性激素補充治療與婦科腫瘤

PAGEPAGE6性激素補充治療與婦科腫瘤北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科郎景和參與調(diào)節(jié)生殖功能的激素稱為性激素，也叫性荷爾蒙。女性體內(nèi)的性激素有3種，即雌激素、孕激素和雄激素，由卵巢和腎上腺皮質(zhì)合成。它們維持性器官的發(fā)育及生育機能。1、雌激素。主要由卵巢合成。它的作用是促使第二性征發(fā)育，促進生殖器官發(fā)育，并使子宮內(nèi)膜增生。保持女性的心理和行為特征。2、孕激素。亦主要由卵巢分泌，由卵巢的黃體細(xì)胞合成。因此只有排卵后才分泌孕激素，它與雌激素協(xié)同發(fā)揮作用，使已增生的子宮內(nèi)膜呈周期性改變，以適合胎兒生存。在妊娠期，體內(nèi)雌、孕激素升高，能夠抑制排卵，防止再次受孕。3、雄激素。主要由腎上腺皮質(zhì)合成，卵巢分泌的量較少。女性體內(nèi)的雄激素能促進肌肉、骨骼及毛發(fā)生長，所以也是不可缺少的性激素。生殖道是性激素的靶器官，其形成、發(fā)育以及腫瘤發(fā)生與之密切相關(guān)。激素可以誘發(fā)腫瘤，激素亦可用于某些腫瘤的治療。在激素替代療法中，應(yīng)注意對腫瘤發(fā)生的影響。激素誘發(fā)腫瘤1.子宮肌瘤：子宮肌瘤是女性最常見的良性腫瘤，根據(jù)大量臨床觀察和實驗結(jié)果證明肌瘤是一種依賴于雌激素生長的腫瘤，發(fā)育年齡婦女罹患率高達(dá)20％。子宮肌瘤引起子宮增大、月經(jīng)多、不孕等?？梢园l(fā)生變性、扭轉(zhuǎn)及0.3％的惡性變。子宮肌瘤的發(fā)生和長期、過度的雌激素刺激有關(guān)。肌瘤多發(fā)于性成熟期，尤其是高雌激素環(huán)境中，常和內(nèi)膜增生同時存在，在子宮內(nèi)膜癌中有三分之一合并有肌瘤，絕經(jīng)后外用雌激素可誘發(fā)肌瘤，動物試驗可用E2建立肌瘤模型。子宮肌瘤2.子宮內(nèi)膜癌：

子宮內(nèi)膜癌是由子宮內(nèi)膜上皮發(fā)生的癌變，又稱為子宮體癌。是女性生殖器最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢。子宮內(nèi)膜癌是持續(xù)、高漲雌激素刺激，又無孕激素調(diào)節(jié)和阻斷的結(jié)果。肥胖、高血壓，糖尿病是內(nèi)膜癌的“三聯(lián)征”，緣于垂體功能障礙或病變。從內(nèi)膜增生到內(nèi)膜癌大致需要10年左右，完全可以預(yù)防和治療。晚絕經(jīng)和功能性子宮出血都意味著內(nèi)膜受到較長時間的雌激素刺激。卵巢的顆粒細(xì)胞瘤、泡膜細(xì)胞瘤等具有分泌雌激素功能，是身體內(nèi)源性激素水平高漲的“禍根”。而長期的或不合理的使用雌激素則是外源“侵略勢力”。3.陰道腺病以及陰道透明細(xì)胞癌：陰道本身無腺體，腺瘤及腺癌來自殘留中腎管或子宮內(nèi)膜異位癥。陰道腺病以及陰道透明細(xì)胞癌的發(fā)生曾是七十年代婦產(chǎn)科的一個悲劇。1972(1974)Herbst報道，接受乙底芬(DES)的170例透明細(xì)胞癌中，100例發(fā)生于陰道，70例發(fā)生于宮頸。由于孕期應(yīng)用于乙底酚(DES)造成的雌激素暴露(Diseaseofexposetostilbestrol,DES)，使下次女孩發(fā)生陰道透明細(xì)胞癌(平均年齡17歲)，乃是由于DES刺激苗勒氏上皮，或抑制鱗狀上皮代替柱狀上皮而發(fā)生。4.卵巢癌：促性腺激素可促使卵巢癌發(fā)生，包括促排卵引起卵巢癌的潛在危險。所謂卵巢癌發(fā)生的“頻繁排卵說”(Incessantovuluation)和“創(chuàng)傷說”。絕經(jīng)后，垂體促性腺激素升高，因此卵巢癌的高發(fā)年齡在40—60歲之間。妊娠，特別是全期妊娠對卵巢癌的發(fā)生有保護作用，且隨著妊娠次數(shù)而增強，以3次達(dá)到高峰；口服避孕藥降低卵巢癌的發(fā)生(＞12年，下降3倍)腫瘤分泌激素1、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病或腫瘤產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素(hCG)，hCG的檢測對腫瘤的診斷、治療、隨訪和監(jiān)測有重要意義。hCG不僅可用于早期妊娠的診斷，也是滋養(yǎng)細(xì)胞疾病或腫瘤（葡萄胎、惡性或侵蝕性葡萄胎和絨癌）診斷、療效觀察和追蹤監(jiān)測的重要指標(biāo)。它的出現(xiàn)，對預(yù)測非妊娠絨癌，即卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤中的原發(fā)性絨癌（甚至發(fā)生在男性睪丸或其他部位）有決定性意義。hCG的常用測定方法:放射免疫測定法(hCG—RIA)、單克隆抗體測定法β—hCG、免疫吸附分析hCG—ElISA。2、卵巢性腺間質(zhì)腫瘤，主要有纖維瘤、顆粒細(xì)胞瘤、支持-間質(zhì)Leydig細(xì)胞瘤等，占卵巢腫瘤不到5％。腫瘤可有雌、孕、雄激素分泌，亦可作為診斷、治療和監(jiān)測的參考，或腫瘤標(biāo)志物。許多性索間質(zhì)腫瘤能分泌類固醇，從而導(dǎo)致臨床內(nèi)分泌癥狀，但每一種性索間質(zhì)腫瘤的診斷完全根據(jù)腫瘤的組織形態(tài)，而不以臨床內(nèi)分泌功能表現(xiàn)及腫瘤所分泌的特殊激素而定。卵巢性索間質(zhì)瘤的固醇類分泌3、異位內(nèi)分泌綜合征（EctopicEndocrinologoicSynromeoraraendocrineSyndrome）可以發(fā)生在卵巢透明細(xì)胞瘤、外陰陰道和宮頸鱗癌、子宮內(nèi)膜棘腺癌等。表現(xiàn)有高血鈣癥、紅細(xì)胞增多癥（多血癥）、庫欣癥、低血糖癥、異?？估蚣に胤置?、甲亢、性早熟等。切除腫瘤可治愈。激素治療腫瘤1.孕激素治療子宮內(nèi)膜癌：原則是劑量要大——高效；時間要長——長時；追隨內(nèi)膜或病變改變——監(jiān)測。特殊類型的內(nèi)膜癌(Non-EndometrioidCarcinoma,UPSC)則和雌孕激素?zé)o關(guān)，治療同卵巢上皮癌。PR(+)腫瘤的治療效果高于PR(-)腫瘤10-30倍。孕激素藥物治療內(nèi)膜癌一覽表2.孕激素治療卵巢癌：有效率8％-32％，和抗癌藥聯(lián)合，可增加食欲、減少腹水、改善一般狀況（可使增加體重）。3.米非司酮(Mifepristone，RU486)治療婦科腫瘤：作用于PR，抗孕酮藥物。用于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌（和抗孕激素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同增強作用）和卵巢癌（抗增值效應(yīng)，對PR(+)者更敏感，機制尚不清，目前處于初始階段）。4.促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）治療子宮肌瘤：總改善率為83.5％，可減少出血癥狀，縮小瘤體，姑息手段或術(shù)前準(zhǔn)備。每四周皮下注射一次，高順應(yīng)性，可用普通針頭(G23)皮下注射于腹部、臀部及上臂?？捎行Эs小子宮肌瘤瘤塊體積、糾正貧血、改善經(jīng)期不適及壓迫癥狀。停藥后平均三個月可恢復(fù)排卵。主要副作用為一過性更年期常見癥狀。亦有GnRHa治療卵巢癌的報告。婦科腫瘤治療時的內(nèi)分泌考慮1.婦科良性病變時的卵巢切除與保留。根據(jù)年齡，決定“留”、“舍”?！傲簟钡睦笥诒?。保留卵巢發(fā)生腫瘤的機會比一般人群低，Whitelaw報道1215例有4例發(fā)生卵巢良性腫瘤，占0.33％。Lewis研究結(jié)果顯示患者＞40歲，保留卵巢之惡性腫瘤發(fā)生為0.2％(對照0.5-0.9％)。2.突然手術(shù)“去勢”引起的內(nèi)分泌變化急劇而嚴(yán)重。東條(日)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前E2水平185pg／ml，術(shù)后7天下降至術(shù)前20％，并繼續(xù)下降，7—10天，F(xiàn)SH、LH上升，E2驟然下降，病人出現(xiàn)潮熱、多汗，精神抑郁、性欲低下等血管神經(jīng)癥狀；繼而代謝障礙、糖尿病、高血壓、動脈硬化、缺血性心臟??；骨質(zhì)疏松，生殖-泌尿道感染增加。3.卵巢“留”、“舍”之抉擇：年齡＜45歲，保留雙側(cè)；46-52歲，未絕經(jīng)，保留單側(cè)；＞53歲，已絕經(jīng)，切除雙側(cè)。并考慮病人意愿，做到知情、同意。下列情況不予保留：·卵巢癌、輸卵管癌、頸管腺癌、內(nèi)膜癌·卵巢血管受損，嚴(yán)重粘連·乳腺癌、胃腸道惡性腫瘤可疑情況下可做卵巢切開探查。4.婦科手術(shù)時的卵巢保護。子宮切除、卵管切除對卵巢功能有一定的影響。婦科惡性腫瘤病人的HRT在發(fā)達(dá)國家每一年有近1500萬婦女癌癥被診斷，其中50%系生殖器官。80%發(fā)生于絕經(jīng)后。性激素補充療法（HRT）是為女性性激素不足有關(guān)的健康問題而用的臨床醫(yī)療措施，應(yīng)在有適應(yīng)證（需要用），而無禁忌證（可以用）的情況下使用。該療法已在數(shù)十年的臨床應(yīng)用及利弊研討中進步、發(fā)展。1.子宮內(nèi)膜癌應(yīng)慎重，或合并用孕激素?！ず痛萍に仃P(guān)系密切，曾被列為禁忌·有研究HRT增加3倍危險·亦有研究不增加復(fù)發(fā)率2.子宮頸癌不增加發(fā)生和復(fù)發(fā)率，有利于提高生活質(zhì)量。3.卵巢癌尚不完全確定，正負(fù)效應(yīng)的報告均有。4.輸卵管癌、外陰癌、陰道癌多起源于鱗狀上皮，與HRT關(guān)系少。5.乳癌輕微增加其危險，有研究證實1000婦女，均從50歲開始HRT，連續(xù)10年，評估證實6名與HRT有關(guān)。近年的研究又稱HRT未明顯增加危險。6.HRT可使直腸癌危險下降。7.權(quán)衡對待，個體對待，合理應(yīng)用；應(yīng)用HRT時應(yīng)進行嚴(yán)密監(jiān)測。8.探索降低HRT致癌風(fēng)險的替代方案或藥物，應(yīng)用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)。小結(jié)：·某些生殖道腫瘤與性激素密切相關(guān)，甚至就是激素依賴性腫瘤，激素的使用與補充應(yīng)予注意?！つ炒四[瘤有性激素分泌功能，成為診斷、治療、追隨的標(biāo)志物?！ば约に乜梢灶A(yù)防和治療某些腫瘤，激素受體在其中起重要作用?！つ[瘤治療中，性腺的留舍應(yīng)予重視?！盒阅[瘤病人的HRT尚有許多爭議，需進一步積累經(jīng)驗。參考文獻(xiàn)1.衛(wèi)生部繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育委員會：女性生殖內(nèi)分泌性激素補充療法中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社北京19992.徐苓：科學(xué)全面地分析激素補充治療的利與弊.中華婦產(chǎn)科雜志2002;37(10):577-93.RossouwJE,AndersonGL,PrenticeRL,etal.Risksandbenefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwomen:principalresultsfromtheWomen’sHealthInitiativerandomizedcontrolledtrial.JAMA2002;288:321-334.MansonJE,HsiaJ,JohnsonKC,etal.Estrogenplusprogestinandtheriskofcoronaryheartdisease.NEngJMed2003;349:523-345.ChlebowskiRT,HendrixSL,LangerRD,etal.InfluenceofestrogenplusprogestinonbreastcancerandmammographyinhealthypostmenopausalwomentheWomen’sHealthInitiativeRandomizedControlledTrial.