自身免疫性肝病課件

自身免疫性肝病

AutoimmuneLiverDiseases1自身免疫性肝病

AutoimmuneLiverDisea自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性膽管炎（AIC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)2自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）2自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機理宿主易感性免疫耐受的打破誘發(fā)因素靶細胞的損害和疾病3自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機理宿主易感性3宿主易感性AIH，PBC女性多見，伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見潰瘍性結腸炎（60%）伴隨其他自身免疫疾病HLA相關的自身抗體DR3：抗肌動蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA4宿主易感性AIH，PBC4免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)機體免受自身攻擊的調節(jié)機制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關鍵導致機體免疫系統(tǒng)尤其是細胞免疫對自身抗原的攻擊5免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)5誘發(fā)因素機體對自身抗原的免疫反應內源性抗原的暴露外源性物質的侵入如病原微生物與機體有共同的抗原決定簇形成半抗原機體免疫監(jiān)控功能異?？乖梢允亲陨淼幕蛲鈦淼?，但一定與自身的抗原有交叉反應6誘發(fā)因素機體對自身抗原的免疫反應6

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介導的肝細胞損害病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤-球蛋白增高自身抗體女性多見(4:1)激素治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4977

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitisAIH發(fā)病機理McFarlaneIG.Pathogenesisofautoimmunehepatitis.Biomed&Pharmacother.1999;53:2558AIH發(fā)病機理McFarlaneIG.PathogenePotentialmechanismsofimmune-mediateddamageinAIH9PotentialmechanismsofimmuneAIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細胞碎屑樣壞死肝細胞玫瑰花樣改變小膽管病變10AIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）10AIH-Interfacehepatitis11AIH-Interfacehepatitis11AIH-Plasmacellinfiltration12AIH-Plasmacellinfiltration12分型NIH/PNBNLHRLCCNPPI(%)(%)(%)(%)(%)(%)I型2110057.195.271.433.395.2II型510080.010010080.020.0IH/PN：界面炎/碎屑樣壞死RLC：玫瑰花樣肝細胞LH：小葉內炎PPI：明顯的漿細胞浸潤CN：小葉中央區(qū)融合性壞死

趙景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志2002，16：27－30我國AIH組織學比較13分型NIH/PNAIH的臨床表現癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現：關節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實驗室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等14AIH的臨床表現癥狀、體征14我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）分型N性別年齡ALTASTγGloANALKM1積分(F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA(%)I型2119/240.5287.2206.142.695.2018.6

II型55/012.5389.6319.826.1010019.1I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉氨酶明顯高于I型；趙景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志2002，16：27－3015我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）分型AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA）抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關自身抗體核周抗中性粒細胞胞漿抗原抗體（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）抗肝特異性細胞質I型抗原抗體（抗LC-1）16AIH的自身抗體自身抗體16ANAANA在AIH陽性率為67％（單獨陽性13％，和SMA同時陽性54％）。AIH患者ANA滴度中位數為1:320(1:40~1:16384)，74％患者的ANA滴度大于1:40。ANA最常見的靶抗原是組蛋白，RNA和DNA。常用檢測方法為利用HepG2細胞系，采用間接免疫熒光技術，也可用酶免疫技術。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，藥物相關性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可檢出。17ANAANA在AIH陽性率為67％（單獨陽性13％，和SMASMASMA在AIH陽性率為87％（單獨陽性33％，和ANA同時陽性54％）。SMA滴度的中位數為1:160(1:40~1:5120)，80％AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌動蛋白和非肌動蛋白組分，包括F-肌動蛋白，微管（tubulin），結蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。18SMASMA在AIH陽性率為87％（單獨陽性33％，和AN抗肝腎微粒體抗體(抗LKM1)抗LKM1常發(fā)生在ANA和SMA陰性的AIH病人中?？筁KM1采用間接免疫熒光技術檢測，LKM1抗體識別肝腎細胞細胞色素P-450單胺氧化酶的CYP2D6（P4502D6）組分，分子量為50Kda。

19抗肝腎微粒體抗體(抗LKM1)抗LKM1常發(fā)生在ANA和S抗可溶性肝/胰抗原抗體

（抗SLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）為高特異性AIH抗體。其靶抗原是50Kda的細胞質組分，可能是轉運核糖核蛋白復合體（tRNP(Ser)Sec)。抗SLA/LP不能區(qū)分不同AIH型，但在隱源性肝炎中可以作為AIH診斷的依據，同時該抗體陽性也提示激素撤除后病情復發(fā)。

20抗可溶性肝/胰抗原抗體

（抗SLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗中性粒細胞核周抗體

pANCApANCA在AIH約90％為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標，其診斷AIH的特異性和對預后評價的意義尚不明確。

21抗中性粒細胞核周抗體

pANCApANCA在AIH約90％抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC1）抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC1）在診斷AIH中具有一定的特異性，其靶抗原可能是亞胺甲基轉移酶，環(huán)化脫氨酶以及精氨酸琥珀酸鹽裂解酶?？筁C1在40歲以上的AIH病人很少檢出，主要見于20歲以下的年輕人。32％抗LC1陽性者中抗LKM1同時陽性有報告發(fā)現抗LC1常見于合并其他免疫性疾病，肝細胞炎癥明顯，無HCV感染以及快速進展的AIH病人中。

22抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC1）抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC抗肌動蛋白抗體(抗-actin)抗肌動蛋白抗體在AIH診斷中較SMA更具特異性。初步研究顯示，抗肌動蛋白抗體陽性的AIH常表現為HLADR3型，發(fā)病年齡早，而且對激素治療反應差，提示該抗體提供對病情和療效的預測。但該抗體敏感性較SMA差，不能取代SMA在AIH診斷中的地位。

23抗肌動蛋白抗體(抗-actin)抗肌動蛋白抗體在AIH診斷抗唾液酸糖蛋白受體抗體

（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）可與ANA，SMA及LKM1同時存在，對疾病也具有一定的預測作用?？笰SGPR直接與肝細胞表面的跨膜糖蛋白反應。該抗體存在與肝臟組織活動度有關，其消失常意味著對激素治療的應答，而持續(xù)存在則預示激素撤除的復發(fā)，可能作為治療效果評價的指標。

24抗唾液酸糖蛋白受體抗體

（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受體抗AIH診斷診斷依據：肝臟損害表現：ALT升高免疫紊亂表現：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,兒童1：20。AMA陰性組織學改變：表現為界面性肝炎。無膽道損害，無結節(jié)等25AIH診斷25AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾?。害?-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白，鐵蛋白，血清鐵排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入<25g/d排出藥物性肝病：無肝臟毒性藥物應用史26AIH診斷排除診斷：26AIH診斷的積分系統(tǒng)因素積分因素積分

性別+2ALP/AST>3-2<1.5+2γ球蛋白或IgG>2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM1>1:80+31:80+21:40+1<1:40AMA+-4病毒指標陽性-3陰性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性藥物應用陽性-4陰性+1酒精攝入<25g/d+2>60g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝臟相關性抗體-2界面性肝炎+3漿細胞浸潤+1玫瑰花型肝細胞+1非特征性表現-5膽道病變-3其他表現（脂肪變，結節(jié)）-3治療反應完全+2復發(fā)+3

治療前：積分>15，確診；積分10～15，疑診。治療后：積分>17，確診；積分12～17，疑診。27AIH診斷的積分系統(tǒng)因素自身免疫性肝炎的分型特征I型II型III型自身抗體ANA，SMA抗LKM1（90％）抗SLA/LP（100％）相關自身抗體pANCA,抗ASGPR抗LC-1，抗ASGPRANA，SMA，抗ASGPR發(fā)病年齡30～452～14歲任何年齡共存免疫性疾病自身免疫性甲狀腺炎，扁平苔癬,I型糖尿病與I型一致潰瘍性結腸炎，關節(jié)炎自身免疫性甲狀腺炎遺傳因素DRB1×0301，0401，HLA-B14,HLA-DR3不確定自身抗原不定P-450IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)SecP-450IA2(APS1)P-450IA6(APS1)治療糖皮質激素糖皮質激素糖皮質激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受體(antibodiestoasialoglycoproteinreceptor);抗LC1:抗肝細胞質I型抗體(antibodiestolivercytosoltype1);抗SLA/LP:(antibodiestosolubleliverantigen/liverpancreas);APS1:自身免疫多腺性綜合征(autoimmunepolyglandularsyndrometype1)pANCA:核周抗中性粒細胞胞漿抗體(periunclearantineutrophilcytoplasmicantibodies)tRNP(Ser)Sec:絲氨酸轉換核糖核酸復合體(transferribonucleicacidcomplexforserprotein)28自身免疫性肝炎的分型特征治療抗炎、抗氧化和抗纖維化治療支持對癥治療免疫抑制劑治療肝移植29治療抗炎、抗氧化和抗纖維化治療293030免疫抑制治療藥物選擇藥物劑量及療程副作用聯(lián)合治療血細胞減少癥強的松30mg1周孕婦，活動性腫瘤20mg1周15mg2周10mg維持

硫唑嘌呤50mg維持單一強的松治療60mg1周肥胖，骨質疏松，40mg1周30mg2周20mg維持31免疫抑制治療藥物選擇藥物糖皮質激素治療的適應癥絕對適應癥相對適應癥不需要治療血清AST大于正常10倍癥狀（乏力，黃疸）無癥狀

血清AST5倍且血清AST和/或γ球蛋白輕度界面或匯管區(qū)炎癥γ球蛋白升高正常2倍低于絕對標準

橋接樣壞死或多小葉壞死界面肝炎失代償非活動性肝硬化32糖皮質激素治療的適應癥絕對適應癥兒童治療藥物和用法

治療程序方法初始藥物強的松2mg/kg/d(最高60mg/d)連續(xù)治療2周或聯(lián)合硫唑嘌呤1~2mg/kg/d

維持劑量強的松逐漸減量6~8周至0.1~0.2mg/kg/d或5mg/d硫唑嘌呤劑量不變根據治療反應可以每日應用或改隔日應用停藥指征持續(xù)肝臟生活檢查正常1～2年在間隔用藥期間無復發(fā)肝臟組織學檢查無炎癥表現

33兒童治療藥物和用法治療程治療評價及對策效果評價標準對策疾病緩解癥狀消失強的松逐漸減量（6周）血清膽紅素及球蛋白正常，停用硫唑嘌呤血清轉氨酶正?；?倍以內定期監(jiān)測復發(fā)肝臟組織學正?；騼H輕度炎癥無界面性肝炎表現治療失敗臨床表現，肝臟生化檢查及強的松60mg/d或組織學惡化強的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d肝臟酶學檢查增加67％療程至少一個月出現黃疸，腹水和肝性腦病每月逐漸減量至標準維持量34治療評價及對策效果評價標準治療評價及對策效果評價標準對策

部分應答部分臨床和生化檢查改善減量至維持量以防止病情惡化肝臟組織學部分改善尚無確切治療建議3年治療療程無顯著緩解病情無惡化藥物毒性全身骨質疏松，肥胖根據副作用程度減量或停藥嚴重血細胞減少癥，不穩(wěn)定糖尿病以可耐受的劑量維持治療情緒不穩(wěn)定，不穩(wěn)定高血壓35治療評價及對策效果評價標強的松治療建議40mg/日,一周30mg/日,二周20mg/日,二周15mg/日,二周10mg/日,二周5mg維持二年后減量至停藥36強的松治療建議40mg/日,一周36其他治療方法原位肝移植:終未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后長期存活達90％以上。盡管移植后AIH仍可復發(fā)，但這無損于其長期治療結果，只要肝移植后立即開始應用免疫抑制劑治療，即可防治可能出現的排異反應，而且可防治可能再復發(fā)的AIH。新的免疫抑制劑如MycotenolateMofetie與Rapamycin已初步用于肝移植后的治療。此外尚有應用免疫調節(jié)劑如IL-10、T細胞基因蛋白產物的單克隆抗體（抗T細胞增殖）亦在初步研制階段。

37其他治療方法原位肝移植:終未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移AIH小結AIH診斷要點：女性多見（90％）臨床表現：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉氨酶，Tbil升高，γ球蛋白增加等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細胞浸排出其他原因肝損害AIH治療：強的松單獨或聯(lián)合硫唑嘌呤治療。38AIH小結AIH診斷要點：38原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis(PBC)39原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrPBC的基本特征進行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性疾?。篈MA，M2ALP，GGT升高女性多見(6~22:1),40~65歲早期無黃疸，無肝硬化HeathcoteEJ.ManagementofPBC.Hepatology2000;31:1005-101340PBC的基本特征進行性，非化膿性，破壞性小膽管炎HeathcGishRGandMasonA.

Autoimmuneliverdisease-currentstandards,futuredirections.

Clinicsinliverdisease.2001,5(2):原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫性膽管炎？

41GishRGandMasonA.

AutoimmuPBC流行病學42PBC流行病學42PBC發(fā)病機理與PBC相關的微生物線粒體抗原腸桿菌戈登分枝桿菌逆轉錄病毒支原體43PBC發(fā)病機理與PBC相關的微生物43PBC發(fā)病機理AutoimmunityReviews2(2003)19–2444PBC發(fā)病機理AutoimmunityReviews2發(fā)病機理小結T淋巴細胞介導的細胞毒效應在PBC中起主要作用B和T淋巴細胞均參與PBC時膽管的破壞和炎癥反應。特別是CD4,TCRabcells丙酮酸脫氫酶復合體E2(PDC-E2)是CD4T細胞免疫應答的靶抗原。HLA-A2限制性CTLPDCE2表位肽（aa159–167）45發(fā)病機理小結T淋巴細胞介導的細胞毒效應在PBC中起主要作用PBC的病理變化特點慢性進行性、非化膿性、破壞性膽管炎小葉間膽管變性壞死，基底膜破壞淋巴細胞，漿細胞浸潤小葉間膽管減少或消失，細小膽管增生匯管區(qū)淋巴細胞聚集，濾泡，肉芽腫形成肝細胞羽毛狀變性肝纖維化和肝硬化46PBC的病理變化特點慢性進行性、非化膿性、破壞性膽管炎464747病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化48病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成48病理特點49病理特點49PBC的臨床表現臨床表現乏力(70%)搔癢(69%)黃疸(30%)色素沉著(55%)肝大(50%)脾大(30%)黃色瘤(20%)無癥狀(30%)門脈高壓代謝性骨病脂溶性維生素吸收障礙尿路感染腫瘤50PBC的臨床表現臨床表現50伴隨疾病及臨床表現

concomitantdiseases干燥綜合征(70～90%)腎小管酸中毒(60%)膽結石（30%）風濕性關節(jié)炎(15～20%)甲狀腺疾病(15～25%)硬皮?。?5%）雷諾綜合征（15%）脂肪瀉(celiacdisease)炎性腸病51伴隨疾病及臨床表現

concomitantdiseas生化檢查AKP，GGT(3~4倍以上）ALT/AST（小于5倍）BilirubinCholesterol52生化檢查AKP，GGT(3~4倍以上）52PBC相關自身抗體AMA95％以上RF70％SMA66％甲狀腺抗體41％ANA23％抗DNA抗體22％53PBC相關自身抗體AMA95％以上5B超早期可以無任何變化沿肝內膽管走行可見回聲增強呈”干樹枝”改變膽管閉塞其他肝病表現54B超早期可以無任何變化54PBC

診斷ALPGGT

膽紅素，膽固醇B超檢查膽管擴張膽管無異常進一步膽道系統(tǒng)檢查AMA(-)/ANA(+)+IgsAMA(+)+Igs肝活檢ERCPPBCAMA陰性PBC（肝活檢）HeathcoteEJ.Hepatology2000;31:1005-101355PBC

診斷PBC的治療對癥治療保肝治療抗纖維化治療并發(fā)癥治療56PBC的治療對癥治療56PBC的治療對癥治療搔癢的治療消膽胺(cholestyramine):4g開始（最大24g/天）利福平:150mg,Bid(10mg/kg/day)苯巴比妥鈉：60mg,Qn阿片受體拮抗劑:納絡酮(naloxone)血漿置換保肝治療甘草甜素制劑抗自由基治療57PBC的治療對癥治療57PBC的治療抗纖維化治療維生素C維生素E丹參制劑其他有關藥物并發(fā)癥治療門脈高壓骨質疏松：維生素D(1000IU/d)和鈣劑(1.5g/d)激素替代療法（HRT）脂溶性維生素補充58PBC的治療抗纖維化治療58PBC的治療熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）免疫抑制劑糖皮質激素硫唑嘌呤(azathioprine)環(huán)磷酰胺(cyclosporine)氨甲蝶呤(methotrexate)肝移植59PBC的治療熊去氧膽酸（ursodeoxycholicac熊去氧膽酸（UDCA）UCDA為二羥膽酸，是機體正常膽汁酸的一部分，約占1％。UCDA最初用于治療膽固醇性膽結石對PBC，PSC，囊性纖維化并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等化學合成制劑和生物提取制劑60熊去氧膽酸（UDCA）UCDA為二羥膽酸，是機體正常膽汁酸的熊去氧膽酸（UDCA）作用機理減輕內源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細胞膜降低疏水性膽汁酸對肝細胞膜的破壞利膽作用抑制腸道吸收毒性內源性膽鹽抑制有毒內源性膽鹽進一步分泌至膽汁通過改變細胞代謝減少膽鹽的毒性保護線粒體，抗細胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax移位61熊去氧膽酸（UDCA）作用機理減輕內源性膽鹽毒性61熊去氧膽酸（UDCA）作用機理免疫調節(jié)作用影響肝臟HLA表達抑制B細胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細胞產生IL-1，IL-6等抑制Th1細胞產生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN產生影響細胞內信號傳導UCDA及其結合物是有效的肝細胞內Ca2+拮抗劑，刺激肝細胞內鈣外流，減少細胞損傷影響肝細胞內蛋白激酶活化，刺激膽汁的細胞外滲作用62熊去氧膽酸（UDCA）作用機理免疫調節(jié)作用62UDCA治療PBC的薈萃分析結果1000余例PBC應用UDCA8~15mg/kg/d治療30~60%病人搔癢改善使ALP/GGT水平下降28~80％血清膽紅素下降3~40％180例PBC應用UDCA13~15mg/kg/d，4年治療76％（68/89）有效，顯著優(yōu)于對照組（52％）減緩門脈高壓和腹水的發(fā)生發(fā)展222例PBC，14mg/kg/d，24個月AST下降，膽固醇和IgM水平明顯降低63UDCA治療PBC的薈萃分析結果1000余例PBC應用UDCPBC病程經過無癥狀階段疾病進展階段失代償肝硬化階段6～10年6～10年6～10年GGT，ALP乏力，搔癢，黃疸明顯黃疸AMA、M2ALT，膽汁酸門脈高壓膽管炎碎屑樣壞死硬化結節(jié)膽管減少膽管減少、閉塞肝硬化纖維間隔形成64PBC病程經過無癥狀階段疾病進展階段PBC小結診斷要點中老年女性臨床表現：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯，免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽性，ANA和SMAB超：肝內沿膽管走行回聲增強，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形成，管腔狹窄治療熊去氧膽酸，保肝，抗纖維化治療，肝移植65PBC小結診斷要點65原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)男性膽汁淤積表現自身抗體：ANCAB超：肝內外膽管狹窄，閉塞ERCP發(fā)現肝內外膽道閉塞，串珠樣改變病理：匯管區(qū)炎性細胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失。66原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosingCPSC病因肝移植后常常再發(fā)兒童PSC與免疫缺陷有關如低丙種球蛋白血癥AIDS，CMV，隱孢子蟲屬67PSC病因肝移植后常常再發(fā)67PSC發(fā)病機理68PSC發(fā)病機理68基因與PSCB8–TNF*2–DRB3*0101–DRB1*0301–DQA1*0501–DQB1*0201（高度相關）DRB3*0101–DRB1*1301–DQA1*0103–DQB1*0603（高度相關）DRB5*0101–DRB1*1501–DQA1*0102–DQB1*0602（低度相關）DRB4*0103–DRB1*0401–DQA1*03–DQB1*0302（免于患病）69基因與PSCB8–TNF*2–DRB3*0101–DRB1*PSC病理早期：膽管炎癥，增殖后期：膽管梗阻，閉塞，膽汁淤積肝硬化70PSC病理早期：7071717272ERCP73ERCP73PSC臨床表現黃疸ALP，GGT升高自身抗體陽性：ANCA（60～90％）60％伴有潰瘍性結腸炎74PSC臨床表現黃疸74PBC抗體Anti-nuclearantibody(ANA)7–77%Anti-smoothmuscleantibody(ASMA)13–20%Anti-endothelialcellantibody(AECA)35%Anti-cardiolipinantibody4–66%Thyroperoxidase7–16%Thyroglobulin4%Rheumatoidfactor（RF）15%Antimitochondrialantibody0-10%75PBC抗體Anti-nuclearantibody(ANPSC的治療內科治療:免疫抑制劑UCDA內鏡及介入治療內鏡下擴張、經乳頭放置膽管內支撐管、胰膽管引流膽道清洗經皮肝穿擴張膽管或置管等。外科手術:肝移植76PSC的治療內科治療:76PSC小結診斷要點男性進行性加重的膽汁淤積自身抗體：ANCAERCP顯示肝內外膽管閉塞病理表現為匯管區(qū)炎性細胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失ERCP發(fā)現肝內外膽道閉塞，串珠樣改變外科治療和肝移植77PSC小結診斷要點77自身抗體AIHPBCPSCAIC

一般自身抗體

ANA抗SMA80%20%~30%20%~30%+抗-LKM13%~4%––pANCA60%~90%1%60%~90%+AMA–90%––RF50%50%肝臟相關自身抗體

抗-ASGPR80%~90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%~25%

注：ANA：(anti-nuclearantibody)SMA：(smoothmuscleantibody)LKM1：I型肝-腎微粒體抗體(type1liver-kidneymicrosomalantibodies)pANCA：抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體(hepaticasialoglycoproteinreceptor)SLA/LP：可溶性肝抗原(solubleliverantigen)LC1：肝細胞質抗原(livercytosolicantigen)

自身抗體比較78自身抗體AIH自身免疫性膽管炎

AutoimmuneCholangitits(AIC)兼有PBC和AIH表現AMA陰性，但ANA高滴度IgM增高不明顯生化改變和病理與PBC相似大量漿細胞浸潤無玫瑰樣肝細胞及多核細胞浸潤治療：UCDA聯(lián)合激素（5～15mg/日）79自身免疫性膽管炎

AutoimmuneCholangiti重疊綜合癥

OverlapSyndromesAIH和PBC：10%~20%AIH和PSC：2%~8%兒童AIH和PSC：autoimmunesclerosingcholangitis.80重疊綜合癥

OverlapSyndromesAIH和PBCMayoclinic162patientswithAIH,37withPBCand26withPSC.Gregorioetal.AlargeseriesofEnglishchildrenwithclinicalAIHandfoundthat27of55(49%)hadcholangiographicallyprovenPSC81Mayoclinic8110例重疊綜合征總結男性1例,女性9例,

確診時年齡為29-78歲,平均(50.4±8.9)歲。所有患者從出現癥狀至確診時間平均18個月,最長5年,最短的6個月隱匿性或慢性發(fā)病者9例,急性發(fā)病者1例。伴隨的疾病有類風濕關節(jié)炎2例,干燥綜合癥4例,甲狀腺功能亢進1例,骨關節(jié)炎1例。

8210例重疊綜合征總結男性1例,女性9例,確診時年齡為29-10例重疊綜合征總結以黃疸起病者4例,以瘙癢起病者2例,以乏力起病者2例,1例患者以自覺口干和眼干起病。2例以瘙癢起病者在瘙癢出現后半年至2年之后,才出現臨床黃疸,1例患者黃疸和瘙癢幾乎同時出現。入院時臨床癥狀為黃疸10例,瘙癢6例,乏力9例,納差6例,腹痛2例,關節(jié)酸痛4例,發(fā)熱2例。體征：黃疸10例，肝大3例,脾大4例,肝掌8例,蜘蛛痣6例，皮疹１例。

8310例重疊綜合征總結以黃疸起病者4例,以瘙癢起病者2例,生化檢查入院時10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和DBIL，ALT和AST不同程度升高。有4例病人肝損傷程度重,ALT、AST水平達正常值上限5倍升高，另有5例病人ALP和GGT顯著升高，伴有明顯血清膽紅素升高。2例血小板降低,6例伴高膽固醇血癥,2例伴低蛋白血癥。在治療過程中１例病人血清膽紅素濃度顯著升高且持續(xù)不退

84生化檢查入院時10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和10例重疊綜合征患者入院時情況病性年病程ALP

GGTTBILDBILALTAST

例別齡年U/LU/Lumol/LIU/LIU/L1女2913482572191123233452女4212233452091143893593女5353653212761462123124女5616434653642011122305女48226531278404655216女382298198122561891507女4413602655630761228女6298695423611841341949女6417646542841547616810男68242334216598234289

8510例重疊綜合征患者入院時情況病性年病程AL免疫學指標IgG和IgM明顯升高，γ-球蛋白升高自身抗體10例AMA及AMA-M2均陽性9例抗核抗體(ANA)陽性1例抗肝腎微粒體抗體(LKM)陽性86免疫學指標IgG和IgM明顯升高，γ-球蛋白升高86肝穿刺病理結果10例重疊綜合征患者治療前均行肝穿活檢10例患者均有小膽管損害,2例有明顯膽管數目減少(患者8和患者9),2例有細小膽管增生(患者4和患者10)肝細胞炎癥活動度從中度(5例患者)到重度(5例患者)

纖維化程度從S1到S310例患者均有持續(xù)的膽汁淤積和明顯的門脈周圍和間隔周圍肝細胞碎屑樣壞死表現。

87肝穿刺病理結果10例重疊綜合征患者治療前均行肝穿活檢87免疫和組織學特點病

例IgGU/LIgMU/LAMAM2ANALKM肝臟組織病理114.25.2++-+Chol+/G3/S2216.46.4+++-Chol+/G3/S2313.87.9+++-Chol+/G3/S2411.68.5+++-Chol+/G2/S3517.26.6+++-Chol+/G3/S2612.15.1+++-Chol+/G2/S1712.38.3+++-Chol+/G2/S2816.89.4+++-Chol+/G2/S2912.55.6+++-Chol+/G2/S21013.66.8+++-Chol+/G2/S288免疫和組織學特點病IgGIgMAMAM2ANALKM肝治療轉歸本組病例隨訪3-24個月,住院期間均采用綜合治療,包括保肝退黃治療，熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質激素或免疫抑制劑治療10例患者均應用熊去氧膽酸250mg，2-3次/d。治療3個月后ALT、ALP及總膽紅素下降達50%以上者有7例，9例皮膚瘙癢、乏力

等癥狀改善,但免疫學指標未恢復至正常范圍。治療過程中4例持續(xù)緩解，6例出現復發(fā)。復發(fā)者其中１例年齡較大，1例入院時血清膽紅素濃度顯著升高且持續(xù)不退，病情進展迅速

89治療轉歸本組病例隨訪3-24個月,住院期間均采用綜合治療,包自身免疫性肝炎和其它肝病的關系AutoimmunehepatitisAutoimmunecholangitisChronicHepatitisPBCPSCCryptogenichepatitis2～8%13%10%11%10～20%90自身免疫性肝炎和其它肝病的關系AutoimmuneChron謝謝91謝謝91自身免疫性肝病

AutoimmuneLiverDiseases92自身免疫性肝病

AutoimmuneLiverDisea自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性膽管炎（AIC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)93自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）2自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機理宿主易感性免疫耐受的打破誘發(fā)因素靶細胞的損害和疾病94自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機理宿主易感性3宿主易感性AIH，PBC女性多見，伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見潰瘍性結腸炎（60%）伴隨其他自身免疫疾病HLA相關的自身抗體DR3：抗肌動蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA95宿主易感性AIH，PBC4免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)機體免受自身攻擊的調節(jié)機制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關鍵導致機體免疫系統(tǒng)尤其是細胞免疫對自身抗原的攻擊96免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)5誘發(fā)因素機體對自身抗原的免疫反應內源性抗原的暴露外源性物質的侵入如病原微生物與機體有共同的抗原決定簇形成半抗原機體免疫監(jiān)控功能異常抗原可以是自身的或外來的，但一定與自身的抗原有交叉反應97誘發(fā)因素機體對自身抗原的免疫反應6

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介導的肝細胞損害病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤-球蛋白增高自身抗體女性多見(4:1)激素治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-49798

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitisAIH發(fā)病機理McFarlaneIG.Pathogenesisofautoimmunehepatitis.Biomed&Pharmacother.1999;53:25599AIH發(fā)病機理McFarlaneIG.PathogenePotentialmechanismsofimmune-mediateddamageinAIH100PotentialmechanismsofimmuneAIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細胞碎屑樣壞死肝細胞玫瑰花樣改變小膽管病變101AIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）10AIH-Interfacehepatitis102AIH-Interfacehepatitis11AIH-Plasmacellinfiltration103AIH-Plasmacellinfiltration12分型NIH/PNBNLHRLCCNPPI(%)(%)(%)(%)(%)(%)I型2110057.195.271.433.395.2II型510080.010010080.020.0IH/PN：界面炎/碎屑樣壞死RLC：玫瑰花樣肝細胞LH：小葉內炎PPI：明顯的漿細胞浸潤CN：小葉中央區(qū)融合性壞死

趙景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志2002，16：27－30我國AIH組織學比較104分型NIH/PNAIH的臨床表現癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現：關節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實驗室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等105AIH的臨床表現癥狀、體征14我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）分型N性別年齡ALTASTγGloANALKM1積分(F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA(%)I型2119/240.5287.2206.142.695.2018.6

II型55/012.5389.6319.826.1010019.1I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉氨酶明顯高于I型；趙景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志2002，16：27－30106我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）分型AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA）抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關自身抗體核周抗中性粒細胞胞漿抗原抗體（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）抗肝特異性細胞質I型抗原抗體（抗LC-1）107AIH的自身抗體自身抗體16ANAANA在AIH陽性率為67％（單獨陽性13％，和SMA同時陽性54％）。AIH患者ANA滴度中位數為1:320(1:40~1:16384)，74％患者的ANA滴度大于1:40。ANA最常見的靶抗原是組蛋白，RNA和DNA。常用檢測方法為利用HepG2細胞系，采用間接免疫熒光技術，也可用酶免疫技術。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，藥物相關性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可檢出。108ANAANA在AIH陽性率為67％（單獨陽性13％，和SMASMASMA在AIH陽性率為87％（單獨陽性33％，和ANA同時陽性54％）。SMA滴度的中位數為1:160(1:40~1:5120)，80％AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌動蛋白和非肌動蛋白組分，包括F-肌動蛋白，微管（tubulin），結蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。109SMASMA在AIH陽性率為87％（單獨陽性33％，和AN抗肝腎微粒體抗體(抗LKM1)抗LKM1常發(fā)生在ANA和SMA陰性的AIH病人中?？筁KM1采用間接免疫熒光技術檢測，LKM1抗體識別肝腎細胞細胞色素P-450單胺氧化酶的CYP2D6（P4502D6）組分，分子量為50Kda。

110抗肝腎微粒體抗體(抗LKM1)抗LKM1常發(fā)生在ANA和S抗可溶性肝/胰抗原抗體

（抗SLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）為高特異性AIH抗體。其靶抗原是50Kda的細胞質組分，可能是轉運核糖核蛋白復合體（tRNP(Ser)Sec)。抗SLA/LP不能區(qū)分不同AIH型，但在隱源性肝炎中可以作為AIH診斷的依據，同時該抗體陽性也提示激素撤除后病情復發(fā)。

111抗可溶性肝/胰抗原抗體

（抗SLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗中性粒細胞核周抗體

pANCApANCA在AIH約90％為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標，其診斷AIH的特異性和對預后評價的意義尚不明確。

112抗中性粒細胞核周抗體

pANCApANCA在AIH約90％抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC1）抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC1）在診斷AIH中具有一定的特異性，其靶抗原可能是亞胺甲基轉移酶，環(huán)化脫氨酶以及精氨酸琥珀酸鹽裂解酶?？筁C1在40歲以上的AIH病人很少檢出，主要見于20歲以下的年輕人。32％抗LC1陽性者中抗LKM1同時陽性有報告發(fā)現抗LC1常見于合并其他免疫性疾病，肝細胞炎癥明顯，無HCV感染以及快速進展的AIH病人中。

113抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC1）抗肝細胞胞漿I型抗體（抗LC抗肌動蛋白抗體(抗-actin)抗肌動蛋白抗體在AIH診斷中較SMA更具特異性。初步研究顯示，抗肌動蛋白抗體陽性的AIH常表現為HLADR3型，發(fā)病年齡早，而且對激素治療反應差，提示該抗體提供對病情和療效的預測。但該抗體敏感性較SMA差，不能取代SMA在AIH診斷中的地位。

114抗肌動蛋白抗體(抗-actin)抗肌動蛋白抗體在AIH診斷抗唾液酸糖蛋白受體抗體

（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）可與ANA，SMA及LKM1同時存在，對疾病也具有一定的預測作用?？笰SGPR直接與肝細胞表面的跨膜糖蛋白反應。該抗體存在與肝臟組織活動度有關，其消失常意味著對激素治療的應答，而持續(xù)存在則預示激素撤除的復發(fā)，可能作為治療效果評價的指標。

115抗唾液酸糖蛋白受體抗體

（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受體抗AIH診斷診斷依據：肝臟損害表現：ALT升高免疫紊亂表現：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,兒童1：20。AMA陰性組織學改變：表現為界面性肝炎。無膽道損害，無結節(jié)等116AIH診斷25AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾?。害?-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白，鐵蛋白，血清鐵排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入<25g/d排出藥物性肝?。簾o肝臟毒性藥物應用史117AIH診斷排除診斷：26AIH診斷的積分系統(tǒng)因素積分因素積分

性別+2ALP/AST>3-2<1.5+2γ球蛋白或IgG>2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM1>1:80+31:80+21:40+1<1:40AMA+-4病毒指標陽性-3陰性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性藥物應用陽性-4陰性+1酒精攝入<25g/d+2>60g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝臟相關性抗體-2界面性肝炎+3漿細胞浸潤+1玫瑰花型肝細胞+1非特征性表現-5膽道病變-3其他表現（脂肪變，結節(jié)）-3治療反應完全