抗腫瘤課件講義

第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgen惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病第七章抗腫瘤課件講義腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法手術(shù)抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)有很大的進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長病人的生命抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展為研究提供了新的方向和新的作用靶點

細(xì)胞增殖動力學(xué)的研究細(xì)胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物抗腫瘤藥分類-靶點作用于DNA烷化劑代謝物作用于有絲分裂過程某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-靶點作用于DNA抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)磷酰胺

乙撐亞胺類:塞替派

甲磺酸酯及多元醇類:白消安二溴甘露醇亞硝基脲類:卡莫司汀

三嗪:達(dá)卡巴嗪肼類:丙卡巴肼

烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochloride一、氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlorid1、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）1、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣3、結(jié)構(gòu)特點烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）3、結(jié)構(gòu)特點烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥烷基化部分抗腫瘤活性的功能基載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)烷基化部分抗腫瘤活性的功能基分類脂肪氮芥鹽酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法倫雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺甾體氮芥

雌莫司汀

分類脂肪氮芥鹽酸氮芥4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強(qiáng)烷化劑對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）5、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定

氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3~5，水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.05、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定6、缺點只對淋巴瘤有效對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血器官）6、缺點只對淋巴瘤有效結(jié)構(gòu)改造

氮芥為先導(dǎo)化合物降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide結(jié)構(gòu)特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰胺基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档褪苟拘越档桶l(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档?、作用機(jī)理無毒2、作用機(jī)理無毒作用機(jī)理具有選擇性？在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經(jīng)非酶促反應(yīng)生成具有較強(qiáng)的烷基化能力作用機(jī)理具有選擇性？3、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用3、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性6、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺6、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺二、乙撐亞胺類

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性質(zhì)：脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，不能口服；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撐三聚氰胺（TEM）,六甲嘧胺

二、乙撐亞胺類塞替派（T三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）掌握1、命名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲；2、性質(zhì)：酸堿分解，放出N2和CO2；3、作用：親脂性強(qiáng)，適用于腦瘤；

三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類

白消安（馬利蘭）了解化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質(zhì)：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機(jī)制：雙功能烷化劑作用：慢性粒細(xì)胞白血??；

四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類白消安（馬利蘭）了解五、金屬鉑配合物

順鉑（掌握）1、化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑

五、金屬鉑配合物順鉑（掌握）2、性質(zhì)1）加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式溶解度降低，顏色發(fā)生變化，至270℃熔融,分解成金屬鉑2、性質(zhì)1）加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式溶解度降低，顏色發(fā)生2）水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解

為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin臨床上不會導(dǎo)致中毒危險2）水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步3、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力相鄰兩個鳥嘌呤堿基螯合，相鄰鳥嘌呤和腺嘌呤螯合反式鉑配合物無此作用3、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而5、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等

為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物

與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用5、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及抗代謝藥物&烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物&烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似

大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得利用生物電子等排原理

以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似分類嘧啶類尿嘧啶類氟尿嘧啶；胞嘧啶類阿糖胞苷；嘌呤類巰嘌呤；

葉酸類

甲氨蝶呤；

分類嘧啶類氟尿嘧啶

Fluorouracil，5-FU一、嘧啶類抗代謝藥物（一）尿嘧啶類

氟尿嘧啶一、嘧啶類抗代謝藥物1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮2、結(jié)構(gòu)特點以鹵原子代替氫原子（電子等排）以5-FU抗腫瘤作用最好2、結(jié)構(gòu)特點以鹵原子代替氫原子（電子等排）3、穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定3、穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定4、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物4、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑5、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌和乳腺癌有效）治療實體腫瘤的首選藥物5、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸6、不良反應(yīng)毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用6、不良反應(yīng)7、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶

在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效作用特點和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低7、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：62、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效2、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低溶癌呤SulfomercapineSodium巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA,RNA的合成用于各型白血病巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤

Methotrexate，MTX

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤

Methotrexa結(jié)構(gòu)和化學(xué)名L-（+）-N-[對-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸葉酸結(jié)構(gòu)和化學(xué)名L-（+）-N-[對-[[（2，4-二氨基-6-葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物Anticancer簡介在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來發(fā)展較快已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分簡介在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾喜樹堿和羥基喜樹堿Camptothecin喜樹堿和羥基喜樹堿Camptothecin喜樹喜樹臨床用于腸癌，肝癌，白血病的治療水溶性差，應(yīng)用較困難作用靶點：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I衍生物：伊立替康，托泊替康臨床用于腸癌，肝癌，白血病的治療長春堿和長春新堿VinblastinVincristine長春堿和長春新堿Vinblastin長春花長春花作用機(jī)制：與微管蛋白的生長末端有較高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。應(yīng)用：對淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效作用機(jī)制：與微管蛋白的生長末端有較高親和力，從而阻止微管蛋白紫杉醇（Taxol）紫杉醇（Taxol）紅豆杉紅豆杉作用機(jī)制：促進(jìn)微管形成并抑制微管的解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌，乳腺癌作用機(jī)制：促進(jìn)微管形成并抑制微管的解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時三尖杉三尖杉美登木美登木第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgen惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病第七章抗腫瘤課件講義腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法手術(shù)抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)有很大的進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長病人的生命抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展為研究提供了新的方向和新的作用靶點

細(xì)胞增殖動力學(xué)的研究細(xì)胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物抗腫瘤藥分類-靶點作用于DNA烷化劑代謝物作用于有絲分裂過程某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-靶點作用于DNA抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)磷酰胺

乙撐亞胺類:塞替派

甲磺酸酯及多元醇類:白消安二溴甘露醇亞硝基脲類:卡莫司汀

三嗪:達(dá)卡巴嗪肼類:丙卡巴肼

烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochloride一、氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlorid1、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）1、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣3、結(jié)構(gòu)特點烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）3、結(jié)構(gòu)特點烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥烷基化部分抗腫瘤活性的功能基載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)烷基化部分抗腫瘤活性的功能基分類脂肪氮芥鹽酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法倫雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺甾體氮芥

雌莫司汀

分類脂肪氮芥鹽酸氮芥4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強(qiáng)烷化劑對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）5、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定

氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3~5，水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.05、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定6、缺點只對淋巴瘤有效對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血器官）6、缺點只對淋巴瘤有效結(jié)構(gòu)改造

氮芥為先導(dǎo)化合物降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide結(jié)構(gòu)特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰胺基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档褪苟拘越档桶l(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档?、作用機(jī)理無毒2、作用機(jī)理無毒作用機(jī)理具有選擇性？在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經(jīng)非酶促反應(yīng)生成具有較強(qiáng)的烷基化能力作用機(jī)理具有選擇性？3、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用3、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性6、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺6、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺二、乙撐亞胺類

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性質(zhì)：脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，不能口服；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撐三聚氰胺（TEM）,六甲嘧胺

二、乙撐亞胺類塞替派（T三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）掌握1、命名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲；2、性質(zhì)：酸堿分解，放出N2和CO2；3、作用：親脂性強(qiáng)，適用于腦瘤；

三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類

白消安（馬利蘭）了解化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質(zhì)：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機(jī)制：雙功能烷化劑作用：慢性粒細(xì)胞白血??；

四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類白消安（馬利蘭）了解五、金屬鉑配合物

順鉑（掌握）1、化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑

五、金屬鉑配合物順鉑（掌握）2、性質(zhì)1）加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式溶解度降低，顏色發(fā)生變化，至270℃熔融,分解成金屬鉑2、性質(zhì)1）加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式溶解度降低，顏色發(fā)生2）水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解

為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin臨床上不會導(dǎo)致中毒危險2）水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步3、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力相鄰兩個鳥嘌呤堿基螯合，相鄰鳥嘌呤和腺嘌呤螯合反式鉑配合物無此作用3、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而5、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等

為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物

與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用5、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及抗代謝藥物&烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物&烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似

大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得利用生物電子等排原理

以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似分類嘧啶類尿嘧啶類氟尿嘧啶；胞嘧啶類阿糖胞苷；嘌呤類巰嘌呤；

葉酸類

甲氨蝶呤；

分類嘧啶類氟尿嘧啶

Fluorouracil，5-FU一、嘧啶類抗代謝藥物（一）尿嘧啶類

氟尿嘧啶一、嘧啶類抗代謝藥物1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮2、結(jié)構(gòu)特點以鹵原子代替氫原子（電子等排）以5-FU抗腫瘤作用最好2、結(jié)構(gòu)特點以鹵原子代替氫原子（電子等排）3、穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定3、穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定4、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物4、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑5、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌和乳腺癌有效）治療實體腫瘤的首選藥物5、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸6、不良反應(yīng)毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用6、不良反應(yīng)7、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶

在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效作用特點和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低7、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6