心力衰竭的藥物治療

關(guān)于心力衰竭的藥物治療第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日慢性心功能不全藥（CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。

第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下

心臟能力減損靜脈淤血?jiǎng)用}灌注不足第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日病因基本病因心肌負(fù)荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負(fù)荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日

誘發(fā)因素在臨床上，約90%的心力衰竭病人發(fā)病時(shí)存在明顯的誘因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）長(zhǎng)期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物（五）其他換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都可能成為心力衰竭的誘因！第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日表3.1980、1990、2000年上海地區(qū)2178例心力衰竭患者病因分布-------------------------------------------------------

不同病因在3個(gè)年度住院患者中的構(gòu)成比(%)--------------------------------------1980年1990年2000年-------------------------------------------------------風(fēng)濕性瓣膜病46.824.2*8.9**冠心病31.140.655.7高血壓8.510.313.9#擴(kuò)張型心肌病6.06.97.5其他7.618.014.0--------------------------------------------------------*注：與1980年比較，*P<0.0001；與1990年比較，**P<0.0001,#P=0.04第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日表6Framingham研究中心力衰竭病人的死亡率---------------------------------------------診斷后男性女性---------------------------------------------2年37％33％6年82％67％---------------------------------------------------第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)左心

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日全心左心衰＋右心衰第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日階段A：有心力衰竭危險(xiǎn)，但沒有心臟結(jié)構(gòu)性病變階段B：有心臟結(jié)構(gòu)性病變，但沒有心力衰竭癥狀階段C：有心力衰竭癥狀并有心臟結(jié)構(gòu)病變階段D：終末期病人需要特殊治療。慢性心力衰竭最新分級(jí)方法（美國(guó)指南）第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日

提高運(yùn)動(dòng)耐量防止心臟進(jìn)一步受損防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu)改善預(yù)后，降低死亡率

CHF藥物治療目標(biāo)第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日§1CHF的病理生理及治療藥物分類（一）CHF的心肌的功能和結(jié)構(gòu)的改變

1.功能改變

:1）收縮功能的下降–

正性肌力；減輕負(fù)荷

2）舒張功能障礙–β受體阻斷藥；ACEI等；

2.結(jié)構(gòu)變化:1）心肌細(xì)胞凋亡

2）心肌細(xì)胞外基質(zhì)各成分增加

3)心肌肥厚與重構(gòu)

第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日§1CHF的基本病理生理及治療藥物（二）CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心細(xì)胞β1-受體的密度下降

2．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

3．精氨酸加壓素分泌增加

4．其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日心肌損害后神經(jīng)激素激活

心肌受損刺激交感中樞性NE釋放血管收縮水潴留前負(fù)荷血管充血刺激血管加壓素血漿血管加壓素AdoptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50后負(fù)荷心肌功能刺激腎素血漿血管緊張素-II醛固酮鈉潴留第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日§1CHF的基本病理生理及治療藥物（三）CHF時(shí)心肌腎上腺β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化

1．β1-受體下調(diào)

2．β1-受體與興奮性Gs蛋白脫藕聯(lián)或減敏

3．G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加

→→受體與G蛋白脫耦聯(lián)→→受體減敏。

第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

心衰治療發(fā)展史

非藥物治療

臥床:制動(dòng);限制入液量;洋地黃類,利尿劑1980s以前藥物治療洋地黃類;利尿劑;血管擴(kuò)張劑;正性肌力藥1980s藥物治療洋地黃類;利尿劑;神經(jīng)內(nèi)分泌藥物1990s機(jī)械裝置CRT;ICD;LVAD;其他?2000s細(xì)胞/基因基因治療

;細(xì)胞植入/再生

;異種移植2010s第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日（四）抗CHF藥物的分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥(1)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥，如卡托普利

(2)血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥:氯沙坦等(3)醛固酮拮抗藥:螺內(nèi)酯2.利尿藥

氫氯噻嗪、呋塞米等3.β受體阻斷藥

美托洛爾、卡維地洛等4.強(qiáng)心苷類地高辛5.擴(kuò)血管藥：硝普鈉、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非強(qiáng)心苷類正性肌力藥米力農(nóng)，維司力農(nóng)等。

第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

慢性心力衰竭治療的基石

卡托普利

（Captopril）

依那普利

（Enalapril）臨床試驗(yàn)證明：

ACEI能緩解癥狀，降低病死率和改善預(yù)后基礎(chǔ)研究證實(shí)：

ACEI能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日循環(huán)和局部組織中的ACEAngI緩激肽ACE抑制藥AngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長(zhǎng)增殖、抗肥厚促進(jìn)促進(jìn)血管內(nèi)皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)AngIAngIIACE抑制藥治療心衰的作用機(jī)制第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日ACEI治療CHF的臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)

既能：消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量。又能：防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。常與利尿藥、地高辛等藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。缺點(diǎn)：咳嗽,血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用對(duì)ACE途徑及非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ都有拮抗作用也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)

CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日三、抗醛固酮藥

臨床研究證明，常規(guī)治療加用螺內(nèi)酯可顯降CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。

第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日

利尿藥

心力衰竭的基本治療中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪強(qiáng)效：如呋塞米弱效：留鉀利尿如螺內(nèi)酯第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

利尿藥治療CHF利尿藥久用降低血管壁Na+,血管擴(kuò)張，降低心臟負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫,改善心功能。第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

臨床應(yīng)用(1)輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿效果良好,常用噻嗪類利尿藥.對(duì)CHF伴有明顯充血和郁血者尤為適用。如無靜脈充血征象時(shí)，用利尿藥并無意義，反因激活神經(jīng)內(nèi)分泌功能，興奮RAAS系統(tǒng)，增加血漿NA水平而產(chǎn)生不利影響。中度CHF者，可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

臨床應(yīng)用(2)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，需迅速?gòu)?qiáng)力利尿，宜靜脈給予大劑量呋塞米。留鉀利尿藥如螺內(nèi)酯利尿作用較弱，少單用，多與其它利尿藥合用，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀。常用于嚴(yán)重CHF伴腹水者。對(duì)用ACE抑制藥、β-受體阻斷藥治療的嚴(yán)重CHF患者，加用螺內(nèi)酯可防止纖維化，明顯降低死亡率和猝死。第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日β-受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念:

CHF時(shí)禁用β受體阻斷藥，因其可抑制心肌收縮力，使心衰惡化。近十年來在CHF的治療上發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，研究證明，CHF時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加，對(duì)心肌產(chǎn)生有害的效應(yīng)，可促CHF惡化。因此，該研究為β受體阻斷藥治療CHF奠定了重要的理論基礎(chǔ)。第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日卡維地洛(carvedilol）對(duì)擴(kuò)張型心肌病伴CHF患者。能緩解癥狀,上調(diào)β1受體，拮抗過高的交感效應(yīng)，抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷；減慢心率和減少心肌耗氧量，提高運(yùn)動(dòng)耐力,臨床應(yīng)用收到良好效果。主要藥物第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日

一、β受體阻斷藥治療心衰的主要機(jī)制

1.抗交感神經(jīng)作用，上調(diào)β受體2.抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷3.抗心律失常與抗心肌缺血作用第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日以NYHA心功能分類II~III級(jí)CHF為對(duì)象，

基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為適合?？勺柚古R床癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率，且患者能很好地耐受。CHF者長(zhǎng)期使用β-受體阻斷藥，不僅可改善臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)的異常，而且可提高CHF患者的生活質(zhì)量、改善長(zhǎng)期預(yù)后和降低死亡率臨床應(yīng)用第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日15.612.411.97.8SOLVD(1991)CIBIS-IIMERIT-HF(1999)利尿劑地高辛利尿劑地高辛ACEI利尿劑地高辛ACEI利尿劑地高辛β-受體阻滯劑ACEI151050一年死亡率（%）第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日HeartFailure2001接受b-受體阻滯劑治療的有b-受體阻滯劑禁忌癥的適合但沒用b-受體阻滯劑治療的10%15%75%

BB應(yīng)用不充分歐洲和美國(guó)：BB使用率為9-40%。德國(guó)：使用率僅占10%。

2000年德國(guó)CHF的BB使用情況臨床實(shí)踐中的主要問題第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日

β阻滯劑長(zhǎng)期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同：治療≥3月，一致改善收縮功能，LVEF增加治療4~12月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日β受體阻斷藥的應(yīng)用注意1病種選擇:對(duì)擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好，優(yōu)于冠心病、高血壓性心臟病。2從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受又不致引起CHF。3觀察的時(shí)間要長(zhǎng)，即其慢性效果顯著，一般心功能的改善平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。4應(yīng)合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛,作為基礎(chǔ)治療措施。對(duì)其應(yīng)用尚需不斷探索和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

強(qiáng)心苷類藥物在心血管疾病的臨床應(yīng)用中歷史最悠久，迄今已逾200年。在臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷有:

速效：毒毛花苷-K,毛花苷-丙

中效：地高辛(digoxin)

慢效：洋地黃毒苷等

基本結(jié)構(gòu)：苷元＋糖

苷元:甾核＋不飽和內(nèi)酯環(huán)

近20年來對(duì)其作用機(jī)制及其在CHF中的治療地位有了新的認(rèn)識(shí)。

第五節(jié)強(qiáng)心苷類（Cardiacglycosides）

第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)認(rèn)為強(qiáng)心苷的主要作用是:

增強(qiáng)心肌

收縮性。

晚近研究表明，

強(qiáng)心苷具有直接和間接

改善CHF時(shí)神經(jīng)體液異常的作用

也是其治療CHF的重要機(jī)制，可視其為

“神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑”

強(qiáng)心苷藥理作用第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日藥理作用對(duì)心臟的作用

1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）即加強(qiáng)心肌收縮性

(1)心臟收縮敏捷，收縮期縮短，舒張期延長(zhǎng)，使心臟得到充分供血和休息(2)增加心臟排出量(3)降低心肌耗氧量，提高心臟效率

抑制Na+-K+-ATPase→細(xì)胞內(nèi)鈉↑鉀↓→鈉鈣交換↑→胞內(nèi)鈣↑→心肌興奮收縮藕聯(lián)加強(qiáng)→收縮加強(qiáng)第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日正性肌力作用機(jī)制細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Na+Ca++Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制Ca++↑↑Na↑-第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日藥理作用對(duì)心臟的作用減慢心率作用強(qiáng)心苷的迷走效應(yīng)是其減慢心動(dòng)頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日藥理作用對(duì)心臟的作用3.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

————————————————————————————————————自律性降低★

增高●傳導(dǎo)性減慢★有效不應(yīng)期縮短★縮短●

————————————————————————————————————

迷走興奮★促鉀外流抑鈣內(nèi)流；過度Na+-K+-ATPase抑制●第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日對(duì)伴有房顫或室率快的心功能不全療效最佳

對(duì)瓣膜病、風(fēng)心(高度二尖瓣狹窄除外)、冠心和高心所導(dǎo)致的心功不全療效較好對(duì)有機(jī)械性阻塞和有能量代謝障礙的心功能不全療效差對(duì)肺心、活動(dòng)性心肌炎(如風(fēng)濕活動(dòng)期)或嚴(yán)重心肌損傷,療效也較差,且容易發(fā)生中毒。臨床應(yīng)用CHF第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.心房纖顫:抑制房室傳導(dǎo)，增加隱匿傳導(dǎo),減慢心室率2.心房撲動(dòng)縮短心房不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫轉(zhuǎn)為房顫后，停用強(qiáng)心苷，部分恢復(fù)竇性節(jié)律3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

興奮迷走神經(jīng)活性，抑制房室傳導(dǎo)，因而有效臨床應(yīng)用心律失常第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。某些神經(jīng)癥狀如頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、譫妄、幻覺，偶見驚厥，還有黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。不良反應(yīng)及防治第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日快速型心律失常:其中以室性早搏為多見早見機(jī)制：高度抑制Na+-K+-ATP遲后除極（有人主張應(yīng)用Ca2+通道阻滯藥）房室傳導(dǎo)阻滯：迷走神經(jīng)興奮性；高度抑制Na+-K+-ATP

竇性心動(dòng)過緩:

抑制竇房結(jié)心臟毒性最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

停藥。1.過速性心律失常靜脈滴注鉀鹽(細(xì)胞外K+可阻止強(qiáng)心苷與膜Na+-K+ATP酶的結(jié)合，故能阻止毒性的發(fā)展)2.心動(dòng)過緩或II、III度房室傳導(dǎo)阻滯用阿托品解救，禁用鉀鹽。中毒救治第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日對(duì)嚴(yán)重中毒者苯妥英鈉:

與強(qiáng)心苷爭(zhēng)奪Na+-K+-ATP酶，能抑制早搏、心動(dòng)過速，并不減慢房室傳導(dǎo)。利多卡因:

解救室性過速及心室顫動(dòng)。地高辛抗體Fab片段:

對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒者，靜脈注射，能迅速結(jié)合并中和地高辛，使后者脫離Na+-K+-ATP酶而解除毒性.第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日強(qiáng)心苷類藥物的安全范圍窄抗心律失常藥（奎尼丁、胺腆酮、鈣通道阻滯藥、普羅帕酮等）提高地高辛血藥濃度、減少地高辛用量

苯妥英鈉

降低地高辛血藥濃度

擬腎上腺素藥

提高心肌自律性

排鉀利尿藥致低血鉀加重強(qiáng)心苷毒性

藥物相互作用第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日

擴(kuò)張小動(dòng)脈血管擴(kuò)張藥

擴(kuò)張靜脈

↓↓血壓↓

外周阻力

↓

回心血量↓↓↓↓↓冠脈供血后負(fù)荷↓↓前負(fù)荷↓改善心功能↓

LVFP↓LVEDP

↓氧耗↓肺楔壓

CHF好轉(zhuǎn)擴(kuò)管藥治療CHF的依據(jù)第五十頁，共五十七頁，2022年，8月28日一、應(yīng)用依據(jù)

緩解癥狀，改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，但多數(shù)未能降低病死率。血管擴(kuò)張藥治療CHF的根據(jù)為：擴(kuò)張靜脈（容量血管）減少靜脈回心血量，降低前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓，LVEDP等，緩解肺部充血癥狀。擴(kuò)張小動(dòng)脈（阻力血管）降低外周阻力，降低后負(fù)荷，進(jìn)而改善心功能，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀。第五十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、常用藥物比較藥物作用部位及機(jī)制↓前負(fù)荷↓后負(fù)荷硝酸酯類 主要擴(kuò)張靜脈++++硝酸異山梨酯肼屈嗪擴(kuò)張小動(dòng)脈