臨床藥理-3特殊人群藥代動力學

特殊人群藥代動力學特點與藥物治療應用

PharmacokineticsofSpecialPopulationsandTheirApplicationonthePrescriptionofDrugs魏敏吉北京大學臨床藥理研究所電話：82802538

內容講課要點介紹影響藥物作用效果因素基本概念特殊人群生理特點和用藥原則疾病狀態(tài)下的藥代動力學特征和用藥原則量效關系基本知識2個藥物說明書例子本課講解要點-1

Maintopics特殊人群的生理特點(Physiologicalcharacteristics)特殊人群的藥代動力學特點(Pharmacokineticcharacteristics)特殊人群用藥原則(Principles)本課講解要點-2

Maintopics肝腎等疾?。╤epatic&renalimpairments）狀態(tài)下的人群藥代動力學特點(Featuresofspecialpopulations)肝腎功能不全的情況下的給藥方案調整(Doseadjustment)其他疾病狀態(tài)下的藥代動力學特點(Others)量效關系(Dose-responserelationship)的基本概念說明書示例分析內容講課要點影響藥物作用效果的因素基本概念特殊人群生理特點和用藥原則疾病狀態(tài)下的藥代動力學特征和用藥原則量效關系基本知識2個藥物說明書例子影響藥物作用效果的因素

Factors疾病進程(Diseaseprogress):輕、中、重藥代因素(Pharmacokinetics,PK)：藥物分布到靶位藥效因素(Pharmacodynamics,PD)：靶位處的藥物與靶位結合產生藥理效應(Pharmacologicaleffects)，這個藥理效應帶來治療效果(Clinicaleffects)藥物與靶點結合到產生臨床療效的過程Druginthebody藥物產生療效過程的描述藥物如何產生療效從作用靶點到臨床效果-例子藥物濃度、效應隨時間變化的過程Dose-PK-PD-Response本課的關注點(Focus)各種因素對藥代動力學的影響從而導致藥物治療效果的變化共性問題內容講課要點影響藥物作用效果因素基本概念特殊人群生理特點和用藥原則疾病狀態(tài)下的藥代動力學特征和用藥原則量效關系基本知識2個藥物說明書例子藥代動力學

Pharmacokinetics定義：應用動力學原理與數學處理方法，研究藥物在體內吸收、分布、代謝、排泄等過程的速度規(guī)律。是一門量化學科，反映機體對藥物的作用。特殊人群、某些病理狀態(tài)會導致藥代動力學參數出現較大差異，引起藥物療效的差異，因此藥代動力學在個體化給藥方面發(fā)揮重要的作用藥代動力學吸收（Absorption）分布(Distribution)代謝或生物轉化(Metabolismorbiotransformation)排泄(Excretion)AbsorptionDistributionRoutesofeliminationoftop200drugsRelativecontributionofdifferentenzymesRelativecontributionofvariousCYPenzymesHepaticmetabolismandbilliaryexcretionRenalelimination血藥濃度曲線（正?？潭龋┭帩舛惹€（正常刻度vs半對數刻度）主要藥代動力學參數及臨床意義Tmax：達峰時間，單位：h或minCmax：達峰濃度，單位：ug/ml,ng/mlAUC：曲線下面積，單位：濃度時間T1/2：消除半衰期，單位：hCL：清除率，單位：L/h（L/h/kg）Vd：分布容積，單位：L(L/kg)單次不同劑量給藥示意圖多次給藥示意圖線性藥代動力學特征VariablesaffectingthePKofdrugs內容講課要點影響藥物作用效果因素基本概念特殊人群生理特點和用藥原則疾病狀態(tài)下的藥代動力學特征和用藥原則量效關系基本知識2個藥物說明書例子本次課涉及的特殊人群

（Specialpopulations）

（與正常人群相比）兒童(Pediatrics)妊娠期和哺乳期婦女(Pregnantandnursingmother)老年人(Geriatrics)其他(Others)：吸煙(Smoker)、飲酒(Alcoholic)兒童(Pediatrics)胚胎發(fā)育期胎兒期圍生期新生兒期：0-28天嬰兒期：1周歲前幼兒期：1-3周歲學齡前期：3-6~7歲學齡期：6~7歲-青春期（女12、男13歲）青春期：男13~14-18~20歲；女11~12-17~18歲新生兒期吸收：胃pH不規(guī)律、沒有胃酸、腸蠕動不規(guī)律、易返流、水解酶缺乏。不宜口服給藥，不能使用緩控釋制劑。肌肉和皮下脂肪少，血流不豐富，不宜肌內或皮下注射給藥。表皮發(fā)育不完全，角化層薄，易皮膚吸收藥物新生兒期分布：體內白蛋白含量較低影響藥物的蛋白結合率；脂肪含量低，影響藥物分布；血腦屏障差（藥物的神經毒性）。新生兒期代謝：肝藥酶活性低、肝代謝能力僅為成人的20~30%排泄：腎臟功能弱（濾過率為成人的30~40%）新生兒期用藥的基本原則新生兒尤其是早產兒的用藥劑量宜小、給藥間隔宜長。一般出生1周內的新生兒尤其是早產兒，大多采用12h間隔；一周后的新生兒給藥間隔縮短至8h。學齡前期吸收：胃酸度較低、胃排空時間短、消化道面積較大、通透性高、吸收率高、皮下脂肪仍然較少分布：血漿蛋白水平仍然較低代謝：隨著年齡的變化差異較大排泄：腎臟發(fā)育接近成熟兒童用藥的一般原則掌握適應癥、精心挑選藥物根據兒童特點，選擇給藥途徑和劑型根據兒童不同階段，嚴格掌握用藥劑量根據兒童特點，注意給藥方法嚴密觀察兒童用藥反應，防止產生藥物不良反應兒童用藥劑量計算方法主要方法有：依據年齡、體重、體表面積、成人劑量的折算基于的原理：器官功能與年齡、體重或體表面積成比例-“小大人”兒童用藥劑量計算方法體重折算：兒童劑量=成人劑量*兒童體重(kg)/70kg。缺點：幼兒劑量偏小、過胖兒劑量偏大。體表面積：兒童劑量=成人劑量*小兒體表面積(m2)/1.73m2。體表面積=（體重*0.035）+0.1。注意體表面積計算公式不適合30kg以上的兒童。體重與體表面積關系圖兒童用藥劑量計算方法年齡折算：比較粗糙小兒年齡相當于成人劑量小兒年齡相當于成人劑量出生-1月1/18~1/142-4歲1/4~1/31-6月1/14~1/74-6歲1/3~2/56月-1歲1/7~1/56-9歲2/5~1/21-2歲1/5~1/49-14歲1/2~2/3兒童用藥劑量計算方法其他方法：TDM檢測方法，計算預期濃度；PK/PD的方法；群體藥代動力學方法兒童用藥劑量計算方法舉例青霉素G在成年人和嬰兒體內的半衰期分別為0.5h、3.2h。假定成年人青霉素G的正常劑量為4mg/kg，計算對于體重為5kg嬰兒的劑量解：baby/adult=t1/2,baby/t1/2,adultbaby=4(給藥間隔)*3.2/0.5=25.6h給藥劑量為4mg/kg*5kg=20mg即24h，給予20mg或12h給予10mg妊娠期婦女妊娠期:從卵子受精到胎兒自母體娩出為止的過程。特點：針對孕婦的用藥需要，考慮所用藥物對胎兒是否可能致畸及其他不良反應妊娠期母體內的藥代動力學特點吸收：胃腸吸收減慢分布：血漿容量增加50%，水分增加8L（60%分布到胎盤、胎兒和羊水），脂肪增加25%，白蛋白濃度下降代謝：酶活性的變化排泄：腎小球濾過率增加50%妊娠期胎兒的藥代動力學特點吸收和消除：通過羊水交換分布：胎兒有較高的水分、較低的脂肪、血腦屏障差代謝：7-8周的胎兒具有代謝藥物能力藥物的致畸作用（胎兒器官形成期對藥物最敏感）母體和胎兒之間的屏障胎盤屏障：胎盤的構成：由羊膜、母體底蛻膜及胎兒葉狀絨毛膜構成。絨毛膜上皮將母血和胎盤血隔開，形成“胎盤屏障”胎盤屏障的藥物轉運化合物因素：受化合物分子量、脂溶性及解離度的影響。MW<500易通過，MW>5000完全不能通過胎盤因素：發(fā)育程度、胎盤的藥物代謝、胎盤的血流量哺乳期婦女藥物的乳汁分泌：乳汁的脂肪含量高于血漿，易于脂溶性的藥物分泌。多數藥物乳汁排泄量低于1%，少數例外。婦女外用藥物也可以導致藥物乳汁分泌。哺乳期婦女用藥原則：選用乳汁分泌少、半衰期短、給藥時間短、安全的藥物，或在用藥期間減少或停止哺乳。老年人群>65歲（65-75年輕老年人、75-85老年人、>85老老年人）生理特點：結構退化、生理和生化功能減退、伴隨老年疾?。ǘ喾N藥物聯(lián)合應用）Physiologicfunctionsatdifferentage老年人群的藥代動力學特點吸收胃酸：分泌下降胃排空時間延長腸蠕動減少，藥物停留時間長，吸收多腸血流減少末梢循環(huán)減弱分布：機體水分減少血漿白蛋白的變化血流的變化老年人群的藥代動力學特點代謝：肝血流減少肝細胞數量減少肝酶活性減少排泄：腎臟血流減少腎小球濾過率下降（降低10~30%）例子老年人用藥原則明確用藥目的、嚴格掌握適應癥恰當選擇藥物和劑型個體化給藥適當的聯(lián)合用藥注意療程和隨訪減少和控制使用補劑老年人用藥調整舉例-1在一群平均年齡為25歲的患者中測得，鋰鹽的清除率為41.5ml/min，在一組平均年齡為63歲的老年患者中，鋰鹽的清除率為7.7ml/min。給一位年齡為65歲的患者的劑量應該為正常劑量的百分之幾？解：CL=F*D/AUC,F為生物利用度值，保持AUC不變，則Dold/Dyoung=CLold/CLyoung=7.7*100/41.5=18.5%20%老年人用藥調整舉例-2高血壓是一種老年常見病，抗高血壓藥物-非洛地平，在青年和老年患者的口服5mg的藥代動力學，結果，青年人的AUC和Cmax分別為老年人的3倍，清除率青年人為619L/h，老年人為248L/h。12名年輕受試者僅有1例不良反應，11例老年人中，出現9例潮紅、3例心悸。問（1）造成老年患者和青年患者AUC差異的原因；（2）如果保持劑量和給藥間隔不變，非洛地平在老年人體內的穩(wěn)態(tài)藥物濃度將為多少？解（1）清除率方面的原因（2）Cav=F*D/(CL*)Cav,elderly/Cav,young=CLyoung/CLelderly=619/248=2.5

3其他人群吸煙：誘導肝藥酶（CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4），對藥物代謝產生影響飲酒：誘導肝藥酶（CYP2E1），對藥物代謝產生影響CYPlA2對乙酰氨基酚(aeetaminophen)，咖啡因(caffeine),氯氮平(clozapine),環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine),地西泮(diazepam),氟伏沙明(fluvoxamine),氟哌啶醇(haloperidol),異維A酸(isotretinoin),美沙酮(methadone),美西律(mexiletine),莫他西泮(mirtazepine),萘普生(naproxen),奧蘭扎平(olanzapine),昂丹司瓊(ondansetron),非那西丁(phenacetin),普羅帕酮(propafenone),普萘洛爾(propranolol),利魯唑(filuzole),利托那韋(ritonavir),羅哌卡因(ropivacaine),他克林(tacrine),他莫昔芬(tamoxifen),三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),阿米替林(amitriptyline),氯米帕明(clomipramine),地昔帕明(desipramine),丙米嗪(imipramine),去甲阿米替林(nortriptyline),睪酮(testosterone),茶堿(theophylline),維拉帕米(verapamil),華法林(R-warfarin),齊留通(zileuton),唑吡旦(zolpidem)CYP2D6他莫昔芬(tamoxifen),三環(huán)類抗抑郁藥(tricyelicantidepressantsTCAs),阿米替林(amitriptyline),氯米帕明(clomipramine),地昔帕明(desipramine),丙米嗪(imipramine),去甲替林(nortriptyline),硫利達嗪(thioridazine),噻嗎洛爾(timolol),托特羅定(tolterodine),曲馬朵(tramadol),曲唑酮(trazodone),曲米帕明(trimipramine),文拉法辛(venlafaxine),唑吡坦(zolpidem),卡維地洛(carvedilol)，氯喹（chloroquine），氯丙嗪(chlorpromazine)，氯氮平(elozapine)，可待因(codeine)，環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine)，異喹胍(debrisoquine),地拉韋定(delavirdine)，右芬氟拉明(dexfenfiuramine)，右美沙芬(dextromethorphan)，多拉司瓊(dolasetron)，多那喜(donepezil)，恩卡尼(encainide)，氟卡尼(flecmnide)，氟西?。╢luoxetine),氟奮乃靜(fluphenaaine)，鹵泛群(halofantrine)，氟哌啶醇(haloperidol)，氫可酮(hydrocodone)，羥基安非他命(hydroxyamphetamine),拉貝洛爾(labetal),馬普替林(maprotiline)，甲基安非他命(methamphetamine),美托洛爾(metoprolol),美西律(mexiletine)，莫他西泮(mirtazepine)，嗎啡(morphine)，奧蘭西泮(olanzapine)，昂丹司瓊(ondansetron)，奧沙尼喹(oxamniquine)，羥氫可待因酮(oxycodone)，帕羅西汀(paroxetine)，噴他佐辛(pentagocine)，奮乃靜(perphenazine)，苯乙雙胍(phenformin)，伯氨喹(primaquine)，普羅帕酮(propafenone)，丙氧氨酚(propoxyphene)，普萘洛爾(propranolol)，利培酮(risperidone)，利托那韋(ritonavir)，羅哌卡因(ropivacaine)，司來吉蘭(selegiline),舍曲林(sertraline)，司巴丁(sparteine)CYP酶底物CYP酶底物CYP2E1對乙酰氨基酚(acetaminophen)，氯唑沙宗(chlorzoxazone)，氨苯砜(dapsone)，恩氟烷(enflurane)，乙醇(ethanol)，氟烷(halothane)，異氟烷(isoflurane)，異煙肼(isoniazid)，甲氧氟烷(methoxyflurane)，昂丹司瓊(ondansetron)，利托那韋(ritonavir)，七氟烷(sevoflurane)，他莫昔芬(tamoxifen)，茶堿(theophylline)CYP3A3紅霉素(erythromycin)，咪達唑侖(midazolam)CYP3A4對乙酰氨基酚(acetaminophen)，阿芬太尼(alfentanil)，阿普唑侖(alprazolam)，氨碘酮(amiodarone)，氨氯地平(amlodipine)，阿司米唑(astemizole)，阿托伐他汀(atorvastatin)，芐非他明(benzphetamine)，溴隱亭(bromocriptine)，白消安(busulfan)，卡馬西平(carbamazepine)，西伐他汀(cerivastatin)，氯丙嗪(chlorprornazine)，西沙比利(cisapride)，西酞普蘭(eitalopram)，克拉霉素(clarithromycin)，克林霉素(clindamycin)，氯硝西泮(ctonazepam)，可卡因(cocaine)，可待因(codeine)，環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine)，環(huán)孢素(cyclosporine)，氨苯砜(dapsone)，地拉韋定(delavirdine),地塞米松(dexamethasone),右美沙芬(dextromethorphan)，地西泮(diazepam)，丙吡胺(disopyramide)，多拉司瓊(dolasetron)，多那喜(donepezil)，多柔比星(doxorubicin，阿霉素)，屈大麻酚(dronabinol)，紅霉素(erythromycin)，炔雌醇(ethinylestradiol)，乙琥胺(ethosuximide)，依托泊苷(etoposide)，非洛地平(felodipine)，芬太尼(fentanyl),格雷司瓊(granisetron)，鹵泛群(halofantrine)，氫化可的松(hydrocortisone),異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，茚地那韋(indinavir)，伊拉地平(isradipine)，伊曲康唑(itraconazole)，酮康唑(ketoconazote)，蘭索拉唑(1ansoprazole)，利多卡因(lidocaine)，氯雷他定(loratadine)，氯沙坦(losartan)，洛伐他汀(lovastatin),米貝拉地爾(mibefradil)，咪康唑(mieonazole)，咪達唑侖(midazolam)，米非司酮(mifepristone)，莫他西泮(mirtazepine)，盂魯司特(montelukast)，長春瑞濱(vinorelbine)，奈法唑酮(nefazodone)，奈非那韋(nelfinavir)，奈韋拉平(nevirapine)，尼卡地平(nicardipine),硝苯地平(nifedipine)，尼莫地平(nimodipine)，尼群地平(nitrendipine)，奧美拉唑(omeprazole)，昂丹司瓊(ondansetron)，紫杉醇(paclitaxel)，匹莫齊特(pimozide),普伐他汀(pravastatin)，黃體酮(progesterone)，普羅帕酮(propafenone)，奎尼丁(quinidine)，奎寧(quinine)，利托那韋(ritonavir)，沙美特羅(salmeterol)，沙奎那韋(saquinavir)，舍曲林(sertraline),辛伐他汀(simvastatin)，舒芬太尼(sufentanil)，他克莫司(taerolimus)，他莫昔芬(tamoxifen),三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs，去甲基化代謝)，阿米替林(amitriptyline)，氯米帕明(clomipramine)，丙米嗪(imipramine)，替尼泊苷(teniposide)，特非那定(terfenadine)，睪酮(testosterone)，茶堿(theophylline)，替加賓(tiagabine)，托特羅定(tolterodine)，維生素A酸(Tretinoin)，三唑侖(triazolam)，曲格列酮(troglitazone)，醋竹桃霉素(troleandomycin)，文拉法辛(venlafaxine),維拉帕米(verapamil)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(vincristine)，華法林(R-warfarin),育亨賓(yohimbe)，齊留通(zileuton)，唑吡旦(zolpidem)CYP2A6利托那韋(ritonavir)，他莫昔芬(tamoxifen)CYP2B6環(huán)磷酰胺(cycophosphamide),異環(huán)磷酰胺(ifosfamide),他莫昔芬(tamoxifen)CYP2C8芐非他明(benzphetamine)，地西泮(diazevam)，雙氯芬酸(diclofenac)，異維A酸(isotretinoin)，奧美拉唑(omeprazole)，紫杉醇(paclitaxel)，視黃酸(retinoicacid)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)CYP2C9巴比妥酸鹽類(barbiturates)，環(huán)己巴比妥(hexobarbital)，甲苯比妥(mephobarbital)，卡維地洛(carvedilo1)，氨苯砜(dapsone)，雙氯芬酸(diclofenac)，屈大麻酚(dronabino1)，氟西汀(fluoxetine)，氟比洛芬(flurbiprofen)，谷胱甘肽(glimepiride)，布洛芬(ibuprofen)，吲哚美辛(indomethaein)，氯沙坦(losartan)，甲芬那酸(mefenamicacid)，美芬妥英(mephenytoin)，莫他西泮(mirtazepine)，盂魯司特(montelukast)，萘普生(naproxen)，苯妥英(phenytoin)，吡羅昔康(piroxicam)，利托那韋(ritonavir)，舒洛芬(suprofen)，三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，阿米替林(amitriptyline)，丙米嗪(imipramine)，特比萘芬(terbinafine)，四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，Torsemide，華法林(S-warfarin),扎魯司特(zafirlukast)，齊留通(zileuton)CYP2C18萘普生(naproxen)，吡羅昔康(piroxicam)，視黃酸(retinoicacid)，四氫大麻醇(S-tetrahydrocannabinol)，華法林(S-warfarin)CYP2C19卡立普多(carisoprodol)，西酞替蘭(eitalopram)，去甲地西泮(desmethydiazepam)，地西泮(diazepam)，二丙戊酸鈉(divalproexsodium)，環(huán)己巴比妥(hexobarbital)，蘭索拉唑(1ansoprazole)，美芬妥英(mephenytoin)，S-美芬妥英(S-mephenytoin)，奧美拉唑(omeprazole)，普萘洛爾(propranolol)，利托那韋(ritonavir)，三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，氯米帕明(clomipramine)，丙米嗪(imipramine)，丙戊酸(valproicacid)CYP3A5-7炔雌醇(ethinylestradiol)，洛伐他汀(lovastatin，3A5)，咪達唑侖(midazolam，3A5)，硝苯地平(nifedipine，3A5)，奎尼丁(quinidine)，特非那定(terfenadine)，睪酮(testosterone)，三唑侖(triazolam)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(Vincristine)CYP酶底物內容講課要點影響藥物作用效果因素基本概念特殊人群生理特點和用藥原則疾病狀態(tài)下的藥代動力學特征和用藥原則量效關系基本知識2個藥物說明書例子疾病狀態(tài)肝功能不全人群腎功能不全人群其他疾病狀態(tài)的人群肝功能不全人群的分類

Child-Pugh系統(tǒng) 觀測結果得分點

123腦病等級*無1或23或4腹水不存在輕微中度血清膽紅素，mg/dL＜22到3＞3血清白蛋白，g/dL＞3.52.8到3.5＜2.8凝血酶原時間，延長的秒數＜44到6＞6*0級：意識、人格、神經系統(tǒng)檢查、腦電圖均正常

1級：躁動，睡眠障礙，易怒/激動，震顫，筆跡潦草，5cps波形

2級：昏睡，時間感知障礙，行為異常，撲翼樣震顫，共濟失調，慢性三相波

3級：欲睡，無感覺昏睡，定向障礙，反射活動亢進，強直，慢波

4級：昏迷無法喚醒，沒有人格/行動，無大腦反射，慢性2－3cpsδ活性如果得分為5或者6，則評估為良好的手術風險（A或者輕度）；如果得分為7到9，則為中度風險（B或者中度）；如果得分為10到15則為較差的手術風險（C或者重度）Example-1Example-2肝功能不全人群肝臟功能的測試：目前的AST、ALT并不能完全反映肝藥酶的活性，還沒有比較合適的方法。Child-Pugh肝病分類方法為其中較好的方法。CYP含量和活性下降肝清除率下降藥物與血漿蛋白結合率下降肝血流量減少首關效應低下、生物利用度增加

需要考慮的因素：生理因素（如肝血流的變化）、藥代動力學因素、慢性疾病和組織損傷、因肝功能變化所致血清中白蛋白、球蛋白的量變化肝功能損傷時對藥物的影響項目內容肝臟疾病的特征和嚴重程度并非所有肝臟疾病都以同樣的程度影響藥物的藥代動力學特性藥物消除肝臟消除<20%的藥物受肝臟疾病的影響較輕，主要通過腎臟消除的藥物最不受肝臟疾病的影響給藥途徑口服給藥的生物利用度可能由于肝臟疾病導致首過效應的降低而升高蛋白結合由于白蛋白合成的改變導致蛋白結合率發(fā)生變化肝血流依賴血流清除的藥物將更易受到肝血流改變的影響項目內容內在清除率內在清除率高的藥物代謝可能受損膽管堵塞某些藥物及其代謝物通過膽道排泄，另葡萄糖醛酸代謝物可能減少藥效改變組織對藥物的敏感性可能會改變治療劑量在中等程度的肝臟損傷時，治療范圍寬的藥物受影響較少肝功能損傷時劑量的調整肝功能不全時用藥注意點因肝臟清除率下降，對肝臟代謝消除的藥物多次給藥易導致體內蓄積，需要進行給藥方案的調整調整時，宜從小劑量開始，密切觀察臨床反應；也可以延長給藥間隔。必要時進行治療藥物濃度監(jiān)測注意避免使用對肝細胞有毒性的藥物使用不需要肝臟代謝消除的藥物腎功能不全人群腎臟功能的評價項目：腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收腎臟功能的評價指標：肌酐清除率（僅反映腎小球濾過率）、菊粉（僅反映腎小球濾過率）、其他-腎糖閾、尿中溶菌酶（反映重吸收能力）肌酐清除率的計算對測得的血清肌酐水平通過各種不同的經驗計算公式求得肌酐清除率腎功能不全人群分級分級估計的肌酐清除率（ml/min）1>80250-80330-504<305需要透析肌酐清除率：健康男性為85-125ml/min，女性為75-115ml/min例子-腎功能不全腎功能不全人群藥代動力學影響吸收（腎衰竭導致胃腸吸收功能受損）蛋白結合率和分布容積的變化影響代謝排泄的變化血液透析對藥代動力學的影響與透析膜的功能有關MW<500容易透析出高蛋白結合率藥物不易透析水溶性藥物易透析低分布容積的藥物易透析出腎臟功能不全時給藥方案的調整方法肝代謝型：不需要調整，但需要注意蛋白結合率、分布容積方面的變化腎排泄型：劑量不變、給藥間隔延長減少劑量給藥間隔不變混合型：劑量不變、給藥間隔延長減少劑量給藥間隔不變其他疾病狀態(tài)的人群肥胖：BMI=體重（kg）/身高（M^2）分類（見右表）脂肪體積增加，脂溶性藥物分布增加對其他器官組織的影響（如心血管的變化，脂肪肝）級別BMI體重不足<18.5正常體重18.5-24.9超重25-29.9肥胖30-39.9極度肥胖>40其他疾病狀態(tài)的人群心衰和心肌梗死：血液流動受阻腫瘤患者：體重、脂肪偏低的影響內容講課要點影響藥物作用效果因素基本概念特殊人群生理特點和用藥原則疾病狀態(tài)下的藥代動力學特征和用藥原則量效關系基本知識2個藥物說明書例子量效關系藥效動力學（pharmacodynamics,PD）：藥物作用隨時間變化的過程量效關系:暴露量（exposure）-效應(response)關系）量效關系包括藥代（PK）/藥效（PD）相關性研究量效關系研究的意義Dose-PK-PD-Response暴露量(exposure)-藥代參數為主廣義的暴露量包括給藥劑量、濃度、AUC(曲線下面積)及其他藥代參數等；測定的組份：在量-效關系研究中，可以測定所研究藥物的原型物、活性代謝物、對映體、游離藥物濃度等，在難以確定有效組分的情況下，還可以測定幾個主要的活性成分效應(response)效應包括生物標志物、替代終點、臨床終點等，比以前劑量-效應關系、PK