2021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹課件

ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹AdetailedintroductionoftheALKinhibitorclozatinib12021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹12021年ALK抑制劑克唑替1目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療ALK的生物學(xué)致癌驅(qū)動(dòng)基因ALK的發(fā)現(xiàn)ALK流行病學(xué)和ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展史ALK檢測(cè)：方法概述ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)II期療效、安全性和生活質(zhì)量（QOL)數(shù)據(jù)ALK抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中的耐藥性ALK抑制劑用于其他腫瘤類(lèi)型以及靶點(diǎn)ALK抑制劑研發(fā)/進(jìn)行中的試驗(yàn)病理學(xué)和診斷指南22021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療22021年ALK抑制劑克唑替尼21.非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療

返回目錄32021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20231.非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療返回目錄32021年ALK抑32011年肺癌發(fā)病率全球年估計(jì)值1160萬(wàn)新病例

（2008年數(shù)據(jù)）美國(guó)年估計(jì)值2221,130新病例

約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）3

>50%的非小細(xì)胞肺癌是在晚期診斷出的

（淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移）41.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2363.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20114..AccessedAugust30,201142021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20232011年肺癌發(fā)病率全球年估計(jì)值11.Jemaleta4肺癌居于致死癌癥首位肺癌是最常見(jiàn)癌癥的死因，每年有138萬(wàn)人死于肺癌

（占癌癥總死亡人數(shù)的18.2%）1美國(guó)2011年的估計(jì)值2156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌合計(jì)的死亡人數(shù)。肺癌結(jié)直腸癌乳腺癌前列腺癌1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-23652021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023肺癌居于致死癌癥首位肺癌是最常見(jiàn)癌癥的死因，每年有138萬(wàn)人5肺癌的死亡統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。

IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌

的5年存活率很低。

根據(jù)2001-2007年間對(duì)美國(guó)患者的統(tǒng)計(jì)，診斷為非小細(xì)胞肺癌晚期階段（已轉(zhuǎn)移的癌癥）的患者相對(duì)5年存活率為3.6%。.AccessedAugust30,2011所有階段局部區(qū)域遠(yuǎn)處無(wú)分期62021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023肺癌的死亡統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同6全球的新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)發(fā)達(dá)國(guó)家全球新病例死亡人數(shù)Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-9072021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023全球的新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)發(fā)達(dá)國(guó)家全球新7肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比如治療和資源使用）還是間接費(fèi)用（比如生產(chǎn)力的損失）。住院治療是肺癌直接費(fèi)用的主要原因。早期治療失敗會(huì)造成治療費(fèi)用的顯著增加。

肺癌每月平均總治療費(fèi)用分布（美國(guó)）Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-5482021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比如8肺癌是美國(guó)造成年人均生命價(jià)值損失最高的癌癥非小細(xì)胞肺癌晚期

會(huì)造成患者和護(hù)理者生產(chǎn)力的嚴(yán)重?fù)p失。在美國(guó)，肺癌是造成生命價(jià)值損失最高的癌癥，而且肺癌是所有癌癥中經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增長(zhǎng)最快的。每年癌癥造成的生命價(jià)值損失**生命價(jià)值損失最高的3種癌癥

肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌TheGlobalEconomicCostofCancer,AmericanCancerSociety2010Yabroffetal.,JNatlCancerInst.2008;100:1755-176292021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023肺癌是美國(guó)造成年人均生命價(jià)值損失最高的癌癥非小細(xì)胞肺癌晚期9治療歷史回顧標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)一般（未作選擇的）非小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生的抗腫瘤活性一般，對(duì)生活質(zhì)量只有很小或無(wú)改善。1,2對(duì)肺癌的生物學(xué)和病理學(xué)知識(shí)有限。細(xì)胞毒藥物不能區(qū)分腫瘤和正常細(xì)胞。用細(xì)吸的少量樣本進(jìn)行活檢。最近的研究確定了臨床上有價(jià)值的非小細(xì)胞肺癌

分型?？梢?xún)?yōu)化特定腫瘤進(jìn)行匹配治療。現(xiàn)在和將來(lái)的療法可以根據(jù)分子或組織學(xué)分型來(lái)選擇。1.Burris,Oncogene2009;28:S4-S132.Spiroetc，Thorax2004;59:828-836102021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023治療歷史回顧標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)一般（未作選擇的）非小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生10標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線(xiàn)）的治療進(jìn)展緩慢組ORR客觀緩解率OS總生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月貝伐單抗/PCb35%12.3月*非鱗非小細(xì)胞肺癌C=順鉑;Cb=卡鉑D=多西他賽;G=吉西他濱P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550112021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線(xiàn)）的治療進(jìn)展緩慢組ORROSCA11標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（2/3線(xiàn)）的治療取得中度客觀緩解率和總生存期的進(jìn)展組ORR客觀緩解率OS總生存期TAX3171最佳支持療法（BSC）-4.6月多西他賽

755.5%7.5月多西他賽

1006%5.9月TAX3202長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺1%5.6月多西他賽

757%5.7月他賽

10011%5.5月JMEI3多西他賽9%7.9月培美曲塞9%8.3月BR.214安慰劑<1%4.7月厄洛替尼9%6.7月1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-132122021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（2/3線(xiàn)）的治療取得組ORROSTA12過(guò)去30年肺癌5年總生存期延長(zhǎng)緩慢,AccessedJuly21,2011診斷年份%132021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023過(guò)去30年肺癌5年總生存期延長(zhǎng)緩慢http://seer.c13靶向藥物的初步結(jié)果不理想分子靶向藥物的研究中不進(jìn)行患者的分子篩選。靶向療法以非靶向的方式應(yīng)用。Courtesy:EVokesN研究設(shè)計(jì)對(duì)照組OS

藥物組OSpINTACT-11093CG±gefitinib 10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib 9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib 10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib 10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene 9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene 9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen 10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat 10.811.5NSBR.18774CG±BMS-275291 9.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高，三期研究終止

C=順鉑;Cb=卡鉑;G=吉西他濱;P=紫衫醇;V=長(zhǎng)春瑞濱Gefitinib吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=貝沙羅汀;sorafenib=索拉非尼

142021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023靶向藥物的初步結(jié)果不理想分子靶向藥物的研究中不進(jìn)行患者的分子14個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的治療方法

。非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為由一系列驅(qū)動(dòng)基因形成的分子變異的惡性腫瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FigureadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:

一種新思路腺癌鱗癌大細(xì)胞癌152021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定15非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴(lài)于該異?；虻募せ?。這種現(xiàn)象稱(chēng)為致癌基因依賴(lài)。1識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)因子已有初步研究結(jié)果報(bào)道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鱗癌)3Frequencyofamplificationormutation162021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激16目的肺癌突變聯(lián)盟

(LCMC)檢測(cè)1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET變異法國(guó)國(guó)家癌癥研究所

(INCa)免費(fèi)進(jìn)行10,000例

肺腺癌

EGFR突變檢測(cè)對(duì)接受過(guò)EGFR檢測(cè)的患者進(jìn)一步分析

KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK變異晚期肺癌組織合作機(jī)構(gòu)(CASTLE)采集轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

和各期小細(xì)胞肺癌的生物樣本（腫瘤、血漿、DNA），將分子和其他化驗(yàn)結(jié)果與人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果整合英國(guó)癌癥研究中心收集9,000例肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤腫瘤標(biāo)本。在肺癌中檢測(cè)EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1基因正在進(jìn)行的肺癌突變鑒定的工作172021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023目的肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)檢測(cè)1000例腺癌的KRAS、17非小細(xì)胞肺癌“個(gè)體化治療”的發(fā)端：組織學(xué)的影響組織學(xué)特征曾被認(rèn)為是選澤非小細(xì)胞肺癌治療的決定因素安全性：

鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者使用貝伐單抗出現(xiàn)肺出血1療效：肺鱗癌患者使用培美曲塞不能獲益2612182430

1.00

1.0612182430

0

順鉑/培美曲塞順鉑/吉西他濱非鱗癌的總生存期

(月)鱗癌的總生存期

(月)HR,0.81(95%CI,0.70–0.94)p=0.005HR,1.23(95%CI,1.00–1.51)p=0.05順鉑/培美曲塞順鉑/吉西他濱Johnsonetal.,JClinOncol2004;22:2184-2191Scagliottietal.,JClinOncol2008;26:3543-3551182021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌“個(gè)體化治療”的發(fā)端：組織學(xué)特征曾被認(rèn)為是選澤非18非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:致EGFR

突變的證據(jù)EGFRTKIs在外顯子19缺失/外顯子21L858R點(diǎn)突變的非小細(xì)胞肺癌中的ORR較高。在從不吸煙者、女性、東亞患者和腺癌患者中最常見(jiàn)。IPASS試驗(yàn)證明

EGFR突變

(即分子因素）對(duì)患者療效選擇更優(yōu)。0481220240.00.8161.00.00.81.004812202416吉非替尼化療吉非替尼化療HR,0.48(95%CI,0.36–0.64)p<0.001HR,2.85(95%CI,2.05–3.98)p<0.001EGFR突變PFS(月)EGFR野生型PFS(月)Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-957192021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:致EGFR突變的證據(jù)EGFR19加快以分子分型患者中的藥物研發(fā)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)(Bench)疾病藥物分子靶向治療(Bedside)Bench到Bedside時(shí)間BCR-ABL1960慢性髓性白血病伊馬替尼達(dá)沙替尼尼羅替尼200141年EGFR1978非小細(xì)胞肺癌吉非替尼厄洛替尼200426年HER21984轉(zhuǎn)移性乳腺癌赫賽汀199814年KIT1998胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼20024年BRAF2002黑色素瘤Vemurafenib20108年ALK2007非小細(xì)胞肺癌克唑替尼20103年AdaptedfromGerberandMinna,CancerCell2010;18:548-551Schechteretal.,Nature1984;312:513-6202021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023加快以分子分型患者中的藥物研發(fā)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)疾病藥物分子靶向治療B20肺癌臨床試驗(yàn)中特異性靶點(diǎn)藥物AdaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80靶點(diǎn)藥物ALKCrizotinibHER2Neratinib,afatinib,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabPI3KBEZ2235,GDC-0941,XL147AKTMK2206BRAFSorafenib,GSK2118436,XL281MAPK2K1CI-1040,AZD6244,TAK-733,AS703026,GSK1120212,PD-325901,GDC-0973/XL518,RO4987655,RO5126766METTivantinib,MetMAb,crizotinib,GSK1363089,XL184,AMG102,SCH900105212021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023肺癌臨床試驗(yàn)中特異性靶點(diǎn)藥物AdaptedfromPao21以EGFRTKIs進(jìn)行個(gè)體化治療:研發(fā)歷程IPASS試驗(yàn)確定非小細(xì)胞肺癌的分子分型，表明EGFR突變（非臨床特征）對(duì)EGFRTKIs具有敏感性歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)吉非替尼為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療用藥發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體

(EGFR)報(bào)告EGFR突變IDEAL-1/2試驗(yàn)(吉非替尼)發(fā)表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)發(fā)表222021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023以EGFRTKIs進(jìn)行個(gè)體化治療:研發(fā)歷程IPASS試驗(yàn)22以克唑替尼進(jìn)行個(gè)體化治療:研發(fā)歷程部分緩解：ALK+非小細(xì)胞肺癌,IMT在ALCL中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK融合PROFILE1001:

首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合201020112008克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(píng)(2011年5月)克唑替尼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)

(2011年8月)232021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023以克唑替尼進(jìn)行個(gè)體化治療:部分緩解：在ALCL中發(fā)現(xiàn)NP23目前個(gè)體化治療規(guī)程提議的治療規(guī)程EGFR突變陽(yáng)性分子PS好臨床

(PS)PS差厄洛替尼非鱗癌組織學(xué)鱗癌單一藥物化療貝伐單抗可用貝伐單抗不可用臨床進(jìn)展鉑類(lèi)/培美曲

塞或其他*)±貝伐單抗鉑類(lèi)/培美曲塞(或其他*)鉑類(lèi)/吉西他濱

(或其他*)

一線(xiàn)化療結(jié)束

貝伐單抗或厄洛替尼或培美曲塞培美曲唑塞或厄洛替尼厄洛替尼根據(jù)原先治療

根據(jù)原先治療

根據(jù)原先治療根據(jù)原先治療按規(guī)程化療

*其他

=多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱一線(xiàn)維持二線(xiàn)Gandaraetal.,ClinLungCancer2009;10:392-394242021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023目前個(gè)體化治療規(guī)程提議的治療規(guī)程EGFR突變陽(yáng)性分子PS好24非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)記物晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR

突變檢測(cè)EML4-ALK

檢測(cè)候選化療生物標(biāo)記物直接測(cè)序ARMS多重FISHIHCRT-PCR鉑類(lèi)吉西他濱培美曲塞貝伐單抗VEGF-A?VEGFR2?西妥昔單抗IHC?FISH?其他?TS?其他?RRM1?其他?ERCC1?其他?AdaptedfromGandara,“RoleofPrognostic&PredictiveBiomarkersinDevelopmentofNewCancerTherapies”.PresentedJuly4,2011,Amsterdam.252021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)記物晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR突變檢測(cè)E25非小細(xì)胞肺癌分子篩查指南意見(jiàn)ASCO1建議對(duì)考慮EGFRTKI一線(xiàn)治療的患者進(jìn)行EGFR

突變檢測(cè)NCCN2建議對(duì)腺癌、大細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌

NOS(1類(lèi))進(jìn)行EGFR

突變檢測(cè)ESMO3建議足夠的腫瘤樣本，以確定組織學(xué)分型和EGFR

突變?nèi)毡?EGFR

突變篩查已于2007年被納入保險(xiǎn)；

應(yīng)謹(jǐn)慎避免EGFRTKIs引起的間質(zhì)性肺炎泛亞5,6泛亞指南尚未制定，但是非小細(xì)胞肺癌

“NCCN亞洲共識(shí)聲明”建議EGFRTKIs用于東亞從未吸煙和腺癌患者，除非已知EGFR

突變陰性1.Keedyetal.,JClinOncol2011;29:2121-21272.NCCNGuidelinesTM,Non-SmallCellLungCancer,Version3.20113.D’Addarioetal.,AnnOncol2010;21(suppl5):v116-v1194.JapanLungCancerSociety,20095.Saijoetal.,JpnJClinOncol2010;40(suppl1):i7–i126.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsiaConsensusStatement:NSCLCV.1.2009262021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌分子篩查指南意見(jiàn)ASCO1建議對(duì)考慮EGFRT26NCCN非小細(xì)胞肺癌指南2012第一版

EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；

NOS=未確定組織學(xué)類(lèi)型；

PS=體能狀態(tài)評(píng)分aSeePrinciplesofPathologicReview(NSCL-A).bInpatientswithsquamouscellcarcinoma,theobservedincidenceis2.7%withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis<3.6%inpatientswithsquamouscellcarcinoma.ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens.Forbesetal.CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2010;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2010;11(2):121-128.dForPS0-4.eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable,itmaybeusedinplaceoferlotinib.fJanneetal.JClinOncol2010;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.LancetOncol2010;11(6):521-529.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.Adaptedfrom:NCCN./professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療一線(xiàn)治療確定組織分型a腺癌大細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌NOS鱗癌不建議常規(guī)進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)bEGFR突變檢測(cè)a

(1類(lèi))ALK檢測(cè)aEGFR突變、或

ALK陰性、或未知EGFR突變陽(yáng)性ALK陽(yáng)性一線(xiàn)化療前發(fā)現(xiàn)EGFR突變一線(xiàn)化療中發(fā)現(xiàn)EGFR突變厄洛替尼c,d,e克唑替尼

進(jìn)展切換維持:厄洛替尼

、或加入厄洛替尼f,g

到當(dāng)前化療

(2B類(lèi))

進(jìn)展

進(jìn)展參見(jiàn)

一線(xiàn)治療(NSCL-14)參見(jiàn)一線(xiàn)治療(NSCL-15)參見(jiàn)二線(xiàn)治療(NSCL-16)參見(jiàn)二線(xiàn)治療(NSCL-16)參見(jiàn)二線(xiàn)治療(NSCL-16)272021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023NCCN非小細(xì)胞肺癌指南2012第一版EGFR=表皮27個(gè)體化治療中獲得病理組織的挑戰(zhàn)個(gè)體化治療需要進(jìn)行大量的病理檢測(cè)，因此獲得足夠的病理組織是關(guān)鍵。初始獲得組織標(biāo)本時(shí)應(yīng)進(jìn)行跨專(zhuān)業(yè)協(xié)調(diào)以確定最佳的程序。手術(shù)細(xì)針穿刺(FNA)空芯針穿刺活檢支氣管鏡檢查282021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023個(gè)體化治療中獲得病理組織的挑戰(zhàn)個(gè)體化治療需要進(jìn)行大量的病理檢28獲得分子檢測(cè)所需組織標(biāo)本過(guò)程中的多學(xué)科合作對(duì)診斷的影響腫瘤科醫(yī)生指示進(jìn)行診斷測(cè)試影響檢測(cè)程序病理科醫(yī)生實(shí)施診斷檢測(cè)保管腫瘤樣本肺科醫(yī)生外科醫(yī)生介入放射技師實(shí)施腫瘤活檢取得診斷檢測(cè)所需的足夠樣本AdaptedfromFrankelNSCLCQuantDxResearch(Blueprint)292021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023獲得分子檢測(cè)所需組織標(biāo)本過(guò)程中的多學(xué)科合作對(duì)診斷的影響腫瘤科29目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療ALK的生物學(xué)致癌驅(qū)動(dòng)基因ALK的發(fā)現(xiàn)ALK流行病學(xué)和ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展史ALK檢測(cè)：方法概述ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)II期療效、安全性和生活質(zhì)量（QOL)數(shù)據(jù)ALK抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中的耐藥性ALK抑制劑用于其他腫瘤類(lèi)型以及靶點(diǎn)ALK抑制劑研發(fā)/進(jìn)行中的試驗(yàn)病理學(xué)和診斷指南302021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療302021年ALK抑制劑克唑替302.ALK的生物學(xué)返回目錄312021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20232.ALK的生物學(xué)返回目錄312021年ALK抑制劑克唑替31ALK的生理學(xué)功能ALK在人體中的正常功能仍在研究中

在小鼠體內(nèi)的表達(dá)形式提示其在中樞和以及外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起作用1在果蠅

中發(fā)現(xiàn)ALK以配體結(jié)合的形式促進(jìn)腸管肌肉組織形成，哺乳動(dòng)物配體尚未確定2ALKmRNA在小腸中表達(dá),大腦、結(jié)腸、前列腺和睪丸中含量低;肺部未檢出3人類(lèi)視網(wǎng)膜中檢測(cè)到ALK蛋白質(zhì)4ALK的人體組織Northernblot分析1.Iwaharaetal.,Oncogene1997;14:439-4492.Englundetal.,Nature2003;425:512-5163.Morrisetal.,Science1994;263:1281-12844.Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385322021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK的生理學(xué)功能ALK在人體中的正常功能仍在研究中ALK32ALK的特征正常ALK的定位/表達(dá):跨膜受體酪氨酸激酶在造血細(xì)胞中不表達(dá)其他特征:位于染色體

2p23上1620氨基酸遷移在SDS的220Kda位置LDLa細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-1559332021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK的特征正常ALK的定位/表達(dá):其他特征:LDLa細(xì)胞外333.致癌驅(qū)動(dòng)基因ALK的發(fā)現(xiàn)返回目錄342021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20233.致癌驅(qū)動(dòng)基因ALK的發(fā)現(xiàn)返回目錄342021年ALK抑34在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK

最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（

ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分

(NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685352021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（A35ALK激活的信號(hào)通道細(xì)胞存活細(xì)胞增殖AdaptedfromShawandSolomon,ClinCancerRes.2011;17:2081-2086362021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK激活的信號(hào)通道細(xì)胞存活細(xì)胞增殖Adaptedfrom36不同腫瘤中發(fā)生的ALK

融合ALK

融合發(fā)生率ALCL（間變性大細(xì)胞淋巴瘤）NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少CLTC1-ALK很少ATIC-ALK很少TPM4-ALK很少M(fèi)SN-ALK很少ALO17-ALK很少M(fèi)YH9-ALK很少I(mǎi)MT（炎性肌纖維母細(xì)胞瘤）TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少RANBP2-ALK很少CTLC1-ALK很少SEC31L1-ALK很少ALK

融合

發(fā)生率肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少TGF-ALK很少乳腺癌EML4-ALK0-2.4%結(jié)直腸癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）CTLC1-ALK很少NPM-ALK很少食管癌TPM4-ALK-腎癌VCL-ALK-鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓(髓系)增殖性白血病RANBP2-ALK-Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2011;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675R?ttgersetal.,Leukemia2010;24:1197-1200Dataonfile,372021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023不同腫瘤中發(fā)生的ALK融合ALK融合發(fā)生率ALCLNPM37其他ALK

變異

(突變、基因擴(kuò)增)ALK

變異

發(fā)生率甲狀腺突變(L1198F,G1201E)11%神經(jīng)母細(xì)胞瘤突變(F1174L,R1275Q)6-8%擴(kuò)增4%惡性膠質(zhì)瘤ALK蛋白表達(dá)生長(zhǎng)因子PTN蛋白、mRNA表達(dá)-Muruganetal.,CancerRes2011;71:4403–4411Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Powersetal.,JBiolChem2002;277:14153-14158Luetal.,JBiolChem2005;280:26953-26964382021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023其他ALK變異(突變、基因擴(kuò)增)ALK變異發(fā)生率甲狀38非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的EML4-ALK

融合2007年首次報(bào)道了染色體2p的倒位，造成棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類(lèi)蛋白4(EML4)的N-端與ALK的激酶區(qū)融合。EML4EML4–ALK變異體1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSodaetal.,Nature2007;448:561-567392021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的EML4-ALK融合2007年首次報(bào)道39非小細(xì)胞肺癌中的EML4-ALK

融合在非小細(xì)胞肺癌中已確定了幾種EML4-ALK

融合變異體，并證明其具有功能活性。轉(zhuǎn)化需要ALK酪氨酸激酶的活性。證據(jù)表明ALK抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小

，提示癌基因依賴(lài)，可以作為潛在的靶點(diǎn)。ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突變型

133%E6a/b;A20突變型

3a/b29%未知AdaptedfromSasakietal.,EurJCancer2010;46:1773-1780402021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌中的EML4-ALK融合在非小細(xì)胞肺癌中已確定40目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療ALK的生物學(xué)致癌驅(qū)動(dòng)基因ALK的發(fā)現(xiàn)ALK流行病學(xué)和ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展史ALK檢測(cè)：方法概述ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)II期療效、安全性和生活質(zhì)量（QOL)數(shù)據(jù)ALK抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中的耐藥性ALK抑制劑用于其他腫瘤類(lèi)型以及靶點(diǎn)ALK抑制劑研發(fā)/進(jìn)行中的試驗(yàn)病理學(xué)和診斷指南412021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療412021年ALK抑制劑克唑替414.ALK流行病學(xué)和ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的自然發(fā)展返回目錄422021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20234.ALK流行病學(xué)和ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的自然發(fā)展返回目42非小細(xì)胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率ALK檢測(cè)方法和選擇標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善也促進(jìn)了流行病學(xué)的發(fā)展根據(jù)目前估計(jì)，EML4-ALK

融合出現(xiàn)在大約3-5%的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK

檢測(cè)方法的不同而有所差別1如果研究選擇的是腺癌患者或從未吸煙者/少量吸煙者，可能會(huì)高估流行率，而如果采用的診斷方法沒(méi)有為檢測(cè)未知的變異體而進(jìn)行過(guò)優(yōu)化，則可能低估流行率目前，中國(guó)初步的ALK流行病學(xué)研究顯示，張緒超等[11]運(yùn)用RACE-coupledPCRsequencing法對(duì)廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所2003～2006年通過(guò)手術(shù)切除及穿刺活檢等手段獲得的103例NSCLC冷凍組織標(biāo)本進(jìn)行EML4-ALK融合基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK在103例肺癌中的發(fā)生率為11.6%，在腺癌的發(fā)生率為16.13%(10/62)，在非吸煙者為19.23%(10/52),在不伴有EGFR或KRAS突變的腺癌中高達(dá)42.80%。Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675ZhangX,ZhangS,YangX,etal.FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression.MolCancer2010;9:188.432021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023非小細(xì)胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率ALK檢測(cè)方法和選43ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床特征在具有以下特征的患者中EML4-ALK

融合的流行程度高：1-3腺癌；從未/少量吸煙者；與ALK陰性非小細(xì)胞肺癌患者相比，年齡較輕。實(shí)例：肺癌突變聯(lián)盟（LungCancerMutationConsortium）腺癌分析3N=643ALK陽(yáng)性ALK陰性p平均年齡52.3歲59.9歲<0.0001吸煙史現(xiàn)在過(guò)去從未3%33%64%8%61%31%0.00011.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.VarellaGarciaetal.,IASLC2011;Abs#O05.01442021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床特征在具有以下特征的患者中EML44ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床特征（續(xù)）通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報(bào)告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例1-3盡管組織/吸煙史與ALK狀態(tài)之間存在相關(guān)性，但是任何非小細(xì)胞肺癌患者都有可能具有ALK陽(yáng)性在高齡具有吸煙史的患者中（

76歲）發(fā)現(xiàn)

了EML4-ALK融合

1僅憑臨床特征可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)所有患者，因此仍然需要進(jìn)行分子檢測(cè)以確定ALK

狀態(tài)1.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.Zhangetal.MolecularCancer2010,9:Article#188452021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床特征通常情況下，EML4-ALK45ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果新近的數(shù)據(jù)表明，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者比作為對(duì)照組的ALK陰性非小細(xì)胞肺癌患者（在年齡、疾病階段和吸煙史方面對(duì)照）的預(yù)后差1ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌對(duì)化療的緩解效果與ALK陰性的類(lèi)似

1一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，

ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者使用培美曲塞后的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

比ALK陰性患者長(zhǎng)2ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的流行病學(xué)研究不斷進(jìn)展，今后應(yīng)專(zhuān)注于對(duì)影響預(yù)后的臨床和患者特征方面進(jìn)行對(duì)照研究1.dataonfile2.Camidgeetal.,JThoracOncol2011;6:774-780462021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果新近的數(shù)據(jù)表明，ALK陽(yáng)性非小細(xì)465.ALK檢測(cè)：方法概述返回目錄472021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20235.ALK檢測(cè)：方法概述返回目錄472021年ALK抑制劑47熒光原位雜交

(FISH)這是檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌中EML4-ALK

融合的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)采用“分離”分析，基因倒位和ALK重排后，紅色和綠色探針?lè)珠_(kāi)

≥15%的樣本細(xì)胞中呈現(xiàn)分開(kāi)的紅色和綠色信號(hào)表示陽(yáng)性結(jié)果。野生型ALK重排VarellaGarcia,IASLC2011;Abs#MTE36.1482021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023熒光原位雜交(FISH)這是檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌中EML4-A48免疫組織化學(xué)法

(IHC)采用改進(jìn)的抗體和檢測(cè)系統(tǒng)獲取的數(shù)據(jù)表明IHC方法篩查

ALK

的陽(yáng)性率具有潛力需要標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容：抗體、評(píng)分系統(tǒng)、截止點(diǎn)01+2+3+IHC評(píng)分IHC和FISH結(jié)果相關(guān)的最新數(shù)據(jù)匯總IHCFISH0陰性1+不明確–需要FISH驗(yàn)證2+不明確–需要FISH驗(yàn)證3+陽(yáng)性Mitsudomietal.,ASCO2011;Abs#7534Parketal.,IASLC2011;Abs#O05.07492021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023免疫組織化學(xué)法(IHC)采用改進(jìn)的抗體和檢測(cè)系統(tǒng)獲取的數(shù)據(jù)49逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)

(RT-PCR)多重

RT-PCR可檢測(cè)所有EML4-ALK

變異體1研發(fā)RT-PCR的技術(shù)，甚至利用FFPE樣本

2RT-PCR也可以用于同時(shí)篩查其他生物標(biāo)記物31.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#10520502021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)多重RT-PCR可檢50FISH、IHC和RT-PCR作為

ALK

融合篩查的比較FISHIHCRT-PCRALK

檢測(cè)的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是否否靈敏度分離信號(hào)細(xì)微使用檢測(cè)增強(qiáng)裝置后靈敏度高高檢測(cè)到未知的變異體是是否工作強(qiáng)度大是否否要求非常專(zhuān)業(yè)的培訓(xùn)是否否同時(shí)細(xì)胞形態(tài)可視化否是否在專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)外廣泛使用否是否AdaptedfromMitsudomi,IASLC2011;Abs#MTE22.1Hirsch,IASLC2011;Abs#O05.08512021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023FISH、IHC和RT-PCR作為ALK融合篩查的比較F51個(gè)體化治療中病理組織采集的重要性采集足夠的活檢標(biāo)本無(wú)論是對(duì)ALK還是大量其他腫瘤生物標(biāo)記物的檢測(cè)都是很關(guān)鍵的應(yīng)用新的活檢技術(shù)，如支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（EBUS-TBNA）進(jìn)行淋巴結(jié)樣本采集;已有成功檢測(cè)到EML4-ALK

報(bào)道1初步數(shù)據(jù)表明，

鉑類(lèi)藥物化療前或后取得的活檢標(biāo)本可以用于評(píng)估EML4-ALK21.Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-49452.Huangetal.,ASCO2011;Abs#10518522021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023個(gè)體化治療中病理組織采集的重要性采集足夠的活檢標(biāo)本無(wú)論是對(duì)A52支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)經(jīng)支氣管針吸取(EBUS-TBNA)軟支氣管鏡，帶遠(yuǎn)端彎曲線(xiàn)形探針和延長(zhǎng)針淋巴結(jié)采樣的可視化操作實(shí)例使用帶內(nèi)部管心針的22號(hào)針初步穿刺后，用管心針清潔支氣管組織內(nèi)腔用針筒形成負(fù)壓，針在LN中前后移動(dòng)撤出針，用管心針推出組織芯Herthetal.,EurRespirJ2006;28:910-914Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-4945NakajimaandYasufuku,JThoracOncol2011;6:203-206532021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)經(jīng)支氣管針吸取軟支氣管鏡，帶遠(yuǎn)端彎曲線(xiàn)形探針53評(píng)估生物標(biāo)記物的研究技術(shù)評(píng)價(jià)顯色原位雜交術(shù)(CISH)465個(gè)樣本中，

用

FISH(k=0.92)和

IHC(k=0.92)檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌中ALK

重排顯示出高度一致性1分子成像正在研究非介入分子成像技術(shù)，用以檢測(cè)腫瘤血管生成2脫落腫瘤DNA血漿DNA中檢出非小細(xì)胞肺癌的EGFR突變

3循環(huán)腫瘤細(xì)胞

(CTCs)在肺癌的CTCs上進(jìn)行EGFR突變分析4痰液RT-PCR法在非小細(xì)胞肺癌

中檢出EML4-ALKmRNA51.Kimetal.,IASLC2011Abs#O05.022.Zhangetal.,IntJClinExpMed2011;4:32-423.Macketal.,JThoracOncol2009;4:1466-14724.Maheswaranetal.,NewEnglJMed2008;359:366-3775.Choietal.,NewEnglJMed2010;363:1734-1739542021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023評(píng)估生物標(biāo)記物的研究技術(shù)評(píng)價(jià)顯色原位雜交術(shù)(CISH)4546.ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)返回目錄552021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20236.ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)返回目錄55202155克唑替尼:概述名稱(chēng):PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化學(xué)式:C21H22Cl2FN5O作用機(jī)制:競(jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑主要靶點(diǎn):ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌克唑替尼在ALKATP結(jié)合部位dataonfile562021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023克唑替尼:概述克唑替尼在ALKATP結(jié)合部位datao56克唑替尼的作用機(jī)制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號(hào)細(xì)胞外永久擴(kuò)增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號(hào)克唑替尼

作用模式

配體與ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?

Midkine?572021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023克唑替尼的作用機(jī)制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號(hào)57IC50低值提示在臨床劑量可以有效抑制ALK激酶IC50(nM)均值選擇比C-Met8–ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFRβ>10,000>1,000Xdataonfile582021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023IC50低值提示在臨床劑量可以有效抑制ALK激酶IC50(58克唑替尼:對(duì)EML4-ALK

細(xì)胞療效的臨床前證據(jù)0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:對(duì)H3122細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和凋亡誘導(dǎo)克唑替尼濃度

(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治療50nM克唑替尼500nM克唑替尼細(xì)胞死亡dataonfile592021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023克唑替尼:對(duì)EML4-ALK細(xì)胞療效的臨床前證據(jù)0.0059NCI-H441MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中使用克唑替尼后腫瘤縮小01020304050600100200300400500600對(duì)照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天數(shù)（腫瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417602021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023NCI-H441MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中使用60克唑替尼臨床前藥代動(dòng)力學(xué)小結(jié)大鼠狗猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人體體外CL肝細(xì)胞,mL/min/kg5.0(ER0.25)CL微粒體,mL/min/kg9.4(ER0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=穩(wěn)態(tài)分布容積

Foral=口服生物利用度;fu=血漿游離分?jǐn)?shù)dataonfile612021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023克唑替尼臨床前藥代動(dòng)力學(xué)小結(jié)大鼠狗猴CLblood,mL/61048121620240100200250300350400150502832120克唑替尼造成視覺(jué)異常的臨床前機(jī)制：暗適應(yīng)延遲與對(duì)照相比，克唑替尼治療的大鼠的b波振幅起始下降，2小時(shí)后恢復(fù)正常PR=光感受器層;ONL=外核層OPL=外網(wǎng)織層;INL=內(nèi)核層IPL=內(nèi)網(wǎng)織層;GL=神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層ALKIHC視網(wǎng)膜染色*P<0.05

**P<0.01

***P<0.001在黑暗中時(shí)間(min)對(duì)照，4周

n=8克唑替尼

4周

n=7對(duì)照，2wkn=8克唑替尼

2wkn=8Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385622021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023048121620240100200250300350400627.ALK抑制劑:I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)返回目錄632021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20237.ALK抑制劑:I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)返回目錄63202163ALK抑制劑首個(gè)臨床研究設(shè)計(jì)

(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受劑量;QD=一天1次;RP2D=建議II期劑量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:劑量遞增

(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲勞642021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023ALK抑制劑首個(gè)臨床研究設(shè)計(jì)(PROFILE1001)B64I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù):PROFILE1001和PK研究藥代動(dòng)力學(xué)Cmax4-6小時(shí)T1/242小時(shí)食物效應(yīng)小(可與或不與食物同食)生物利用度43%代謝CYP3A4/5排泄53%糞便2.3%尿液藥物相互作用與CYP3A底物同服克唑替尼是一種中等

CYP3A4抑制劑。

(在咪達(dá)唑侖

AUC中升高3.7倍)可能需要對(duì)CYP3A底物的藥物進(jìn)行劑量調(diào)整；避免使用治療指數(shù)窄的藥物與CYP3A抑制劑同服與酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，

在克唑替尼單劑量應(yīng)用Cmax升高1.4倍避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑同服與CYP3A誘導(dǎo)劑同服與利福平同服：AUC降低82%，

在克唑替尼單劑量應(yīng)用Cmax降低69%避免與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑同服XALKORI?

包裝說(shuō)明書(shū)Tan等，編寫(xiě)稿652021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù):PROFILE1001和PK研究藥代65克唑替尼250mgBID重復(fù)用藥后的波谷濃度Ceff=有效濃度MedianTargetCeff(ALK)TargetCeff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000時(shí)間

(天)Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065Crizotinibpredoseconcentration(ng/mL)662021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023克唑替尼250mgBID重復(fù)用藥后的波谷濃度Ceff=66亞洲和非亞洲患者克唑替尼持續(xù)治療的濃度

Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010672021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023亞洲和非亞洲患者克唑替尼持續(xù)治療的濃度Ouetal.,678.ALK抑制劑:II期療效、安全性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)PROFILE1001

PROFILE1005返回目錄682021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/20238.ALK抑制劑:II期療效、安全性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)返回目68克唑替尼首個(gè)臨床研究設(shè)計(jì)

(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受劑量;QD=一天1次;RP2D=建議II期劑量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:劑量遞增

(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲勞692021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023克唑替尼首個(gè)臨床研究設(shè)計(jì)(PROFILE1001)BID69PROFILE1005:研究設(shè)計(jì)N=400(已計(jì)劃)克唑替尼

250mg口服，一日兩次

連續(xù)服用關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn):中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)ALK+非小細(xì)胞肺癌

ECOGPS:0–3之前接受過(guò)至少一個(gè)化療方案穩(wěn)定/可控制的腦轉(zhuǎn)移不符合III期研究(PROFILE1007)要求主要終點(diǎn):ORR、安全性、耐受性次要終點(diǎn):OS,TTR,DR,DCR,PK,生物標(biāo)記物,PRO/HR生活質(zhì)量

(EORTCQLQ30-C30和

LC-13)治療Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05702021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023PROFILE1005:研究設(shè)計(jì)N=400(已計(jì)劃)70PROFILE10011

N=119PROFILE10052

N=136年齡，歲中位數(shù)

范圍51

(21–79)52

(29–82)性別，%男

/女50/5047/53種族，%白種人/亞洲人/其他62/29/963/32/5吸煙狀態(tài)，%

從未吸煙者

以前/現(xiàn)在吸煙者72

27/168

29/4組織學(xué)，%

腺癌

其他97

396

4ECOGPS，%

0

1

≥234

53

1327

54

18先前接受的系統(tǒng)治療，%

(晚期/轉(zhuǎn)移疾病)0

1

2

3

≥413

30

20

14

220

7

29

31

34臨床和人口學(xué)特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05712021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023PROFILE10011

N=119PROFILE10071PROFILE10011

N=116PROFILE10052

N=133最佳總療效

完全緩解

21

部分緩解6967

疾病穩(wěn)定3145

疾病進(jìn)展

610

其他?810客觀緩解

(CR+PR)率

61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)緩解持續(xù)時(shí)間348.1周(中位數(shù))41.9周(中位數(shù))治療持續(xù)時(shí)間（中位數(shù)）32周22周

中位PFS

10.0周

(95%CI:8.2,14.7)未成熟PROFILE1001–獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審委員會(huì)根據(jù)RECIST1.0版的評(píng)估，

ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005–獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審委員會(huì)根據(jù)RECIST1.1版的評(píng)估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。?包括

“不確定的”和

“提前死亡的”。療效強(qiáng)且具有持續(xù)性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI?PackageInsert722021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023PROFILE10011

N=116PROFILE10072腫瘤緩解情況Mediantimetoresponse:8wkPROFILE10052PROFILE10011%相比基線(xiàn)的增減%相比基線(xiàn)的增減1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05732021年ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹1/4/2023腫瘤緩解情況Mediantimetoresponse:73-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR編號(hào)4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576緩解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100100治療持續(xù)(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+2240+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+