博蘇糖尿病高血壓

主要內(nèi)容第一部分：糖尿病高血壓第二部分：博蘇的藥理學(xué)及作用機(jī)制第三部分：博蘇的臨床應(yīng)用第四部分：指南進(jìn)展（2008）第1頁/共47頁第一部分糖尿病高血壓第2頁/共47頁流行病學(xué)中國糖尿病患者人數(shù)：約4000萬

（2型糖尿病：90-95%）40%的2型糖尿病患者伴有高血壓

（5-10%的高血壓患者伴有2型糖尿?。?002年之前的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均顯示糖尿病患病率在4%以下；2007年6月~2008年5月全國14個省市近5萬名20歲以上人群的血糖檢測結(jié)果，患病率達(dá)11.28%（還未包括15%的糖尿病前期患病率）。第3頁/共47頁糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的比例高達(dá)80%的2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病

LaaksoM,LehtoSDiabetesRev1997;5:294-315.80%第4頁/共47頁

糖尿病與非糖尿病高血壓患病率的比較（%）46%43%50%中國11省市心血管病危險因素隊列研究(CMCS研究)，1992第5頁/共47頁糖尿病高血壓發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病交感神經(jīng)系統(tǒng)及兒茶酚胺水平腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及激肽高胰島素血癥/胰島素抵抗鈉水潴留高血糖肥胖內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙血粘度、血小板聚集、血管彈性減退第6頁/共47頁糖尿病高血壓類型糖尿病不伴腎病高血壓糖尿病伴腎病高血壓微量蛋白尿

1型40~50%早期<300mg/d2型10~20%

臨床期>300mg/d第7頁/共47頁糖尿病高血壓類型胰島素抵抗綜合征(1988Peaven)

高血壓、高胰島素血癥、肥胖、糖尿病或糖耐量減退、

血脂異常、高尿酸血癥、PAI-1增高、tPA降低代謝性高血壓

指胰島素抵抗的高血壓患者常合并多種代謝異常第8頁/共47頁糖尿病高血壓風(fēng)險糖尿病合并高血壓，將會加速心血管病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及發(fā)展，增加糖尿病患者的死亡率。第9頁/共47頁糖尿病高血壓降壓目標(biāo)目標(biāo)血壓：<130/80mmHg糖尿病伴腎損害且蛋白尿定量>1.0克/天的降壓目標(biāo)：<125/75mmHg第10頁/共47頁N=1501結(jié)論：血壓控制最低的糖尿病個體心血管事件發(fā)生率最少糖尿病高血壓降壓目標(biāo)第11頁/共47頁第二部分藥理學(xué)及作用機(jī)制第12頁/共47頁博蘇：作用機(jī)制抗高血壓作用降低心輸出量，抑制腎素釋放和血管緊張素II產(chǎn)生，降低中樞縮血管活性?？剐募∪毖饔脺p慢心率、降低心肌收縮力和收縮壓,使心臟耗氧減少；心率減慢導(dǎo)致舒張期延長，可增加心臟血液灌注。對RAAS的阻斷作用阻斷腎小球旁細(xì)胞β1受體，抑制腎素釋放和血管緊張素II、醛固酮的產(chǎn)生。改善心臟功能減慢心率從而延長心室舒張期充盈時間和冠狀動脈舒張期灌注時間；增加左心室射血分?jǐn)?shù)；減少心肌氧需求，降低心肌過氧化應(yīng)激。第13頁/共47頁博蘇：藥理作用高選擇性的β1受體阻滯作用選擇性阻斷β1受體：抑制交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺分泌；減慢心率，降低血壓，降低心肌耗氧量；改善左室壁肌擴(kuò)張，降低心室的收縮力；降低腎素水平；對β1受體親和力是β2的100倍，不增加氣道阻力無內(nèi)源性擬交感神經(jīng)活性第14頁/共47頁伴糖尿病(DM2)高血壓患者交感神經(jīng)興奮性顯著升高1101009080706050403020100EHT+DM2EHTDM2NTP<0.001P<0.01P<0.001P<0.001交感活性(Impulses/100beats)Huggettetal,Hypetens.2004第15頁/共47頁伴代謝綜合征高血壓

交感神經(jīng)興奮性顯著升高806040200P<0.01P>0.05P<0.01P<0.001Huggettetal,Hypetens.2004交感活性(Impulses/100beats)無MS和EHTEHTMSMS+EHT第16頁/共47頁Doronin,S.etal.J.Biol.Chem.2002;277:10698-10703代謝紊亂與阻斷β2受體相關(guān)00.20.412+++++-0.1μM胰島素胰島素受體底物-1,2β2受體載體（μg）β2受體載體（μg）β2受體（fmol/105細(xì)胞）50100120.50.751.0β2受體載體（μg）胰島素受體底物磷酸化水平（AU）012第17頁/共47頁阻斷1受體的作用降低交感活性交感神經(jīng)系統(tǒng)減少腎素分泌腎臟

減慢心率，降低心肌收縮力心肌阻斷1受體的作用組織、器官第18頁/共47頁阻斷2受體帶來的副作用

ED風(fēng)險泌尿生殖器官平滑肌氣道阻力增加，加重支氣管哮喘癥狀支氣管平滑肌脂代謝紊亂脂肪組織糖代謝紊亂骨骼肌糖代謝紊亂胰腺糖代謝紊亂肝臟NA釋放突觸前膜間歇性跛行、雷諾氏綜合癥小動脈、靜脈血管收縮，血壓升高血管平滑肌血管收縮，血壓升高冠狀血管阻斷2受體的副作用組織器官第19頁/共47頁博蘇：藥代動力學(xué)特點(diǎn)(1)口服后完全吸收（>90%），肝臟首過效應(yīng)小（<10%）生物利用度高達(dá)90%，血漿蛋白結(jié)合率30%服藥后2～3小時達(dá)血濃度峰值半衰期約10～12小時第20頁/共47頁博蘇：藥代動力學(xué)特點(diǎn)(2)※

水脂雙溶特性，肝腎平衡清除：50%在肝臟代謝為

無活性代謝產(chǎn)物，50%以原形經(jīng)腎臟從尿中排泄；※

體內(nèi)積蓄少，肝或腎臟中有任何一器官功能受損時，

其半衰期延長，無需調(diào)整用量。第21頁/共47頁

博蘇：肝腎雙通道平衡清除第22頁/共47頁

博蘇：高選擇性的β1受體阻滯劑WellsteinAetal.Affinityandselectivityofb-adrenoceptorantagonistsinvitro.JCardiovascPharmacol1986;8(Suppl11):36.第23頁/共47頁健康志愿者口服三種不同的b阻滯劑和安慰劑三小時后，靜脈給胰島素0.1I.U./kg體重后的血清濃度b1選擇性越高,對糖代謝影響越小葡萄糖(mmol/L)543210030456090120分鐘030456090120分鐘1.71.51.31.10.90.7乳酸(mmol/L)比索洛爾10mg美托洛爾50mg普萘洛爾40mg對照比索洛爾對糖代謝的影響與安慰劑無差異，不會引起低血糖，這對糖尿病患者的治療非常重要。LeopoldGetal.BrJClinPharmacol1986;22:293–300第24頁/共47頁不影響血糖和糖化血紅蛋白水平JankaHUetal.JCardiovascPharmacol1986;8(Suppl11):S96-910987600AA=基線值血糖[mg/dl]HbA1[%]B=比索洛爾治療2周后C=安慰劑治療2周后[pC-B>0.05]BCABC100110120130140150160170[pC-B>0.05]第25頁/共47頁**+1061218243036月

對HDL-C的影響小****************0–10203040HDL-膽固醇(%)*與基線對照:*p<0.05**p<0.01阿替洛爾100mg/日(n=22)比索洛爾10mg/日(n=17)普萘洛爾160mg/日(n=15)FogariRetal.JCardiovascPharmacol1990;16(Suppl5):S76–80第26頁/共47頁對血脂譜影響小mmol/l885年4年3年2年1年開始5年4年3年2年1年開始0123456701234567總膽固醇HDL-膽固醇LDL-膽固醇甘油三酯FrithzG.5thInternatSymposiumonCardiovascularPharmacotherapy,Minneapolis,Abstract1993第27頁/共47頁指標(biāo)博蘇阿替洛爾卡維地洛美托洛爾

血漿清除半衰期（h）

10～126～973～4

吸收（％）>905085>95

首過效應(yīng)－－＋＋

生物利用度（％）88502550

蛋白結(jié)合率（％）3039812

活性代謝物－－＋－

平衡清除＋－－－BorchardU.β-Rezeptorenblockerl,KlinikandPraxis.AesopusVerlag1996半衰期長達(dá)10～12小時，谷峰比值>70%，每日一次即可平穩(wěn)降壓無首過效應(yīng)，血藥濃度個體差異小，無須個體化調(diào)整劑量生物利用度接近90%，吸收不受食物影響博蘇：卓越的藥代動力學(xué)特性療效的保證第28頁/共47頁第三部分臨床應(yīng)用第29頁/共47頁JNC7強(qiáng)適應(yīng)證JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗劑強(qiáng)適應(yīng)癥利尿劑

β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●第30頁/共47頁-糖尿病合并高血壓早期(收縮壓130~139mmHg)時就應(yīng)服用降壓藥。-發(fā)現(xiàn)蛋白尿時，血壓應(yīng)降至更低水平。治療原則第31頁/共47頁高血壓是2型糖尿病患者發(fā)生大血管和微血管病

變的獨(dú)立危險因素。糖尿病大血管與微血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因。降糖治療只是一種手段而非最終目的，最終目的

在于降低致死致殘率，改善患者生活質(zhì)量乃至預(yù)

后。因此，其治療應(yīng)以降低患者血管性并發(fā)癥的

危險性為主線。治療目的第32頁/共47頁UKPDS研究結(jié)論：2型糖尿病患者嚴(yán)格控制血壓比嚴(yán)格控制血糖

可更顯著減少心血管事件的危險性第33頁/共47頁UKPDS研究10年隨訪結(jié)果早期篩查、早期干預(yù)是預(yù)防高血糖所致心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵；-雖然短期降糖治療不能獲得顯著的心血管獲益，但仍應(yīng)積極

控制2型糖尿病患者的血糖，其心血管保護(hù)作用可能在較長時

間后體現(xiàn)出來；降糖治療的安全性不可忽視，只有有效避免降糖治療所致的不良反應(yīng)，才能使患者有機(jī)會在更長的時間后獲益；糖尿病患者降壓治療的心血管保護(hù)作用有賴于良好而持久的

血壓控制。第34頁/共47頁2009中國專家共識推薦應(yīng)用無內(nèi)在擬交感活性、高選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾。這些藥物對代謝影響小，不良反應(yīng)少，可安全用于伴糖尿病、COPD以及外周血管疾病的高血壓患者。中華心血管病雜志2009年3月第37卷第3期：195-209第35頁/共47頁博蘇：不影響糖代謝糖尿病患者降壓更安全博蘇與卡托普利對高血壓合并2型糖尿病患者空腹血糖的影響*P>0.05*P>0.05博蘇與卡托普利對高血壓合并2型糖尿病患者HbA1c的影響%博蘇對2型糖尿病的DBP的降低優(yōu)于卡托普利博蘇治療前后對患者的空腹血糖與HbA1c的影響與卡托普利無明顯差異(P>0.05)比索洛爾多中心研究協(xié)作組.國產(chǎn)比索洛爾對高血壓2型糖尿病患者糖代謝的影響.中華內(nèi)科雜志.2005;44(7):503-505

第36頁/共47頁博蘇的優(yōu)勢臨床獲益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯1受體不良反應(yīng)更少見不影響糖脂代謝：安全用于合并糖尿病的患者不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對外周血管阻力影響小第37頁/共47頁高血壓、冠心?。?.5mg-10mg，qd。慢性穩(wěn)定性心力衰竭:起始劑量：1.25mg，qd；每2-4周劑量加倍，直至目標(biāo)劑量最大劑量：10mg，qd如需停藥，應(yīng)每周逐漸將劑量減半用法用量：博蘇：應(yīng)用方法對所有適應(yīng)癥：早晨服用，每日一次用藥可與食物同服，用水整片送服，不應(yīng)咀嚼第38頁/共47頁第四部分指南進(jìn)展

（2008）第39頁/共47頁ASH2008：糖尿病患者降壓治療意見書進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)糖尿病伴高血壓時患者心血管危險水平顯著提高；糖尿病患者降壓治療的目標(biāo)值為130/80mmHg以下；糖化血紅蛋白應(yīng)

控制在7.0%以下；對于伴有高血壓的糖尿病患者除降糖與降壓治療以外，還應(yīng)全面控制

患者所存在的各種心血管危險因素，包括改善生活方式與降膽固醇治療；對于收縮壓水平超過目標(biāo)值20mmHg以上者，單用ACEI或ARB常不能

是血壓達(dá)標(biāo)，需聯(lián)合用藥治療，如鈣拮抗劑、Beta受體阻滯劑、利尿劑；對于伴高血壓的糖尿病患者，在血壓達(dá)標(biāo)前至少應(yīng)每2-3周隨訪一次，

并根據(jù)血壓情況隨時調(diào)整治療。JClinHypertens(Greenwich)2008

Sep;10(9):707-713第40頁/共47頁ADA/

EASD2008:2型糖尿病患者高血糖管理共識2型糖尿病患者的治療目標(biāo)是將糖化血紅蛋白控制并維持在7%以下；對于大多數(shù)2型糖尿病患者，其一線治療方案包括生活方式干預(yù)與應(yīng)用

二甲雙胍（在1-2個月內(nèi)逐漸加至最大有效劑量）；-生活方式干預(yù)旨在改善血糖、血壓、血脂水平，控制體重，應(yīng)視為治療2型糖尿病的基礎(chǔ)。DIABETESCARE,VOLUME32,NUMBER1,JANUARY2009第41頁/共47頁ADA2008：糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化診療程序

首選空腹血糖（FPG）作為兒童和非妊娠成人的糖尿病診斷試驗，

而不推薦常規(guī)使用A1c；非妊娠成人糖尿病患者A1c的目標(biāo)值一般應(yīng)在7%以下，若無明顯

低血糖癥，可將其降至6%以下；兒童、有嚴(yán)重低血糖病史的患者、壽命有限的患者、有較長糖尿病

病史的患者以及合并輕微的穩(wěn)定的微血管并發(fā)癥的患者，

A1c的目

標(biāo)值可適當(dāng)放寬。DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009第42頁/共47頁ACCORD、ADVANCE和VADT等大型降糖治療試驗揭示：在現(xiàn)行的降糖治療模式下，通過積極有效的降糖治療難以有效降低糖尿病患者大血管事件的危險性。因此目前糖尿病的防治策略應(yīng)集中在兩方面:1.在平穩(wěn)適度降糖治療的同時綜合干預(yù)糖尿病患者所并存的其他危險因素(高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等)；2.力爭在糖尿病前期階段積極干預(yù)，努力延緩或避免糖尿病的發(fā)生。糖尿病前期包括空腹血糖受損和糖耐量減低，是指介于正常血糖水平與糖尿病之間的一種病理生理狀態(tài)。部分糖尿病前期患者已存在心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。AACE糖尿病及代謝紊亂專家組于2008年7月制定了糖尿病前期患者的綜合治療指南。該指南強(qiáng)調(diào)雙重干預(yù)策略，即對所有患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，對高危糖尿病前期患者進(jìn)行藥物干預(yù)。指南主要內(nèi)容如下：AACE2008：糖尿病前期患者治療指南第43頁/共47頁糖尿病前期：空腹血糖100-125mg/dL，餐后2小時血糖140-199mg/dL；糖尿病前期可能會增加心血管疾病和微血管并發(fā)癥風(fēng)險，如不進(jìn)行有效

干預(yù)，大部分人群將進(jìn)展為2型糖尿??；生活方式干預(yù)可安全有效地降低血糖及心血管病風(fēng)險，適于所有糖尿病前期人群；積極控制糖尿病前期人群的血壓與血脂至關(guān)重要；其血壓及血脂的目標(biāo)

值同糖尿??；控制血壓、限鹽、限酒；

目前FDA尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療糖尿病前期，因此是否采用藥物干

預(yù)取決于患者的風(fēng)險-獲益比；糖尿病前期人群血壓目標(biāo)值同糖尿病患者，即：SBP＜130mmHg，DBP＜80mmHg；AACE2008：糖尿病前期患者治療指南第44頁/共47頁