抗動脈粥樣硬化藥物分類及研究進展

關(guān)于抗動脈粥樣硬化藥物分類及研究進展第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日【動脈粥樣硬化的定義】動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,簡稱AS)

是指在動脈及其分支的動脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)，同時伴有中層平滑肌細胞移行至內(nèi)膜下增殖，使內(nèi)膜增厚，形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質(zhì)的斑塊。第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日【動脈粥樣硬化的Ⅳ期】

Ⅰ期:動脈內(nèi)膜黃色條紋。

Ⅱ期:條紋增大，變軟形成斑塊

Ⅲ期:斑塊表面纖維變化，斑塊發(fā)展進入中層

Ⅳ期：斑塊表面壞變脫落，有鈣鹽沉著及血栓形成第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日【血脂組成成分】血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLAp(a)CM殘粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小及分類】第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日【高脂蛋白血癥分型】表型血漿4℃

過夜外觀TCTGCMVLDLLDL備注I奶油上層

下層清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易發(fā)冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易發(fā)冠心病III奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓易發(fā)冠心病IV混濁↑→↑↑→↑↑→易發(fā)冠心病V奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎高脂蛋白血癥分型(1970),WHO第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日【抗動脈粥樣硬化藥物分類

】分類影響脂質(zhì)合成、代謝和清除的藥

煙酸類及降低脂蛋白（a）藥苯氧芳酸類

羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HM-CoA）抑制劑

膽固醇及膽汁酸吸收抑制劑

保護動脈壁的抗動脈粥樣硬化藥

抗血小板與纖維蛋白原溶解藥

中醫(yī)藥

第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日【降脂藥物的分類】膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)多烯脂肪酸類(魚油類)丙丁酚類中藥第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOPravastatinCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3LennernasHetal.ClinPharmacokinet1997;32:403–423.AtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na++OCH3CH3NO*Ca++OO【他汀類】第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINS【他汀類】第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日【有前景的治療藥物】抗氧化劑

膽固醇合成抑制劑

ACEI

鈣拮抗劑

二十碳五烯酸和其他降血脂藥

過氧化酶體增殖物激活型受體激動劑

糜酶抑制劑

微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑

抗炎癥性藥物

冠狀動脈平滑肌增生抑制劑

極低密度脂蛋白產(chǎn)生抑制劑

血管內(nèi)皮保護劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑

白細胞介素

第三代β受體阻滯劑

影響動脈粥樣硬化性活性因子的利用

一氧化氮（NO）供體類藥物

反義寡脫氧核苷酸

酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑

基因治療

巨噬細胞克隆刺激因子

促進側(cè)支血管生成因子

HDL受體B族Ⅰ型清道夫受體

提高紅細胞免疫功能的藥物第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日【抗氧化劑介紹】作用機制:活性氧參與的病理性損傷包括各種炎癥、脂質(zhì)過氧化、衰老等?；钚匝醭芍苯訐p傷血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和血細胞，影響NO的保護作用，引起脂質(zhì)過氧化等病理損傷外，還可通過氧化修飾的脂類引起As的各種效應(yīng)，因此抗氧化劑的應(yīng)用有重要意義。代表藥物:丙丁酚(普羅布考)（降血脂作用較弱）和泛硫乙胺（潘托新）是新型抗氧化劑，具有強抗氧化作用，阻止氧化LDL-C，改變HDL-C的組成和活性，增加載脂蛋白I的水平，有助于膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運，使動脈粥樣硬化病變減輕。此外維生素C與維生素E、亞硒酸鈉、銀杏葉制劑及β胡羅卜素等都有抗氧化作用。其它一些新藥正在開發(fā)中。Back第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日多不飽和脂肪酸氧化LDL表層?O2-捕捉+丙丁酚聯(lián)苯醌氧化分子重排

斷鏈KuzuyaM,etal.FreeRadicBiolMed1993Jan;14(1):67-77?O2-COOH【丙丁酚如何發(fā)揮抗脂質(zhì)氧化作用】第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗LDL氧化抗血管內(nèi)皮炎癥促進

RCT動脈粥樣硬化【丙丁酚抗動脈粥樣硬化機制】RCT：膽固醇的逆轉(zhuǎn)運第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日【膽固醇合成抑制劑介紹】作用機制:麥文酸轉(zhuǎn)化成焦磷酸法尼酯后，一部分經(jīng)鯊烯合成酶（squalenesynthase）催化生成鯊烯，再在鯊烯加氧酶（squaleneepoxidase）的作用下生成2,3氧化鯊烯，然后再經(jīng)鯊烯環(huán)化酶（squalenecyclase）的作用，多步反應(yīng)生成羊毛固醇，而后再合成膽固醇。抑制該系列過程中鯊烯相關(guān)酶的活性是降低膽固醇水平的另一條途徑。藥物分類:1鯊烯合成酶抑制劑

2

鯊烯加氧酶抑制劑3鯊烯環(huán)化酶抑制劑

代表藥物:CP-458003

FR-194738

LF05-0038

等,目前正處在動物實驗中Back第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日【ACEI介紹】作用機制:血管緊張素Ⅱ能引起人平滑肌細胞肥大，并可增加離體培養(yǎng)的小鼠動脈平滑肌細胞的血小板源生長因子的表達，從而刺激平滑肌細胞的增生，并直接刺激血管增生。因此從理論上講，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑有重要的抗動脈粥樣硬化作用。作用機理:（1）抑制炎癥反應(yīng)；（2）保護血管內(nèi)皮；（3）抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移；（4）增加斑塊的穩(wěn)定性。

Back第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日【鈣拮抗劑介紹】作用機制:鈣離子過多被攝取進入動脈壁，導致細胞增生和彈力纖維鈣化，其鈣化程度與動脈粥樣硬化斑塊的嚴重性明顯相關(guān)。鈣拮抗劑抗動脈粥樣硬化的作用:1.降低內(nèi)皮滲透性，減少脂類進入動脈壁，減少泡沫細胞的生成；2.減少平滑肌細胞增生向內(nèi)膜游移，減少巨噬細胞形成，減少血小板聚集；3.減少鈣在血管壁沉積。代表藥物:硝苯地平、尼莫地平、地兒硫卓、維拉帕米、依拉地平等均顯示有較好的抗動脈粥樣硬化作用。

Back第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日【二十碳五烯酸和其他降血脂藥介紹】作用機制:二十碳五烯酸(EPA)

有調(diào)血脂、抗血小板聚集、降低血液黏度、延長出血時間、抗血栓、增加紅細胞可變形、擴張血管、抑制白細胞在動脈內(nèi)膜的黏附等作用，長期服用能預防動脈粥樣硬化斑塊的形成，并可使已形成的斑塊消退，從多方面發(fā)揮抗As的效應(yīng)。還可使白細胞表面白三烯含量減少，減少血小板與血管內(nèi)皮反應(yīng)，抑制血小板活化因子和血小板衍生物的生長因子的產(chǎn)生，阻止移植血管壁的增厚，有預防血管再造術(shù)后再梗死的作用。代表藥物:現(xiàn)在供應(yīng)的除魚油外，還有精制的純EPA、DHA制品。注意事項:有報道過量食用多不飽和脂肪酸可致出血性腦卒中發(fā)生率升高，應(yīng)引起注意

。Back第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日【過氧化酶體增殖物激活型受體激動劑介紹】作用機制:過氧化酶體增殖物激活型受體（Peroxisomeproliferatoractivedreceptor,PPAR）屬于核受體基因家族的轉(zhuǎn)錄因子。它們在結(jié)合了配體后再與視黃酸受體—配體結(jié)合，然后與DNA相應(yīng)順式元件結(jié)合激活基因轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物能調(diào)節(jié)血糖、血脂和蛋白質(zhì)的代謝。如今PPAR已發(fā)現(xiàn)有三種亞型：α、β、γ。PPARα在肝臟、小腸、腎臟、心血管細胞等處表達，它在脂的代謝過程中起著重要作用。PPARα激動劑除能產(chǎn)生降低血清甘油三酯，升高HDL外，它還能使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生抗炎作用。PPARγ則在脂肪組織、胸腺等處表達，其激動劑除能阻止巨噬細胞的炎性反應(yīng)，還能促使膽固醇從巨噬細胞流出。Back第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日

噻唑烷二酮類化合物曲格列酮、比格列酮、羅格列酮等為胰島素增敏劑，同時是PPARγ激動劑，具有降血糖、調(diào)血脂，阻止心血管細胞炎癥反應(yīng)等作用，但效果和安全性仍不滿意。TAK-599（26）為新合成的PPARγ激動劑，動物實驗證明其降血糖活性為比格列酮的9倍，而降脂活性為比格列酮的50倍。第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日【糜酶抑制劑介紹】作用機制:糜酶在肥大細胞，內(nèi)皮細胞和間葉細胞分泌顆粒中儲存，其中以肥大細胞為主。除能合成AngⅡ外，它還參與了多種心血管疾病的病理過程。肥大細胞糜酶能修飾LDL和HDL，造成脂質(zhì)堆積，促進泡沫細胞的形成，糜酶與動脈粥樣硬化有關(guān)。糜酶的這些活性能被相應(yīng)的抑制劑所抑制。分類:糜酶抑制劑分為肽類和非肽類。代表藥物:Sun-C8257是一種口服穩(wěn)定的非肽類糜酶抑制劑，動物實驗表明它能明顯抑制主動脈脂質(zhì)沉積，有助于動脈粥樣硬化的消退。

Back第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日【微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑介紹】作用機制:微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白是極低密度脂蛋白聚集過程中的一個重要因子。抑制該蛋白的活性，能起到降低血脂水平的作用。代表藥物:1.BMS－20108能顯著地降低血漿膽固醇和甘油三酯的水平，目前己進入臨床試驗階段。

2.BMS－212122。動物實驗證明，它能比前者更顯著地降低倉鼠和猴的甘油三酯膽固醇和低密度脂蛋白的水平。Back第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日【抗炎癥性藥物介紹】作用機制:隨著分子生物學研究的深入發(fā)展，對AS病的發(fā)展過程有了進一步認識，越來越多的資料證明AS是一種炎癥性反應(yīng)。As炎癥性病變發(fā)展的每個過程和環(huán)節(jié)，無論是促As病變發(fā)展的因素或阻滯病變發(fā)展的因素，都是可能作為開發(fā)抗動脈粥樣硬化藥物的基礎(chǔ)和依椐。分類:甾體類抗炎藥和非甾體類抗炎藥代表藥物:類固醇阿司匹林水楊酸鈉等Back第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日【冠狀動脈平滑肌增生抑制劑介紹】病因病機:動脈壁中膜平滑肌細胞向內(nèi)皮下層遷移，吸收膽固醇酯而泡沫化。它和巨噬細胞轉(zhuǎn)化成的泡沫細胞一起參與了粥樣斑塊的形成，最終導致動脈狹窄。動脈平滑肌細胞的增生在動脈粥樣硬化的形成過程中起著重要作用。代表藥物:Trani1ast是一種能有效抑制平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞增生和遷移的藥物，能有效地抑制冠狀血管成型術(shù)（PTCA）后的血管再狹窄，但對部分病人有肝臟毒性。Haruhisa等在對其結(jié)構(gòu)進行改造后，得到了一種高選擇性的抑制人冠脈平滑肌細胞增生的化合物，活性比Trabukast強25萬倍。其對動脈粥樣硬化的作用在進一步的評價中。

Back第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日【極低密度脂蛋白產(chǎn)生抑制劑介紹】病因病機:極低密度脂蛋白（VLDL）主要轉(zhuǎn)運甘油三酯，經(jīng)代謝可轉(zhuǎn)化為低密度脂蛋白（LDL），主要向肝外周組織轉(zhuǎn)運膽固醇及酯，與動脈粥樣硬化關(guān)系密切。代表藥物:HOE-402先被認為是肝細胞LDL受體激活劑，能促進肝外膽固醇回運并在肝臟代謝消除。近來，Michard等用鼠的藥理實驗證明，它能強烈地抑制極低密度脂蛋白的產(chǎn)生，明顯減弱動脈粥樣硬化的形成。

Back第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日【血管內(nèi)皮保護劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑介紹】病因病機:在AS的發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮損傷有重要的作用，各種因素引起的血管內(nèi)皮損傷，均可使通透性增加，引起白細胞和血小板黏附，并釋放各種活性因子，導致內(nèi)皮進一步損傷，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。因此，保護血管內(nèi)皮免受各種因子損傷，防止血細胞與血管內(nèi)皮發(fā)生黏附聚集反應(yīng)，是抗As的重要環(huán)節(jié)。代表藥物：硫酸粘多糖類的肝素、硫酸軟骨素A、冠心舒、藻酸雙酯鈉和硫酸葡聚糖等。這類藥物具有大量陰電荷，結(jié)合在血管內(nèi)皮表面，能防止白細胞、血小板及有害因子的黏附，因而對血管內(nèi)皮有保護作用，對平滑肌細胞增生也有抑制作用，能對抗多種化學物質(zhì)所致的動脈內(nèi)皮損傷，并可預防血管再造術(shù)后發(fā)生的再狹窄。這是一類很有希望的抗炎性抗AS藥。Back第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日【白細胞介素介紹】作用機制:白細胞介素（IL-10）不僅抑制單核細胞向內(nèi)皮粘附，還能抑制單核細胞、T細胞及巨噬細胞的活化，抑制多種因子和生長因子的合成并促進其它抗炎因子的分泌。IL-10在國外作為一種理想的抗炎藥，已通過Ⅲ期臨床試驗。

Back第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日【第三代β受體阻滯劑介紹】代表藥物:卡維地洛（金絡(luò)）作用機制:卡維地洛能阻斷氧自由基對血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的損傷、抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移，對抗血管損傷后新生內(nèi)膜的形成。它不僅能阻止LDL的氧化修飾過程，而且還能抑制氧化修飾的LDL所介導的細胞毒作用。因此卡維地洛等有可能作為防治動脈粥樣硬化和血管再造再狹窄的新藥物。

Back第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日【影響動脈粥樣硬化性活性因子的利用介紹】

近年來由于分子生物學的研究進展，逐步揭開了AS的分子生物學基礎(chǔ)。目前己發(fā)現(xiàn)集落刺激因子和干擾素都能阻止AS的發(fā)展。

Back第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日【一氧化氮（NO）供體類藥物介紹】作用機制:保護動脈內(nèi)膜、抑制血管平滑肌細胞增生、擴張血管、抑制血小板黏附和聚集等作用，動物實驗證明NO能阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。由于NO作用短暫，需要不斷有供體經(jīng)NO合成酶催化，持續(xù)產(chǎn)生NO方能取得較好效果。除L-精氨酸可作為NO的供體，在體內(nèi)經(jīng)NO合成酶的催化產(chǎn)生NO，初步實驗證明有抗As效應(yīng)。Back第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日【反義寡脫氧核苷酸介紹】作用機制:反義寡脫氧核苷酸(AODN)

能抑制血管平滑肌細胞增生,AODN能雜交至DNA或RNA的特異區(qū)域，阻斷靶基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，因而抑制靶基因的表達，起到較好的抗動脈粥樣硬化作用。

Back第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日【ACAT抑制劑介紹】作用機制:?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶是體內(nèi)許多組織細胞催化脂肪酸?；o酶A和膽固醇生成膽固醇酯的一種酶，正常生理條件下，它可避免由于游離膽固醇過多對細胞造成傷害，對膽固醇的吸收和代謝平衡起重要調(diào)節(jié)作用。但在病理條件下，它會造成過多的膽固醇酯被動脈壁巨噬細胞和平滑肌細胞無限制的攝取堆積，在動脈粥樣硬化的早期過程中起著重要的作用。若此酶的活性被抑制，則使血漿及病變部位游離膽固醇減少，阻滯As發(fā)展。代表藥物:亞油酰甲芐胺（melinamide）是第一個應(yīng)用于臨床的ACAT抑制劑，1983年上市，隨后相繼有許多酰胺類、苯基咪唑類、脲類等化合物合成，一些已進入臨床研究。Back第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日【基因治療介紹】

是將具有防治功能的外源基因通過適當載體轉(zhuǎn)移到患者的相應(yīng)器官組織，并進行表達，以獲得防治疾病的療法。人類基因圖譜的完成，使基因治療前景愈加光明，但是尚有許多課題需要解決。近年來在基因生物技術(shù)的發(fā)展下，利用基因技術(shù)治療As有了長足的發(fā)展?，F(xiàn)己用基因轉(zhuǎn)移法治療家族性高血脂癥，并取得初步成功。

Back第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日【巨噬細胞克隆刺激因子介紹】作用機制：巨噬細胞克隆刺激因子(M-CSF)能促進單核-吞噬細胞的存活、增殖和活化，在炎性反應(yīng)中能提高巨噬細胞殺傷腫瘤細胞和微生物的能力。Back第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日【促進側(cè)支血管生成因子介紹】作用機制:對發(fā)展緩慢的冠脈狹窄或閉塞及時建立側(cè)支循環(huán)改善心肌供血。代表藥物:纖維細胞生長因子（FGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、胰島素生長因子（IGFI）及血小板源性生長因子（PDGF）等，都有促進冠脈側(cè)支循環(huán)建立和心肌梗死區(qū)血管新生，縮小梗死區(qū)域的效應(yīng)，被稱為藥物促進"自身血管搭橋"，第二代基因重組bFGF（rh-bFGF）即將用于臨床，有可能取代部分血管成型和搭橋，被稱為"分子搭橋"。

Back第三十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日【提高紅細胞免疫功能的藥物介紹】病因病機:循環(huán)免疫復合物（circulatingimmunecompexe