物對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)81鹽酸丁卡因有無芳香第一胺？鹽酸丁卡因有無芳香第一胺？82苯佐卡因有無芳香第一胺？苯佐卡因有無芳香第一胺？83一性質(zhì)（一）水解后具有芳香第一胺特性，（均具有芳酰胺基），可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別或亞硝酸鈉滴定法測定含量，可與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)，易氧化變色，弱堿性。（二）酯鍵或酰胺鍵易水解

尤其是藥物受光、熱或堿性條件的影響，更易促進(jìn)其水解一性質(zhì)（一）水解后具有芳香第一胺特性，（均具有芳酰胺基）84（三）具脂烴胺側(cè)鏈，弱堿性，可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)進(jìn)行鑒別或非水堿量法測定含量。

（四）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。

（三）具脂烴胺側(cè)鏈，弱堿性，可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)85芳酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)芳酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)86與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；鹽酸布比卡因ChP（2000）在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：①重氮化反應(yīng)速度加快；利多卡因和布比卡因②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；鹽酸布比卡因ChP（2000）取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。電位法重酒石酸去甲腎上腺素注射液濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時同時分解。1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；尤其是藥物受光、熱或堿性條件的影響，更易促進(jìn)其水解具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。鹽酸布比卡因ChP（2000）（一）亞硝酸鈉滴定法鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺非那西丁（對乙酰氨基苯乙醚）對乙酰氨基酚（撲熱息痛）有無芳香第一胺？水解之后呢？與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺87醋氨苯砜醋氨苯砜88鹽酸利多卡因有無酚羥基?有無芳香第一胺？鹽酸利多卡因有無酚羥基?有無芳香第一胺？89鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因90性質(zhì)1.水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基利多卡因和布比卡因在酰胺基鄰位存在兩個甲基，受空間位阻的影響，較難水解，因此其水溶液較穩(wěn)定。2.水解產(chǎn)物易酯化：對乙酰氨基酚和醋氨苯酯，水解后生成醋酸，可在酸性介質(zhì)中與乙醇反應(yīng)，生成醋酸乙酯。

性質(zhì)1.水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基2.水解產(chǎn)物易酯913.酚羥基的特性：對乙酰氨基酚具有酚羥基4.弱堿性：利多卡因和布比卡因叔胺氮原子

對乙酰氨基酚和醋酸苯砜不具此側(cè)鏈5.與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：

利多卡因和布比卡因3.酚羥基的特性：對乙酰氨基酚具有酚羥基4.弱堿性：利多92二、鑒別試驗(yàn)

（一）重氮化—偶合反應(yīng)

芳香第一胺類鑒別反應(yīng)

二、鑒別試驗(yàn)（一）重氮化—偶合反應(yīng)芳香第一胺類鑒別反應(yīng)93（一）亞硝酸鈉滴定法尤其是藥物受光、熱或堿性條件的影響，更易促進(jìn)其水解對乙酰氨基酚ChP（2000）取對氨基苯甲酸對照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作為對照品溶液。（二）酯鍵或酰胺鍵易水解已黃的注射液不僅療效下降，且毒性增加第二節(jié)苯乙胺類藥物的分析（六）氯化物的鑒別反應(yīng)[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生（一）非水溶液滴定法原料藥I2+Na2S2O3NaI+Na2S4O6在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：（2）酸的種類及其濃度鹽酸布比卡因ChP（2000）取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性檢查方法：TLC中高低濃度對比法水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基直接：鹽酸普魯卡因、對氨基水楊酸鈉、苯佐卡因（一）亞硝酸鈉滴定法直接：鹽酸普魯卡因、對氨94鹽酸普魯卡因ChP（2000）[鑒別]（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。

鹽酸普魯卡因ChP（2000）95間接：對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯

間接：對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾96對乙酰氨基酚ChP（2000）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加稀鹽酸5m1，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0.5m1，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性β-萘酚試液2m1，振搖，即顯紅色。對乙酰氨基酚ChP（2000）97

此反應(yīng)是重氮化偶合反應(yīng)嗎？鹽酸丁卡因（N-亞硝基化合物）

此反應(yīng)是重氮化偶合反應(yīng)嗎？鹽酸丁卡因（N-亞硝基化98（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)

1.鹽酸普魯卡因ChP（2000）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀；加熱，變?yōu)橛蜖钗?；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。

（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)1.鹽酸普魯卡因ChP（2099鹽酸普魯卡因NaOH普魯卡因白色沉淀油狀物（普魯卡因）2-二乙氨基乙醇↑對氨基苯甲酸鈉使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)+HCl對氨基苯甲酸↓（白色）鹽酸普魯卡因NaOH普魯卡因白色沉淀油狀物（普魯卡因）2-100（三）三氯化鐵反應(yīng)

對乙酰氨基酚+FeCl3

藍(lán)紫色（三）三氯化鐵反應(yīng)101（四）與重金屬離子反應(yīng)1.與銅和鈷離子反應(yīng)

（四）與重金屬離子反應(yīng)

102

2．與汞離子的反應(yīng)

2．與汞離子的反應(yīng)103

（五）制備衍生物測熔點(diǎn)1．三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因ChP（2000）[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時同時分解。鹽酸布比卡因ChP（2000）（五）制備衍生物測熔點(diǎn)1．三硝基苯酚衍生物鹽酸利多卡因1042.硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因ChP（2000）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過，結(jié)晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)約為131℃。2.硫氰酸鹽衍生物鹽酸丁卡因ChP（200105（六）氯化物的鑒別反應(yīng)鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因的水溶液。供試品+稀硝酸+Ag+

白色凝乳狀+氨試液溶解+稀硝酸沉淀（六）氯化物的鑒別反應(yīng)鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡106與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。（六）氯化物的鑒別反應(yīng)在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：原料藥吸收系數(shù)法酚羥基的特性：對乙酰氨基酚具有酚羥基利多卡因和布比卡因在酰胺基鄰位存在兩個甲基，受空間位阻的影響，較難水解，因此其水溶液較穩(wěn)定。鹽酸布比卡因ChP（2000）（一）重氮化—偶合反應(yīng)雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺I2+Na2S2O3NaI+Na2S4O6（四）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。利多卡因和布比卡因5mg的溶液，作為供試品溶液。[鑒別]（2）取本品約0.常用碘化鉀-淀粉指示劑（顯藍(lán)色）外指示劑法NaNO2+HCl→HNO2+NaCl弱堿性：利多卡因和布比卡因叔胺氮原子雜質(zhì)來源中間體、水解產(chǎn)物

鹽酸布比卡因ChP（2000）[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在263nm與271nm的波長處有最大吸收；其吸收度分別為0.53～0.58與0.43～0.48。（七）UV

與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺107（八）IR

鹽酸布比卡因ChP（2000）[鑒別]（3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜（光譜集324圖）一致。（八）IR鹽酸布比卡因ChP（2000）1081.鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查

檢查方法TLC雜質(zhì)對照品法雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生三、雜質(zhì)檢查1.鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查檢查方109鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿?

2-二乙氨基乙醇水解對氨基苯甲酸苯胺醌類化合物（黃色）

-CO2[O]

已黃的注射液不僅療效下降，且毒性增加《中國藥典》2005年版規(guī)定，TLC法檢查對氨基苯甲酸鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿?水解對110

精密量取本品，加乙醇稀釋使成為每1ml中含鹽酸普魯卡因2.5mg的溶液，作為供試品溶液。取對氨基苯甲酸對照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各10l，分別點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14∶1∶1∶4）為展開劑，展開后，取出晾干，用對二甲氨基苯甲醛溶液（2％對二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）噴霧顯色。供試品溶液如顯與對照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對照品溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深。精密量取本品，加乙醇稀釋使成為每1ml中含鹽111（二）對乙酰氨基酚

1.有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)來源中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物

對氯乙酰苯胺雜質(zhì)對照品法

檢查方法TLC

其他雜質(zhì)參比雜質(zhì)對照品法

（二）對乙酰氨基酚1.有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)來源1122.對氨基酚雜質(zhì)來源中間體、水解產(chǎn)物反應(yīng)原理3.乙醇溶液的澄清度與顏色2.對氨基酚雜質(zhì)來源中間體、水解產(chǎn)物反應(yīng)原理3.113（一）亞硝酸鈉滴定法1.原理具芳伯氨基的藥物四、含量測定

（一）亞硝酸鈉滴定法四、含量測定114具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。

具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在115水解還原水解還原1162.主要測定條件（1）反應(yīng)速度加入適量KBr加速反應(yīng)KBr為催化劑NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：2.主要測定條件NaNO2+HCl→HNO2+NaCl117檢查原理利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：（二）酯鍵或酰胺鍵易水解《中國藥典》2005年版規(guī)定，TLC法檢查對氨基苯甲酸已黃的注射液不僅療效下降，且毒性增加4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)（四）游離堿易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。對氯乙酰苯胺雜質(zhì)對照品法4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)6g，精密稱定，照永停滴定法（附錄ⅦA），在15～25℃，用亞硝酸鈉滴定液（0.原料藥吸收系數(shù)法[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.具手性碳原子，具旋光性在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：水解后顯芳香第一胺特性：芳酰氨基（一）非水溶液滴定法原料藥雜質(zhì)來源水解產(chǎn)生檢查原理利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身118（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被測溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度（1）K1（2）K2∵K1≈300K2119（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3價格高（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：價格高120鹽酸1:2.5～6；加入鹽酸：①重氮化反應(yīng)速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影響測定結(jié)果鹽酸1:2.5～6；121第六章胺類藥物的分析優(yōu)質(zhì)課件122（3）室溫條件下滴定10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時方改為慢速滴定（3）室溫條件下滴定10～30℃123（2）外指示劑法

3.指示終點(diǎn)的方法（1）永停滴定法線路中有電流通過，電流計指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回零，即為滴定終點(diǎn)。常用碘化鉀-淀粉指示劑（顯藍(lán)色）（2）外指示劑法3.指示終點(diǎn)的方法常用碘化鉀-淀粉指示1244.測定方法鹽酸普魯卡因ChP（2000）取本品約0.6g，精密稱定，照永停滴定法（附錄ⅦA），在15～25℃，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于27.28mg的C13H20N2O2·HCl4.測定方法125（三）紫外分光光度法

對乙酰氨基酚在0.4％氫氧化鈉溶液中，于257nm波長處有最大吸收，其紫外吸收光譜特征，可用于其原料及其制劑的含量測定。

（二）非水溶液滴定法

脂肪烴胺側(cè)鏈，具弱堿性

（三）紫外分光光度法（二）非水溶液滴定法126對乙酰氨基酚ChP（2000）取本品約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)為715計算，即得。對乙酰氨基酚ChP（2000）127原料藥

吸收系數(shù)法

USP（24）對照法

原料藥吸收系數(shù)法USP（24）對照法128亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（B）A.添加BrB.生成NO+·Br

C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應(yīng)進(jìn)行

亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（B）129中國藥典（1990年版）所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為（B）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內(nèi)指示劑法E.自身指示劑法

中國藥典（1990年版）所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方130亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（BCDE）A.自身指示劑法B.內(nèi)指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法

亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（BCDE）131以下那種藥物中應(yīng)檢查對氨基苯甲酸（E）A.鹽酸普魯卡因B.鹽酸普魯卡因胺C.注射用鹽酸普魯卡因D.鹽酸普魯卡因胺片E.鹽酸普魯卡因注射液

以下