非線性動力學課件

第十一章非線性藥物動力學要求：1.掌握非線性動力學的定義、特點和識別方法。2．熟悉非線性動力學的參數(shù)Vm與Km的估算方法。3.了解非線性動力學與線性動力學的清除率、生物半衰期、AUC等參數(shù)間的不同點。1第十一章非線性藥物動力學要求：1第一節(jié)概述一、藥物體內過程的非線性現(xiàn)象線性動力學的基本特征：血藥濃度與體內藥量成正比。線性動力學有三個基本假設：1.吸收速度為零級或一級速度過程2.藥物的分布項很快完成（與消除項相比）3.藥物在體內消除屬于一級速度過程2第一節(jié)概述一、藥物體內過程的非線性現(xiàn)象2非線性動力學：藥物的吸收、分布和體內消除過程不符合線性動力學的基本假設之一，呈現(xiàn)與線性動力學不同的藥物動力學特征，這種藥物動力學特征稱為~。主要表現(xiàn)：一些藥物動力學參數(shù)隨劑量不同而改變（書上）

3非線性動力學：藥物的吸收、分布和體內消除過程不符合線

二、引起非線性藥物動力學的原因

涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性動力學特征-容量限制動力學、飽和動力學及劑量依賴動力學。非線性藥物動力學主要表現(xiàn)為：1.與藥物代謝或生物轉化有關的可飽和酶代謝過程；2.與藥物吸收、排泄有關的可飽和載體的轉運過程；4

二、引起非線性藥物動力學的原因

涉及容量限制過程的藥物均可3．與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程；4．其它特殊過程（1）酶誘導及代謝產物抑制（2)難溶性藥物的消化道吸收：當給藥劑量增加時，血藥濃度的上升速率降低。上述1、2兩種最為常見，符合米氏方程53．與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程；5

三、非線性藥物動力學的特點

1.Cp和AUC與劑量不成正比（正比）2.消除動力學是非線性的（一級）3.當劑量增加時消除半衰期延長（無關）4.其它藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程5.藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。（不變）6

三、非線性藥物動力學的特點

1.Cp和AUC與劑量不成正

四、非線性動力學的識別

靜脈注射高、中、低三個劑量后1.做Cp-t特征曲線：若三條曲線相平行—線性過程否則，非線性過程。2.以每個血藥濃度除以相應的劑量，將比值對t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可預計存在某種非線性。3.AUC/Xi值明顯不同，則可預計存在某種非線性。4.將每個Cp-t數(shù)據(jù)按線性模型處理，計算每個動力學參數(shù)，若有一些或所有的藥動學參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，則可認為存在非線性過程。7

四、非線性動力學的識別

靜脈注射高、中、低三個劑量后7

第二節(jié)

非線性動力學方程

一、Michaelis-Menten方程-dC/dt：藥物在t時間內的下降速度Vm：藥物在體內消除過程中理論上的最大速度Km：米氏常數(shù)，藥物在體內消除速度為Vm一半時的血藥濃度8

第二節(jié)

非線性動力學方程

一、Michaelis-M即：時，Km=C二、具有Michaelis-Menten過程的藥動學特征（1）當Km>>C時，（線性動力學）（2）當Km〈〈C時，（藥物濃度下降速度與藥物濃度無關。例如乙醇的生物轉化）

99第三節(jié)血藥濃度與時間的關系及參數(shù)的計算一、血藥濃度與時間的關系10第三節(jié)血藥濃度與時間的關系及參數(shù)的計算一、血藥濃度與時間的

i為積分常數(shù)，當t=0時，C=Co,可求出i將i代入上式求出t11

i為積分常數(shù)，當t=0時，C=Co,可求出i將i代入上二、估算非線性動力學參數(shù)利用體內實驗得到的吸收和分布后相的血藥濃度與時間數(shù)據(jù)估算Km和Vm.1.以血藥濃度變化速率求Km和Vm

采用米氏方程直線化的方法（誤差大）將下式移項，以平均速度代替瞬時速度，以平均血藥濃度C中代替C（C中為Δt時間內開始血藥濃度與末尾血藥濃度的平均值）。12二、估算非線性動力學參數(shù)利用體內實驗得到的吸收和分布后相的血以1/（ΔC/Δt)對1/C中作圖的一條直線，其斜率為Km/Vm，截距為1/Vm。也可以通過下述方法：13以1/（ΔC/Δt)對1/C中作圖的一條直線，其斜率為Km2.以靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm

單純非線性消除符合單室模型的藥物，其血藥濃度-時間方程如下列方程，該曲線尾段為直線，外推線與縱軸相交，可得時間為零時的截距l(xiāng)nC0*。.142.以靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm

單純非線性消在低濃度時，上邊兩式相等：上式僅在C為低濃度時才成立，此時C0>>C,C0-C〧C015在低濃度時，上邊兩式相等：上式僅在C為低濃度時才成立，此時CC0*可從lnC-t的外推線求得，Vm=斜率×Km16C0*可從lnC-t的外推線求得，16第四節(jié)藥物動力學參數(shù)的計算一、清除率定義：17第四節(jié)藥物動力學參數(shù)的計算一、清除率17（1）當血藥濃度較高時，即C>>Km即總體清除率與血藥濃度成反比，血藥濃度增大一倍，總體清除率減少至原來的一半。Cl與血藥濃度成反比。（2）當血藥濃度較低時，即Km>>C時18（1）當血藥濃度較高時，即C>>Km即總體清除率與血藥濃度成（3）當一種藥物既有線性消除又具有非線性時，Cl與C有關，C增大，Cl隨之變小。19（3）當一種藥物既有線性消除又具有非線性時，Cl與C有關，C二、生物半衰期20二、生物半衰期20（1）當Km>>C0時，t1/2=0.693Km/Vm(線性過程）（2)C0>>Km時，

t1/2=C0/2Vm21（1）當Km>>C0時，21三、血藥濃度-時間曲線下面積非線性消除時，曲線下面積不成正比。如單室模型，靜脈注射后體內按飽和過程：22三、血藥濃度-時間曲線下面積非線性消除時，曲線下面積不成正比2323（1）當Km>>Xo/2時，（低劑量）表明：曲線下面積與劑量成正比，類似一級消除（2）當Km<<Xo/2時，（大劑量、高濃度）24（1）當Km>>Xo/2時，（低劑量）表明：曲線下面積與劑量四、穩(wěn)態(tài)血藥濃度具有非線性藥物動力學性質的藥物，當多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時，其藥物消除速度和給藥劑量與給藥時間間隔的比值相等。25四、穩(wěn)態(tài)血藥濃度具有非線性藥物動力學性質的藥物，當多次給藥達第十一章非線性藥物動力學要求：1.掌握非線性動力學的定義、特點和識別方法。2．熟悉非線性動力學的參數(shù)Vm與Km的估算方法。3.了解非線性動力學與線性動力學的清除率、生物半衰期、AUC等參數(shù)間的不同點。26第十一章非線性藥物動力學要求：1第一節(jié)概述一、藥物體內過程的非線性現(xiàn)象線性動力學的基本特征：血藥濃度與體內藥量成正比。線性動力學有三個基本假設：1.吸收速度為零級或一級速度過程2.藥物的分布項很快完成（與消除項相比）3.藥物在體內消除屬于一級速度過程27第一節(jié)概述一、藥物體內過程的非線性現(xiàn)象2非線性動力學：藥物的吸收、分布和體內消除過程不符合線性動力學的基本假設之一，呈現(xiàn)與線性動力學不同的藥物動力學特征，這種藥物動力學特征稱為~。主要表現(xiàn)：一些藥物動力學參數(shù)隨劑量不同而改變（書上）

28非線性動力學：藥物的吸收、分布和體內消除過程不符合線

二、引起非線性藥物動力學的原因

涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性動力學特征-容量限制動力學、飽和動力學及劑量依賴動力學。非線性藥物動力學主要表現(xiàn)為：1.與藥物代謝或生物轉化有關的可飽和酶代謝過程；2.與藥物吸收、排泄有關的可飽和載體的轉運過程；29

二、引起非線性藥物動力學的原因

涉及容量限制過程的藥物均可3．與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程；4．其它特殊過程（1）酶誘導及代謝產物抑制（2)難溶性藥物的消化道吸收：當給藥劑量增加時，血藥濃度的上升速率降低。上述1、2兩種最為常見，符合米氏方程303．與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程；5

三、非線性藥物動力學的特點

1.Cp和AUC與劑量不成正比（正比）2.消除動力學是非線性的（一級）3.當劑量增加時消除半衰期延長（無關）4.其它藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程5.藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。（不變）31

三、非線性藥物動力學的特點

1.Cp和AUC與劑量不成正

四、非線性動力學的識別

靜脈注射高、中、低三個劑量后1.做Cp-t特征曲線：若三條曲線相平行—線性過程否則，非線性過程。2.以每個血藥濃度除以相應的劑量，將比值對t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可預計存在某種非線性。3.AUC/Xi值明顯不同，則可預計存在某種非線性。4.將每個Cp-t數(shù)據(jù)按線性模型處理，計算每個動力學參數(shù)，若有一些或所有的藥動學參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，則可認為存在非線性過程。32

四、非線性動力學的識別

靜脈注射高、中、低三個劑量后7

第二節(jié)

非線性動力學方程

一、Michaelis-Menten方程-dC/dt：藥物在t時間內的下降速度Vm：藥物在體內消除過程中理論上的最大速度Km：米氏常數(shù)，藥物在體內消除速度為Vm一半時的血藥濃度33

第二節(jié)

非線性動力學方程

一、Michaelis-M即：時，Km=C二、具有Michaelis-Menten過程的藥動學特征（1）當Km>>C時，（線性動力學）（2）當Km〈〈C時，（藥物濃度下降速度與藥物濃度無關。例如乙醇的生物轉化）

349第三節(jié)血藥濃度與時間的關系及參數(shù)的計算一、血藥濃度與時間的關系35第三節(jié)血藥濃度與時間的關系及參數(shù)的計算一、血藥濃度與時間的

i為積分常數(shù)，當t=0時，C=Co,可求出i將i代入上式求出t36

i為積分常數(shù)，當t=0時，C=Co,可求出i將i代入上二、估算非線性動力學參數(shù)利用體內實驗得到的吸收和分布后相的血藥濃度與時間數(shù)據(jù)估算Km和Vm.1.以血藥濃度變化速率求Km和Vm

采用米氏方程直線化的方法（誤差大）將下式移項，以平均速度代替瞬時速度，以平均血藥濃度C中代替C（C中為Δt時間內開始血藥濃度與末尾血藥濃度的平均值）。37二、估算非線性動力學參數(shù)利用體內實驗得到的吸收和分布后相的血以1/（ΔC/Δt)對1/C中作圖的一條直線，其斜率為Km/Vm，截距為1/Vm。也可以通過下述方法：38以1/（ΔC/Δt)對1/C中作圖的一條直線，其斜率為Km2.以靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm

單純非線性消除符合單室模型的藥物，其血藥濃度-時間方程如下列方程，該曲線尾段為直線，外推線與縱軸相交，可得時間為零時的截距l(xiāng)nC0*。.392.以靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm

單純非線性消在低濃度時，上邊兩式相等：上式僅在C為低濃度時才成立，此時C0>>C,C0-C〧C040在低濃度時，上邊兩式相等：上式僅在C為低濃度時才成立，此時CC0*可從lnC-t的外推線求得，Vm=斜率×Km41C0*可從lnC-t的外推線求得，16第四節(jié)藥物動力學參數(shù)的計算一、清除率定義：