慢性髓細胞白血病

關(guān)于慢性髓細胞白血病第一頁，共二十一頁，2022年，8月28日1慢性髓細胞白血病概述慢性髓細胞白血病（CML）是一種造血干細胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白細胞增多及脾臟腫大為主要特征。90%以上患者骨髓細胞中存在特征性的費城染色體(Ph染色體)和(或)BCR/ABL融合基因。中位生存期3～4年。第二頁，共二十一頁，2022年，8月28日2慢性髓細胞白血病病因離子輻射（原子彈爆炸后幸存者，接受放療患者）長期接觸苯和接受化療者HLA抗原CW3和CW4可能是CML的易感基因，CML家族性聚集非常罕見，CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素無關(guān)。第三頁，共二十一頁，2022年，8月28日3慢性髓細胞白血病分期：慢性期CP、急性期BP、加速期AP各期特點：癥狀、體征1.慢性期：（1）癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)3～4年，常見的癥狀包括：貧血，脾區(qū)不適，出血及乏力，體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)，20%～40%的患者無癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)，血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見。

第四頁，共二十一頁，2022年，8月28日4慢性髓細胞白血病（2）體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤，90%患者脾臟腫大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質(zhì)硬常有明顯切跡，脾栓塞時脾區(qū)可觸及摩擦感或聞及摩擦音?？捎休p到中度肝臟腫大。淋巴結(jié)腫大少見。胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。

第五頁，共二十一頁，2022年，8月28日5慢性髓細胞白血病2.急變期：慢性期經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細胞極度增生，骨髓原粒早幼粒細胞≥20%，可伴由血小板衍生生長因子過多引起的骨髓纖維化改變何時急變尚不能預(yù)測，一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個月。

第六頁，共二十一頁，2022年，8月28日6慢性髓細胞白血病(1)癥狀：有不明原因的發(fā)熱脾進一步腫大出現(xiàn)骨痛，出血以及髓外腫物等浸潤現(xiàn)象，如淋巴結(jié)腫大，皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。

第七頁，共二十一頁，2022年，8月28日7慢性髓細胞白血病(2)急變類型：①約65%為急粒變：A.原始粒細胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細胞，原粒早幼粒>90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在1～2個月內(nèi)死亡B.慢粒急變，指CML經(jīng)數(shù)周至數(shù)月的轉(zhuǎn)變過程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象，骨髓中原始早幼粒>20%，對治療耐藥，生存期不超過6個月。②約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細胞白血病(C-ALL)，非T非B淋巴細胞白血病，前B細胞白血病及B，T細胞白血病，急淋變經(jīng)過長春新堿及潑尼松可獲暫時的緩解，但最終在0.5～1年內(nèi)死亡。③5%為其他少見類型的急髓變：包括組織細胞變，紅白血病變，巨核細胞變及急性單核細胞變，血象，骨髓象，細胞形態(tài)學(xué)等改變有其相應(yīng)的特征，且預(yù)后差，絕大多數(shù)患者急變后6個月內(nèi)死亡。

第八頁，共二十一頁，2022年，8月28日8慢性髓細胞白血病3.加速期介于慢性期和急性期之間此期臨床開始出現(xiàn)低熱，脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細胞持續(xù)上升，幼稚細胞開始增多，原粒早幼?！?0%，對原來有效的藥物出現(xiàn)耐藥在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即可演變成典型的急性期染色體在此期已有變化如急性期，故染色體的改變早于血液學(xué)和臨床的轉(zhuǎn)變，可作為疾病進展及預(yù)后判斷的指標。

第九頁，共二十一頁，2022年，8月28日9慢性髓細胞白血病典型的CML伴有脾大，外周血白細胞數(shù)增高，可見各階段幼稚粒細胞，嗜酸和嗜堿粒細胞增高，骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細胞系增生為主，中性晚幼及桿狀核粒細胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細胞亦增多，巨核細胞系常增生，中性粒細胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低，細胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色體或應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測出BCR-ABL基因重排或融合診斷標準Ph染色體陽性BCR-ABL融合基因陽性或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽性，同時須并有下列兩項之一者：①外周血白細胞升高，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞>10%，原始細胞(ⅠⅡ型)<10%，②骨髓增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細胞及以下階段中性粒細胞為主，原始細胞(ⅠⅡ型)<10%。

第十頁，共二十一頁，2022年，8月28日10慢性髓細胞白血病診斷評析：臨床上遇原因不明的脾明顯腫大，胸骨壓痛，外周血白細胞數(shù)明顯升高和(或)嗜堿，嗜酸細胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及時進行血涂片仔細觀察有核細胞形態(tài)，如出現(xiàn)一定數(shù)量的中性晚，中幼粒細胞，在排除了類白血病反應(yīng)后，即可做出CML的初步診斷骨髓穿刺顯示增生明顯或極度活躍，且以粒細胞系為主，其中主要為中性中幼粒細胞及以下階段中性粒細胞，即可基本診斷為CML按照國際標準，診斷CML應(yīng)有細胞遺傳學(xué)和(或)分子生物學(xué)證據(jù)，即檢出Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因，或至少檢出后者所表達的BCR-ABL融合蛋白，尤其在臨床或血液學(xué)不典型的病例，更需進行這方面的檢查第十一頁，共二十一頁，2022年，8月28日11慢性髓細胞白血病慢性髓細胞白血病治療(一)治療現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭取患者獲得長期無病生存。1.常規(guī)治療CML就診或復(fù)發(fā)時常有高尿酸癥，因此，治療前應(yīng)予別嘌醇300mg/d，口服，并充分補液以維持尿量，由于別嘌醇可出現(xiàn)過敏性皮炎，因此在白細胞數(shù)下降至正常，脾大明顯縮小，無明顯高尿酸血癥后應(yīng)停用。第十二頁，共二十一頁，2022年，8月28日12慢性髓細胞白血病2.單藥化療(1)白消安(馬利蘭)：是第一個廣泛應(yīng)用于CML治療的化療藥物，常用劑量為4～6mg/d，口服，大部分患者需維持治療，約95%的慢性期患者有效，白細胞計數(shù)下降，脾縮小，血細胞比容升高，一般狀況恢復(fù)正常。白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。該藥的主要副作用有嚴重骨髓抑制，皮膚色素沉著，乏力，發(fā)熱和腹瀉為特征的類似于腎上腺皮質(zhì)功能不全的綜合征和肺纖維化。(2)羥基脲：1993年通過隨機對照系列比較證實羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)，其中位生存期明顯好于BUS組(分別為58個月和45個月)，5年生存率分別為44%和32%，由于該藥毒性小，可延長CML慢性期和有利于患者進行造血干細胞移植等優(yōu)點，現(xiàn)已成為CML的首選化學(xué)治療藥物，依白細胞計數(shù)，起始劑量為1～4g/d，口服;當白細胞下降至20×109/L時改為l～2g/d，維持量為0.5～2.0g/d;當白細胞計數(shù)下降至5×109/L時應(yīng)暫停，HU的副作用輕，骨髓抑制少，沒有發(fā)生肺纖維化者，部分患者可有Ph染色體陽性率減低。第十三頁，共二十一頁，2022年，8月28日13慢性髓細胞白血病3.干擾素治療天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學(xué)緩解率為61%～80%(中位64%)，29%～65%的患者有不同程度的細胞遺傳學(xué)緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。目前仍存在諸多問題尚待解決：A.干擾素是否可以延長CML患者生存期。B.干擾素的最適劑量和用藥時間。C.干擾素種類與療效的關(guān)系。D.干擾素聯(lián)合其他化療藥物如羥基脲等協(xié)同問題。干擾素(IFN)治療CML的早期常見副反應(yīng)有發(fā)熱，畏寒，流感樣癥狀，頭痛等，持續(xù)約幾天至2個月;晚期可有持續(xù)乏力，食欲下降，體重下降，給予小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等可解除上述副作用。第十四頁，共二十一頁，2022年，8月28日14慢性髓細胞白血病4.聯(lián)合化療采用阿糖胞苷，蒽環(huán)類藥物，硫鳥嘌呤(6-TG)，環(huán)磷酰胺，門冬酰胺酶，巰嘌呤(6-MP)，依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療，但絕大部分研究表明并不能明顯延長生存期最近人們又采用聯(lián)合化療加干擾素a療法試圖提高生存率和細胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結(jié)果并不理想。第十五頁，共二十一頁，2022年，8月28日15慢性髓細胞白血病5.造血干細胞移植(SCT)(1)自體干細胞移植(ASCT)：CPCML患者采用ASCT的結(jié)果表明，CP期進行凈化干細胞的ASCT能明顯延長CML的生存期。(2)異體干細胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段，CP移植的存活率比在AP或BP好，且復(fù)發(fā)率低，CP，AP，BP移植后3年存活率分別為55%～70%，10%～30%，0～20%，復(fù)發(fā)率分別為20%，50%和75%異基因移植后復(fù)發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-α和供體白細胞輸注可使約75%患者再獲CR，血液學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率可達60%，細胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率約80%，達細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)療效的中位時間為4～6個月。第十六頁，共二十一頁，2022年，8月28日16慢性髓細胞白血病6.急變期的治療急性髓系細胞變患者可采用原發(fā)性急性髓系白血病治療方案，但CR率<20%，且完全緩解期僅幾周或幾個月，25%～35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP，但其總生存率亦僅為4～6個月，造血干細胞移植3年DFS可達15%～20%。第十七頁，共二十一頁，2022年，8月28日17慢性髓細胞白血病7.新的治療方法(1)“良性”祖細胞篩選和擴增(2)反義寡核苷酸(3)基因治療(4)免疫調(diào)節(jié)治療第十八頁，共二十一頁，2022年，8月28日18慢性髓細胞白血病8.治療策略的選擇①首先根據(jù)患者年齡，身體狀況，是否有相關(guān)的或無關(guān)的骨髓供體決定是否進行干細胞移植②如果選擇非移植治療方案則應(yīng)作出一個詳盡的給藥方案，如，用rIFN-a，必須對其劑量，療程是否聯(lián)用羥基脲或阿糖胞苷作出決定③應(yīng)制定一個系統(tǒng)計劃來觀察細胞遺傳學(xué)療效程度和起效時間及分子生物學(xué)療效④一旦明確了診斷和治療意見，作出涉及治療療效和病人意愿的改動時必須經(jīng)過審查。第十九頁，共二十一頁，2022年，8月28日19慢性髓細胞白血病(二)預(yù)后目前尚無可靠的預(yù)測方法，但是大量研究證實：年齡，脾