對(duì)乙酰氨基酚課件

第六章芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物分析AnalysisofAromaticcarboxylicacids藥分分析教研室第六章1Chemicalstructure&featureIdentificationDetectionofspecificimpuritiesinAspirin,Sodiumaminosalicylate&ClofibrateAssayChemicalstructure&feature第一節(jié)典型藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯甲酸類(lèi)水楊酸類(lèi)其他芳酸類(lèi)第一節(jié)苯甲酸類(lèi)3一、苯甲酸類(lèi)甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（pKa3.4）代表藥物一、苯甲酸類(lèi)甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（p甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（pKa3.4）性質(zhì)酸性→含量測(cè)定+FeCl3→赭色↓(鑒別)紫外吸收→(鑒別、含量測(cè)定)甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（pKa3.4）二、水楊酸類(lèi)二、水楊酸類(lèi)二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物貝諾酯二、水楊酸類(lèi)代表藥物貝諾酯二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)1、酸性：水楊酸類(lèi)基本結(jié)構(gòu)為鄰羥基苯甲酸，易形成分子內(nèi)氫鍵，增強(qiáng)羧基中氧氫鍵的極性，酸性強(qiáng)于苯甲酸。含量測(cè)定2、吸收光譜特征：苯環(huán)及特征取代基鑒別含量測(cè)定二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)1、酸性：水楊酸類(lèi)基本結(jié)構(gòu)為鄰羥基苯甲酸，易二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)3、與Fe3+反應(yīng)：特征鑒別反應(yīng)具有酚羥基結(jié)構(gòu)，弱酸環(huán)境與Fe3+生成紫色配位化合物。4、水解反應(yīng)：雜質(zhì)檢查水解水楊酸酯類(lèi)游離水楊酸二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)3、與Fe3+反應(yīng)：特征鑒別反應(yīng)4、水解反三、其他芳酸類(lèi)布洛芬ibuprofen酰胺基:水解后芳伯氨基特性酚羥基:與FeCl3顯色水解產(chǎn)物反應(yīng)

較弱酸性紫外、紅外吸收對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)三、其他芳酸類(lèi)布洛芬ibuprofen酰胺基:水解后第二節(jié)鑒別試驗(yàn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)13鑒別反應(yīng)與鐵鹽反應(yīng)重氮化-偶合反應(yīng)氧化反應(yīng)水解反應(yīng)UVIRTLCHPLC鑒別反應(yīng)與鐵鹽反應(yīng)UV紫堇色T.S.FeCl3pH4~6一、與鐵鹽反應(yīng)（藍(lán)紫色）紫堇色T.S.FeCl3pH4~6一、與鐵鹽反應(yīng)（藍(lán)紫色）芳香第一胺類(lèi)鑒別反應(yīng)具芳伯·氨基或潛在芳伯氨基的藥物

二、重氮化—偶合反應(yīng)NH2芳香第一胺類(lèi)鑒別反應(yīng)二、重氮化—偶合反應(yīng)NH2

鹽酸或硫酸加熱水解NaNO2/HCl堿性β-萘酚

有色偶氮染料（紅色)對(duì)乙酰氨基酚：潛在芳伯氨基二、重氮化－偶合反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚：潛在芳伯氨基二、重氮化－偶合反應(yīng)隨即變?yōu)樽鼐G色三、氧化反應(yīng)隨即變?yōu)樽鼐G色三、氧化反應(yīng)四、水解反應(yīng)四、水解反應(yīng)六、紫外分光光度法藥物溶劑max/minE值A(chǔ)值A(chǔ)1/A2貝諾酯無(wú)水乙醇240730-760羥苯乙酯乙醇(5g/ml)2590.48丙磺舒鹽酸-乙醇(20g/ml)225,2490.67布洛芬0.4%NaOH(0.25mg/ml)265,273;245,271甲芬那酸鹽酸-乙醇(20g/ml)279,3500.69-0.74,0.59-0.601.15-1.30對(duì)氨基水楊酸鈉磷酸鹽緩沖液265,2991.50-1.56六、紫外分光光度法藥物溶劑max/minE值A(chǔ)值A(chǔ)1/七、紅外分光光度法峰位（cm-1）峰強(qiáng)度歸屬基團(tuán)或化學(xué)鍵3750～3000強(qiáng)O-H、N-H(胺基,羥基)3000～2700弱～強(qiáng)C-H（烷基）、-CHO3300～3000弱～中等≡CH、=CH、Ar-H2400～2100弱～中等C≡N1900～1650強(qiáng)C=O(醛,酮,羧酸及衍生物)1670～1500中等～強(qiáng)C=C、C=N、N-H1300～1000強(qiáng)C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）1000～650中等～強(qiáng)不同取代形式雙鍵、苯環(huán)七、紅外分光光度法峰位（cm-1）峰強(qiáng)度歸屬基團(tuán)或化學(xué)鍵37八、薄層色譜法制劑鑒別：輔料干擾，分離后鑒別比移值相同九、高效液相色譜法保留時(shí)間相同八、薄層色譜法制劑鑒別：輔料干擾，分離后鑒別九、高效液相色譜第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查對(duì)乙酰氨基酚特殊雜質(zhì)的檢查甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查二氟尼柳中特殊雜質(zhì)的檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查（一）合成工藝一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查（一）合成工藝一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查（二）檢查水楊酸有關(guān)物質(zhì)一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查（二）檢查水楊酸淡黃、紅棕、深棕色——為合成中間體和水解產(chǎn)物（二）檢查---水楊酸淡黃、紅棕、深棕色——為合成中間體和水解產(chǎn)物（二）檢查--方法：高效液相色譜法

應(yīng)用范圍：原料、片劑、腸溶片、腸溶膠囊等

（二）檢查---水楊酸方法：高效液相色譜法（二）檢查---水楊酸酚水楊酸苯酯乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯檢查——酚、苯酯類(lèi)雜質(zhì)。方法——高效液相色譜法(梯度洗脫)。

（二）檢查---有關(guān)物質(zhì)酚水楊酸苯酯乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯檢查——酚、苯酯類(lèi)雜質(zhì)。（對(duì)乙酰氨基酚特殊雜質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對(duì)氨基酚、對(duì)氯苯乙酰胺、O-乙?；鶎?duì)乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等）對(duì)氨基酚的檢查二、對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)（一）合成工藝對(duì)乙酰氨基酚特殊雜質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對(duì)氨基酚291、對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)乙?；煌耆蛸A藏不當(dāng)引起水解－毒性較大并有色澤檢查方法：高效液相色譜法。注：對(duì)氨基酚對(duì)照溶液不穩(wěn)定，應(yīng)臨用前新鮮配制。二、對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)2、對(duì)氯苯乙酰胺以對(duì)氯苯乙酰胺為對(duì)照品，HPLC限度檢查。（二）檢查1、對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)檢查方法：高效液相色譜法。二、對(duì)乙酰30（一）合成工藝鄰-氯苯甲酸2，3-二甲基苯胺甲芬那酸三、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（二）檢查—2,3-二甲基苯胺的檢查方法：高效液相色譜法（一）合成工藝鄰-氯苯甲酸2，3-二甲基苯胺甲芬那酸三、甲芬+偶合Cu乙?；?CH3CO)2O,AlCl3氧化H2O2水解OH-/H+羧化CO2,CH3ONa（一）合成工藝四、二氟尼柳中特殊雜質(zhì)的檢查+偶合乙酰化氧化水解羧化（一）合成工藝四、二氟尼柳中特殊雜質(zhì)（二）檢查正相TLC檢查有關(guān)物質(zhì)A：供試品溶液：本品+甲醇→10mg/ml對(duì)照溶液：50μg/ml甲醇溶液方法：照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以正己烷-二氧六環(huán)-冰醋酸(85:10:5)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。（二）檢查正相TLC檢查有關(guān)物質(zhì)A：反相HPLC檢查有關(guān)物質(zhì)B供試品溶液與對(duì)照溶液：有關(guān)物質(zhì)A項(xiàng)色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-甲醇-乙腈-冰醋酸(55:23:30:2)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按二氟尼柳峰計(jì)算不低于2000。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20％～25％精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積。

反相HPLC檢查有關(guān)物質(zhì)B第四節(jié)含量測(cè)定酸堿滴定法（以阿司匹林為例）雙相滴定法(以苯甲酸鈉為例)紫外分光光度法(以對(duì)乙酰氨基酚為例)HPLC法(阿司匹林栓劑)第四節(jié)含量測(cè)定酸堿滴定法（以阿司匹林為例）（以阿司匹林為例）直接滴定法水解后剩余滴定法（USP）兩步滴定法一、酸堿滴定法（以阿司匹林為例）一、酸堿滴定法溶劑：中性乙醇乙醇：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過(guò)程水解中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差指示劑：酚酞用NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液直接滴定。直接滴定法原理ChP用于阿司匹林原料藥的測(cè)定溶劑：中性乙醇直接滴定法原理ChP用于阿司匹林原料藥的測(cè)定優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）適用條件：不能用于含水楊酸過(guò)高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測(cè)定應(yīng)用范圍：水楊酸、雙水楊酯、丙磺舒、布洛芬等直接滴定法優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速直接滴定法——利用阿司匹林分子中的酯鍵，先加過(guò)量定量的NaOH溶液使之水解，然后用H2SO4滴定剩余的NaOH，同時(shí)做空白。水解后剩余滴定法（USP）過(guò)量定量原理——利用阿司匹林分子中的酯鍵，先加過(guò)量定量的NaOH溶液使之USP29方法：取本品約1.5g，精密稱(chēng)定，精密加入NaOH滴定液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4水解后剩余滴定法（USP）USP29方法：取本品約1.5g，精密稱(chēng)定，精密加入NaOH水解后剩余滴定法（USP）計(jì)算公式

特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾水解后剩余滴定法（USP）計(jì)算公式特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水

ChP用于阿司匹林片劑的含量測(cè)定兩步滴定法阿司匹林片劑中加穩(wěn)定劑：酒石酸、枸櫞酸制劑過(guò)程產(chǎn)生水解產(chǎn)物：水楊酸、醋酸消耗NaOH測(cè)定結(jié)果偏高采用兩步滴定法測(cè)定片劑中阿司匹林含量ChP用于阿司匹林片劑的含量測(cè)定兩步滴定法阿司匹林片劑中加第2步——水解與測(cè)定，采用剩余滴定法第1步：NaOH中和所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc放冷后，用H2SO4滴定液滴定剩余的NaOHV；空白滴定消耗H2SO4

V0；兩步滴定法第2步——水解與測(cè)定，采用剩余滴定法第1步：NaOH中和所有Ch.P.阿司匹林片取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4兩步滴定法Ch.P.阿司匹林片取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取特點(diǎn)消除了酸性雜質(zhì)的干擾降低了酯鍵水解的干擾計(jì)算公式兩步滴定法特點(diǎn)計(jì)算公式兩步滴定法片粉重0.5312g標(biāo)示量0.1gV3.02ml

V0

20.18ml例：稱(chēng)取10片重1.8240g

CNaOH0.1032mol/LC

0.05120mol/L片粉重0.5312g標(biāo)示量0.1g直接滴定法水解后剩余滴定法兩步滴定法優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)便無(wú)水解干擾結(jié)果準(zhǔn)確，避免了游離酸及片劑中穩(wěn)定劑的干擾

缺點(diǎn)游離酸不合格時(shí)結(jié)果偏高不能完全排除游離酸干擾Ch.P氯貝丁酯的Assay采用兩步滴定法酸堿滴定法小結(jié)直接滴定法水解后兩步優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)便無(wú)水解干擾結(jié)苯甲酸鈉的測(cè)定有機(jī)酸堿金屬鹽類(lèi)的常用測(cè)定方法，在水和與水不相混溶的有機(jī)溶劑（乙醚）中用標(biāo)準(zhǔn)酸進(jìn)行滴定。二、雙相滴定法苯甲酸鈉的測(cè)定二、雙相滴定法苯甲酸鈉易溶于水，水溶液呈堿性，可用酸滴定滴定過(guò)程析出的苯甲酸微溶于水，使溶液渾濁，與苯甲酸鈉構(gòu)成緩沖對(duì)使終點(diǎn)pH突躍不明顯，干擾終點(diǎn)的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法二、雙相滴定法水-乙醚原理苯甲酸鈉易溶于水，水溶液呈堿性，可用酸滴定二、雙相滴定法水-二、雙相滴定法水層(苯甲酸鈉)苯甲酸鈉置分液漏斗水25m1乙醚50ml甲基指示液2滴水層呈橙黃色HCl0.5mol/L乙醚層(苯甲酸)鹽酸滴定液滴定隨滴隨振搖水層顯橙紅色分出H2O層乙醚層用H2O5ml洗滌，洗液合并水層加乙醚20ml，HCl繼續(xù)滴定至水層顯持續(xù)的橙紅色二、雙相滴定法水層苯甲酸鈉置分液漏斗水25m1水層呈橙黃色H直接紫外分光光度法柱分配色譜-紫外分光光度法三、紫外分光光度法直接紫外分光光度法三、紫外分光光度法吸收系數(shù)法：對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法：二氟尼柳膠囊三、紫外分光光度法直接紫外分光光度法吸收系數(shù)法：對(duì)乙酰氨基酚三、紫外分光光度法直接紫外分光光度法【含量測(cè)定】取本品約40mg，精密稱(chēng)定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，至100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，照紫外－可見(jiàn)分光光度法（藥典Chp2005版附錄ⅣA），在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)（）為715計(jì)算，即得。 對(duì)乙酰氨基酚在257nm波長(zhǎng)處有最大吸收，中國(guó)藥典采用百分吸收系數(shù)（）法，測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的含量。例：對(duì)乙酰氨基酚、片劑、咀嚼片、注射液、栓劑、膠囊、顆粒劑吸收系數(shù)法【含量測(cè)定】取本品約40mg，精密稱(chēng)定，置250ml量瓶中阿司匹林膠囊的含量測(cè)定上樣：樣品的氯仿溶液沖洗：氯仿（棄去）洗脫：冰HAc-CHCl3測(cè)定：280nm計(jì)算：對(duì)照品比較法碳酸氫鈉的作用：使阿司匹林和水楊酸均成鈉鹽保留在柱上。冰HAC作用：解吸柱分配色譜-紫外分光光度法阿司匹林膠囊的含量測(cè)定上樣：樣品的氯仿溶液碳酸氫鈉的作用：使柱分配色譜-紫外分光光度法水楊酸的限量測(cè)定樣品的氯仿溶液沖洗：氯仿分次洗（阿司匹林）洗脫：冰HAc+乙醚（解吸）洗脫：氯仿（水楊酸）測(cè)定：306nm，A樣A對(duì)限量：以阿司匹林標(biāo)示量計(jì)，允許水楊酸的量為0.75%對(duì)照溶液75g10ml/50ml,樣品液100mg/50ml若有少量FeCl3被沖洗下來(lái)，色帶變黃，影響結(jié)果，磷酸可與Fe3+形成不溶性磷酸鐵而避免干擾。與水楊酸形成紫色配位物，使水楊酸保留在柱上。高濃度尿素的存在可使配位物在柱上的移動(dòng)變慢，譜帶較窄柱分配色譜-紫外分光光度法水楊酸的限量測(cè)定樣品的沖洗：氯仿分阿司匹林栓劑采用HPLC法測(cè)定含量色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODS）流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）檢測(cè)波長(zhǎng)：276nm系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：n——按阿司匹林應(yīng)不低于3000，R——阿司匹林、水楊酸的分離度應(yīng)大于1.5.四、HPLC法阿司匹林栓劑采用HPLC法測(cè)定含量四、HPLC法C樣=（A樣/A標(biāo)）×C標(biāo)

溶液配制：對(duì)照品溶液：阿司匹林適量，用1%冰醋酸無(wú)水甲醇溶液溶解并稀釋制成每ml約含0.1mg的溶液.供試品溶液：取供試品適量，精密稱(chēng)定，（相當(dāng)于阿司匹林0.1g），置50ml量瓶中，加1%冰醋酸無(wú)水甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，取其續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸無(wú)水甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，取10微升注入高效液相色譜儀。C樣×稀釋倍數(shù)×平均粒重稱(chēng)樣量×標(biāo)示量×100%B%=C樣=（A樣/A標(biāo)）×C標(biāo)溶液配制：C樣×稀釋倍數(shù)×平均粒對(duì)氨基水楊酸鈉的法定方法-重氮化法五、重氮化法對(duì)氨基水楊酸鈉的法定方法五、重氮化法思考題根據(jù)阿司匹林的合成工藝及化學(xué)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明阿司匹林特殊雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的制訂依據(jù)與檢查原理。中國(guó)藥典對(duì)乙酰水楊酸片含量測(cè)定為什么采用兩步滴定法？試述柱分配層析法檢查阿司匹林片劑中游離水楊酸的方法和原理。4.用化學(xué)法區(qū)別乙酰水楊酸、水楊酸、苯甲酸？思考題根據(jù)阿司匹林的合成工藝及化學(xué)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明阿司匹林特殊雜質(zhì)例[1～5]A．兩步酸堿滴定法B．直接酸堿滴定法C．兩者皆是D．兩者皆不是1.苯甲酸鈉的測(cè)定2.氯貝丁酯的測(cè)定3.鹽酸的測(cè)定4.酸堿滴定法5.阿司匹林片的測(cè)定DABCA例[1～5]DABCA例6.采用直接酸堿滴定法測(cè)定阿司匹林的含量時(shí)，已知阿司匹林的分子量為180.2，所用氫氧化鈉滴定溶液的濃度為0.1mol/L，請(qǐng)問(wèn)1ml氫氧化鈉滴定溶液相當(dāng)于阿司匹林的量應(yīng)是A.180.2mgB.180.2gC.18.02mgD.1.802mgE.9.01mg（C）例6.（C）例7.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是A.苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉E.醋酸苯酯（C）例8.水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產(chǎn)物的反應(yīng)，要求溶液的pH值是A)10.0B)2.0C)7～8D)4～6E)2.0±0.1（D）例7.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生例9.兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時(shí)，第一步滴定反應(yīng)的作用是A.測(cè)定阿司匹林含量B.消除共存酸性物質(zhì)的干擾C.使阿司匹林反應(yīng)完全D.便于觀測(cè)終點(diǎn)E.有利于第二步滴定

（B）例9.兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時(shí)，第一步滴例10.對(duì)氨基水楊酸鈉中的特殊雜質(zhì)是

A.水楊酸B.間氨基酚C.氨基酚

D.苯酚E.苯胺例11.能用與FeC13試液反應(yīng)產(chǎn)生現(xiàn)象鑒別的藥物有A．苯甲酸鈉B．水楊酸C．丙酸睪酮D．對(duì)乙酰氨基酚E．氫化可的松（B）（ABD）例10.對(duì)氨基水楊酸鈉中的特殊雜質(zhì)是例11.能用與FeC1例12.采用雙相滴定法測(cè)定苯甲酸鈉含量時(shí)，加入乙醚的目的是

A.防止反應(yīng)產(chǎn)物的干擾

B.乙醚層在水上面，防止樣品被氧化

C.消除酸堿性雜質(zhì)的干擾

D.防止樣品水解

E.以上都不對(duì)（A）例12.采用雙相滴定法測(cè)定苯甲酸鈉含量時(shí)，加入乙醚的目的是例13.采用兩步滴定法測(cè)定阿司匹林制劑含量時(shí)，被測(cè)組分與標(biāo)準(zhǔn)溶液的反應(yīng)摩爾比為A)2:1B)1:2C)1:1D)3:1E)以上都不對(duì)例14.阿司匹林中含量最高的雜質(zhì)為A.乙酰水楊酸酐B.乙酰水楊酸水楊酸C.水楊酸D.水楊酰水楊酸E.以上都不對(duì)（C）（C）例13.采用兩步滴定法測(cè)定阿司匹林制劑含量時(shí)，被測(cè)組分與標(biāo)例15.區(qū)別水楊酸和苯甲酸鈉最常用的試液是A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀例16.在中性條件下，可與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成赭色沉淀的藥物是A.水楊酸鈉B.對(duì)氨基水楊酸鈉C.乙酰水楊酸D.苯甲酸鈉E.撲熱息痛（C）（D）例15.區(qū)別水楊酸和苯甲酸鈉最常用的試液是例16.在中性例18.用直接滴定法測(cè)定阿司匹林含量

A.反應(yīng)摩爾比為1：1

B.在中性乙醇溶液中滴定

C.用鹽酸滴定液滴定

D.以中性紅為指示劑

E.滴定時(shí)應(yīng)在不斷振搖下稍快進(jìn)行（ABE）例18.用直接滴定法測(cè)定阿司匹林含量（ABE）含量測(cè)定方法為A.直接中和滴定法B.兩步滴定法C.兩者均可D.兩者均不可7.阿司匹林片8.阿司匹林原料藥9.對(duì)氨基水楊酸鈉10.阿司匹林栓劑11.阿司匹林腸溶片劑BADDB含量測(cè)定方法為BADDB第六章芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物分析AnalysisofAromaticcarboxylicacids藥分分析教研室第六章70Chemicalstructure&featureIdentificationDetectionofspecificimpuritiesinAspirin,Sodiumaminosalicylate&ClofibrateAssayChemicalstructure&feature第一節(jié)典型藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯甲酸類(lèi)水楊酸類(lèi)其他芳酸類(lèi)第一節(jié)苯甲酸類(lèi)72一、苯甲酸類(lèi)甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（pKa3.4）代表藥物一、苯甲酸類(lèi)甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（p甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（pKa3.4）性質(zhì)酸性→含量測(cè)定+FeCl3→赭色↓(鑒別)紫外吸收→(鑒別、含量測(cè)定)甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒（pKa3.4）二、水楊酸類(lèi)二、水楊酸類(lèi)二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物二、水楊酸類(lèi)代表藥物貝諾酯二、水楊酸類(lèi)代表藥物貝諾酯二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)1、酸性：水楊酸類(lèi)基本結(jié)構(gòu)為鄰羥基苯甲酸，易形成分子內(nèi)氫鍵，增強(qiáng)羧基中氧氫鍵的極性，酸性強(qiáng)于苯甲酸。含量測(cè)定2、吸收光譜特征：苯環(huán)及特征取代基鑒別含量測(cè)定二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)1、酸性：水楊酸類(lèi)基本結(jié)構(gòu)為鄰羥基苯甲酸，易二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)3、與Fe3+反應(yīng)：特征鑒別反應(yīng)具有酚羥基結(jié)構(gòu)，弱酸環(huán)境與Fe3+生成紫色配位化合物。4、水解反應(yīng)：雜質(zhì)檢查水解水楊酸酯類(lèi)游離水楊酸二、水楊酸類(lèi)性質(zhì)3、與Fe3+反應(yīng)：特征鑒別反應(yīng)4、水解反三、其他芳酸類(lèi)布洛芬ibuprofen酰胺基:水解后芳伯氨基特性酚羥基:與FeCl3顯色水解產(chǎn)物反應(yīng)

較弱酸性紫外、紅外吸收對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)三、其他芳酸類(lèi)布洛芬ibuprofen酰胺基:水解后第二節(jié)鑒別試驗(yàn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)82鑒別反應(yīng)與鐵鹽反應(yīng)重氮化-偶合反應(yīng)氧化反應(yīng)水解反應(yīng)UVIRTLCHPLC鑒別反應(yīng)與鐵鹽反應(yīng)UV紫堇色T.S.FeCl3pH4~6一、與鐵鹽反應(yīng)（藍(lán)紫色）紫堇色T.S.FeCl3pH4~6一、與鐵鹽反應(yīng)（藍(lán)紫色）芳香第一胺類(lèi)鑒別反應(yīng)具芳伯·氨基或潛在芳伯氨基的藥物

二、重氮化—偶合反應(yīng)NH2芳香第一胺類(lèi)鑒別反應(yīng)二、重氮化—偶合反應(yīng)NH2

鹽酸或硫酸加熱水解NaNO2/HCl堿性β-萘酚

有色偶氮染料（紅色)對(duì)乙酰氨基酚：潛在芳伯氨基二、重氮化－偶合反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚：潛在芳伯氨基二、重氮化－偶合反應(yīng)隨即變?yōu)樽鼐G色三、氧化反應(yīng)隨即變?yōu)樽鼐G色三、氧化反應(yīng)四、水解反應(yīng)四、水解反應(yīng)六、紫外分光光度法藥物溶劑max/minE值A(chǔ)值A(chǔ)1/A2貝諾酯無(wú)水乙醇240730-760羥苯乙酯乙醇(5g/ml)2590.48丙磺舒鹽酸-乙醇(20g/ml)225,2490.67布洛芬0.4%NaOH(0.25mg/ml)265,273;245,271甲芬那酸鹽酸-乙醇(20g/ml)279,3500.69-0.74,0.59-0.601.15-1.30對(duì)氨基水楊酸鈉磷酸鹽緩沖液265,2991.50-1.56六、紫外分光光度法藥物溶劑max/minE值A(chǔ)值A(chǔ)1/七、紅外分光光度法峰位（cm-1）峰強(qiáng)度歸屬基團(tuán)或化學(xué)鍵3750～3000強(qiáng)O-H、N-H(胺基,羥基)3000～2700弱～強(qiáng)C-H（烷基）、-CHO3300～3000弱～中等≡CH、=CH、Ar-H2400～2100弱～中等C≡N1900～1650強(qiáng)C=O(醛,酮,羧酸及衍生物)1670～1500中等～強(qiáng)C=C、C=N、N-H1300～1000強(qiáng)C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）1000～650中等～強(qiáng)不同取代形式雙鍵、苯環(huán)七、紅外分光光度法峰位（cm-1）峰強(qiáng)度歸屬基團(tuán)或化學(xué)鍵37八、薄層色譜法制劑鑒別：輔料干擾，分離后鑒別比移值相同九、高效液相色譜法保留時(shí)間相同八、薄層色譜法制劑鑒別：輔料干擾，分離后鑒別九、高效液相色譜第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查對(duì)乙酰氨基酚特殊雜質(zhì)的檢查甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查二氟尼柳中特殊雜質(zhì)的檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查（一）合成工藝一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查（一）合成工藝一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查（二）檢查水楊酸有關(guān)物質(zhì)一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查（二）檢查水楊酸淡黃、紅棕、深棕色——為合成中間體和水解產(chǎn)物（二）檢查---水楊酸淡黃、紅棕、深棕色——為合成中間體和水解產(chǎn)物（二）檢查--方法：高效液相色譜法

應(yīng)用范圍：原料、片劑、腸溶片、腸溶膠囊等

（二）檢查---水楊酸方法：高效液相色譜法（二）檢查---水楊酸酚水楊酸苯酯乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯檢查——酚、苯酯類(lèi)雜質(zhì)。方法——高效液相色譜法(梯度洗脫)。

（二）檢查---有關(guān)物質(zhì)酚水楊酸苯酯乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯檢查——酚、苯酯類(lèi)雜質(zhì)。（對(duì)乙酰氨基酚特殊雜質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對(duì)氨基酚、對(duì)氯苯乙酰胺、O-乙酰基對(duì)乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等）對(duì)氨基酚的檢查二、對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)（一）合成工藝對(duì)乙酰氨基酚特殊雜質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對(duì)氨基酚981、對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)乙?；煌耆蛸A藏不當(dāng)引起水解－毒性較大并有色澤檢查方法：高效液相色譜法。注：對(duì)氨基酚對(duì)照溶液不穩(wěn)定，應(yīng)臨用前新鮮配制。二、對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)2、對(duì)氯苯乙酰胺以對(duì)氯苯乙酰胺為對(duì)照品，HPLC限度檢查。（二）檢查1、對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)檢查方法：高效液相色譜法。二、對(duì)乙酰99（一）合成工藝鄰-氯苯甲酸2，3-二甲基苯胺甲芬那酸三、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（二）檢查—2,3-二甲基苯胺的檢查方法：高效液相色譜法（一）合成工藝鄰-氯苯甲酸2，3-二甲基苯胺甲芬那酸三、甲芬+偶合Cu乙?；?CH3CO)2O,AlCl3氧化H2O2水解OH-/H+羧化CO2,CH3ONa（一）合成工藝四、二氟尼柳中特殊雜質(zhì)的檢查+偶合乙?；趸怍然ㄒ唬┖铣晒に囁?、二氟尼柳中特殊雜質(zhì)（二）檢查正相TLC檢查有關(guān)物質(zhì)A：供試品溶液：本品+甲醇→10mg/ml對(duì)照溶液：50μg/ml甲醇溶液方法：照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以正己烷-二氧六環(huán)-冰醋酸(85:10:5)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。（二）檢查正相TLC檢查有關(guān)物質(zhì)A：反相HPLC檢查有關(guān)物質(zhì)B供試品溶液與對(duì)照溶液：有關(guān)物質(zhì)A項(xiàng)色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-甲醇-乙腈-冰醋酸(55:23:30:2)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按二氟尼柳峰計(jì)算不低于2000。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20％～25％精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積。

反相HPLC檢查有關(guān)物質(zhì)B第四節(jié)含量測(cè)定酸堿滴定法（以阿司匹林為例）雙相滴定法(以苯甲酸鈉為例)紫外分光光度法(以對(duì)乙酰氨基酚為例)HPLC法(阿司匹林栓劑)第四節(jié)含量測(cè)定酸堿滴定法（以阿司匹林為例）（以阿司匹林為例）直接滴定法水解后剩余滴定法（USP）兩步滴定法一、酸堿滴定法（以阿司匹林為例）一、酸堿滴定法溶劑：中性乙醇乙醇：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過(guò)程水解中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差指示劑：酚酞用NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液直接滴定。直接滴定法原理ChP用于阿司匹林原料藥的測(cè)定溶劑：中性乙醇直接滴定法原理ChP用于阿司匹林原料藥的測(cè)定優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）適用條件：不能用于含水楊酸過(guò)高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測(cè)定應(yīng)用范圍：水楊酸、雙水楊酯、丙磺舒、布洛芬等直接滴定法優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速直接滴定法——利用阿司匹林分子中的酯鍵，先加過(guò)量定量的NaOH溶液使之水解，然后用H2SO4滴定剩余的NaOH，同時(shí)做空白。水解后剩余滴定法（USP）過(guò)量定量原理——利用阿司匹林分子中的酯鍵，先加過(guò)量定量的NaOH溶液使之USP29方法：取本品約1.5g，精密稱(chēng)定，精密加入NaOH滴定液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4水解后剩余滴定法（USP）USP29方法：取本品約1.5g，精密稱(chēng)定，精密加入NaOH水解后剩余滴定法（USP）計(jì)算公式

特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾水解后剩余滴定法（USP）計(jì)算公式特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水

ChP用于阿司匹林片劑的含量測(cè)定兩步滴定法阿司匹林片劑中加穩(wěn)定劑：酒石酸、枸櫞酸制劑過(guò)程產(chǎn)生水解產(chǎn)物：水楊酸、醋酸消耗NaOH測(cè)定結(jié)果偏高采用兩步滴定法測(cè)定片劑中阿司匹林含量ChP用于阿司匹林片劑的含量測(cè)定兩步滴定法阿司匹林片劑中加第2步——水解與測(cè)定，采用剩余滴定法第1步：NaOH中和所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc放冷后，用H2SO4滴定液滴定剩余的NaOHV；空白滴定消耗H2SO4

V0；兩步滴定法第2步——水解與測(cè)定，采用剩余滴定法第1步：NaOH中和所有Ch.P.阿司匹林片取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4兩步滴定法Ch.P.阿司匹林片取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取特點(diǎn)消除了酸性雜質(zhì)的干擾降低了酯鍵水解的干擾計(jì)算公式兩步滴定法特點(diǎn)計(jì)算公式兩步滴定法片粉重0.5312g標(biāo)示量0.1gV3.02ml

V0

20.18ml例：稱(chēng)取10片重1.8240g

CNaOH0.1032mol/LC

0.05120mol/L片粉重0.5312g標(biāo)示量0.1g直接滴定法水解后剩余滴定法兩步滴定法優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)便無(wú)水解干擾結(jié)果準(zhǔn)確，避免了游離酸及片劑中穩(wěn)定劑的干擾

缺點(diǎn)游離酸不合格時(shí)結(jié)果偏高不能完全排除游離酸干擾Ch.P氯貝丁酯的Assay采用兩步滴定法酸堿滴定法小結(jié)直接滴定法水解后兩步優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)便無(wú)水解干擾結(jié)苯甲酸鈉的測(cè)定有機(jī)酸堿金屬鹽類(lèi)的常用測(cè)定方法，在水和與水不相混溶的有機(jī)溶劑（乙醚）中用標(biāo)準(zhǔn)酸進(jìn)行滴定。二、雙相滴定法苯甲酸鈉的測(cè)定二、雙相滴定法苯甲酸鈉易溶于水，水溶液呈堿性，可用酸滴定滴定過(guò)程析出的苯甲酸微溶于水，使溶液渾濁，與苯甲酸鈉構(gòu)成緩沖對(duì)使終點(diǎn)pH突躍不明顯，干擾終點(diǎn)的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法二、雙相滴定法水-乙醚原理苯甲酸鈉易溶于水，水溶液呈堿性，可用酸滴定二、雙相滴定法水-二、雙相滴定法水層(苯甲酸鈉)苯甲酸鈉置分液漏斗水25m1乙醚50ml甲基指示液2滴水層呈橙黃色HCl0.5mol/L乙醚層(苯甲酸)鹽酸滴定液滴定隨滴隨振搖水層顯橙紅色分出H2O層乙醚層用H2O5ml洗滌，洗液合并水層加乙醚20ml，HCl繼續(xù)滴定至水層顯持續(xù)的橙紅色二、雙相滴定法水層苯甲酸鈉置分液漏斗水25m1水層呈橙黃色H直接紫外分光光度法柱分配色譜-紫外分光光度法三、紫外分光光度法直接紫外分光光度法三、紫外分光光度法吸收系數(shù)法：對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法：二氟尼柳膠囊三、紫外分光光度法直接紫外分光光度法吸收系數(shù)法：對(duì)乙酰氨基酚三、紫外分光光度法直接紫外分光光度法【含量測(cè)定】取本品約40mg，精密稱(chēng)定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，至100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，照紫外－可見(jiàn)分光光度法（藥典Chp2005版附錄ⅣA），在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)（）為715計(jì)算，即得。 對(duì)乙酰氨基酚在257nm波長(zhǎng)處有最大吸收，中國(guó)藥典采用百分吸收系數(shù)（）法，測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的含量。例：對(duì)乙酰氨基酚、片劑、咀嚼片、注射液、栓劑、膠囊、顆粒劑吸收系數(shù)法【含量測(cè)定】取本品約40mg，精密稱(chēng)定，置250ml量瓶中阿司匹林膠囊的含量測(cè)定上樣：樣品的氯仿溶液沖洗：氯仿（棄去）洗脫：冰HAc-CHCl3測(cè)定：280nm計(jì)算：對(duì)照品比較法碳酸氫鈉的作用：使阿司匹林和水楊酸均成鈉鹽保留在柱上。冰HAC作用：解吸柱分配色譜-紫外分光光度法阿司匹林膠囊的含量測(cè)定上樣：樣品的氯仿溶液碳酸氫鈉的作用：使柱分配色譜-紫外分光光度法水楊酸的限量測(cè)定樣品的氯仿溶液沖洗：氯仿分次洗（阿司匹林）洗脫：冰HAc+乙醚（解吸）洗脫：氯仿（水楊酸）測(cè)定：306nm，A樣A對(duì)限量：以阿司匹林標(biāo)示量計(jì)，允許水楊酸的量為0.75%對(duì)照溶液75g10ml/50ml,樣品液100mg/50ml若有少量FeCl3被沖洗下來(lái)，色帶變黃，影響結(jié)果，磷酸可與Fe3+形成不溶性磷酸鐵而避免干擾。與水楊酸形成紫色配位物，使水楊酸保留在柱上。高濃度尿素的存在可使配位物在柱上的移動(dòng)變慢，譜帶較窄柱分配色譜-紫外分光光度法水楊酸的限量測(cè)定樣品的沖洗：氯仿分阿司匹林栓劑采用HPLC法測(cè)定含量色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODS）流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）檢測(cè)波長(zhǎng)：276nm系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：n——按阿司匹林應(yīng)不低于3000，R——阿司匹林、水楊酸的分離度應(yīng)大于1.5.四、HPLC法阿司匹林栓劑采用HPLC法測(cè)定含量四、HPLC法C樣=（A樣/A標(biāo)）×C標(biāo)

溶液配制：對(duì)照品溶液：阿司匹林適量，用1%冰醋酸無(wú)水甲醇溶液溶解并稀釋制成每ml約含0.1mg的溶液.供試品溶液：取供試品適量，精密稱(chēng)定，（相當(dāng)于阿司匹林0.1g），置50ml量瓶中，加1%冰醋酸無(wú)水甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，取其續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸無(wú)水甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，取10微升注入高效液相色譜儀。C樣×稀釋倍數(shù)×平均粒重稱(chēng)樣量×標(biāo)示量×100%B%=C樣=（A樣/A標(biāo)）×C標(biāo)溶液配制：C樣×稀釋倍數(shù)×平均粒對(duì)氨基水楊酸鈉的法定方法-重氮化法五、重氮化法對(duì)氨基水楊酸鈉的法定方法五、重氮化法思考題根據(jù)阿司匹林的合成工藝及化學(xué)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明阿司匹林特殊雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的制訂依據(jù)與檢查原理。中國(guó)藥典對(duì)乙酰水楊酸片含量測(cè)定為什么采用兩步滴定法？試述柱分配層析法檢查阿司匹林片劑中游離水楊酸的方法和原理。4.用化學(xué)法區(qū)別乙酰水楊酸、水楊酸、苯甲酸？