抗高雄治療對PCOS生殖的影響-課件

抗高雄治療對PCOS生殖的影響抗高雄治療對PCOS生殖的影響1123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響2123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄3123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響定義：以持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖內分泌疾病發(fā)病率：5～10％臨床表現：高雄激素表現及無排卵、肥胖等多囊卵巢綜合征（PCOS）概述患有PCOS的女性中

72%有多毛癥14.5%有痤瘡60%為過度肥胖33%不能生育100%不能排卵疑似PCOS月經稀發(fā)或閉經或不規(guī)則子宮出血高雄激素癥狀或超聲表現為PCOS確診PCOS排除其他可引起高雄激素疾病和引起排卵異常疾病高雄激素血癥在PCOS診斷中占據核心地位診斷標準(中國衛(wèi)生行業(yè)標準-PCOS診斷)GlintborgDGynecolEndocrinol，2010AzzizJCEM20044定義：以持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖高雄激素血癥是PCOS診治的核心高雄是鑒別其他原因導致的稀發(fā)排卵和多囊卵巢的關鍵點高雄是與代謝異常最相關的PCOS特點高雄是治療成功與否的關鍵預測因子高雄是進行多中心的PCOS臨床研究時最好的客觀指標5高雄激素血癥是PCOS診治的核心高雄是鑒別其他原因導致的稀發(fā)123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄6123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響近期危害遠期危害代謝綜合征多毛、痤瘡心血管疾病血脂異常脂肪肝排卵障礙不孕內膜增生精神神經病變高雄不良妊娠慢性炎癥糖尿病PCOS高雄狀態(tài)的長短期危害高雄的長短期危害不容忽視7近期危害遠期危害代謝綜合征多毛、痤瘡心血管疾病血脂異常脂肪肝高雄可導致多毛、痤瘡高雄激素血癥：60-80%的患者存在游離睪酮的升高1高雄激素體征：60%患者出現多毛癥115%-25%患者出現痤瘡1脂溢性皮炎、毛孔增粗和顳部脫發(fā)是青春期PCOS高雄激素的臨床表現2卵巢雄激素合成亢進，直接作用與卵巢，雄激素及其相應底物濃度升高，是臨床表現為多毛、痤瘡男性型脫發(fā)的生化基礎31.RicardoAzziz,etal.POSITIONSTATEMENT:CriteriaforDefiningPolycysticOvarySyndromeasaPredominantlyHyperandrogenicSyndrome:AnAndrogenExcessSocietyGuideline.JClinEndocrinolMetab.2006;91(11):4237-4245.2.林金芳.青春期PCOS的臨床與內分泌代謝特征及診治.實用婦產科雜志.2005;21(9):528-530.3.宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質量與臨床特征及治療結局關系的研究.2011多毛、痤瘡8高雄可導致多毛、痤瘡高雄激素血癥：60-80%的患者存在游離月經不調的患者雄激素水平更高高雄發(fā)生率(%)P=0.006P=0.05絕經前出現月經不調的婦女雄激素水平顯著升高LesleeJ.Shaw,etal.PostmenopausalWomenwithaHistoryofIrregularMensesandElevatedAndrogenMeasurementsatHighRiskforWorseningCardiovascularEvent-FreeSurvival:ResultsfromtheNationalInstitutesofHealth—NationalHeart,Lung,andBloodInstituteSponsoredWomen’sIschemiaSyndromeEvaluation.ClinEndocrinolMetab.2008;93(4):1276–1284.排卵障礙9月經不調的患者雄激素水平更高高雄發(fā)生率(%)P=0.006P多毛患者月經稀發(fā)更常見LiR,etal.EurJObstetGynRB2012IF1.84310多毛患者月經稀發(fā)更常見LiR,etal.EurJ高雄導致排卵障礙黃荷鳳，酈美根。多囊卵巢綜合征和高雄激素血癥，中國實用婦科與產科雜志2002年11月第18卷第11期排卵障礙高雄激素卵泡閉鎖LH/FSH升高抑制卵泡成熟反饋性LH增加高雄導致排卵障礙黃荷鳳，酈美根。多囊卵巢綜合征和高雄激素血11高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育1.JieQiao,etal.Extra-andintra-ovarianfactorsinpolycysticovarysyndrome:impactonoocytematurationandembryodevelopmentalcompetence.2.HumanReproductionUpdate.2011;17(1):17-33.影響卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育的卵巢因素及非卵巢因素黃體生成素卵泡刺激素胰島素雄激素表皮生長因子成纖維細胞生長因子胰島素樣生長因子神經生長因子轉化生長因子β血管內皮生長因子細胞因子非卵巢因素卵巢因素改變卵母細胞異常胚胎異常不良妊娠12高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育1.JieQia高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育卵泡液中雄激素水平升高導致優(yōu)勢卵泡發(fā)育停滯或退化高雄激素水平對卵母細胞發(fā)育有副作用，降低卵母細胞成熟率睪酮抑制減數分裂成熟和胚胎發(fā)育睪酮降低體外成熟率、受精率睪酮濃度升高與高流產率有關高雄激素降低子宮內膜感受性，影響著床，導致妊娠早期流產1.JieQiao,etal.Extra-andintra-ovarianfactorsinpolycysticovarysyndrome:impactonoocytematurationandembryodevelopmentalcompetence.HumanReproductionUpdate.2011;17(1):17-33.2.GHINAS.GHAZEERI,etal.Pregnancyoutcomesandtheeffectofmetformintreatmentinwomenwithpolycysticovarysyndrome:anoverview.ActaObstetGynecolScand.2012;91:658–678.睪酮濃度升高，卵母細胞質量下降不良妊娠13高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育卵泡液中雄激素水平高雄降低PCOS患者受孕率和活產率活產率比值比(95%置信區(qū)間)多元回歸分析顯示，PCOS患者受孕率與FAI降低顯著正相關PCOS患者FAI降低，活產率升高FAI：游離雄激素指數1.MadelonvanWely,etal.PredictingongoingpregnancyfollowingovulationinductionwithrecombinantFSHinwomenwithpolycysticovarysyndrome.HumanReproduction.2005;20(7):1827–1832.2.MaryE.Rausch,etal.PredictorsofPregnancyinWomenwithPolycysticOvarySyndromeJClinEndocrinolMetab.2009;94(9):3458–3466.不良妊娠14高雄降低PCOS患者受孕率和活產率活產率比值比(95%置信區(qū)腎素一血管緊張素一醛固酮系統產生血壓增高的效應血小板促凝血素A2受體活性↑血小板的凝聚↑血管對升壓物質的敏感性↑血管收縮高雄妊娠期高血壓高雄導致PCOS患者妊娠期高血壓的機制1.陶俊等.多囊卵巢綜合征患者妊娠中期血清性激素結合球蛋白、雄激素和胰島素水平對妊娠的影響.中華圍產醫(yī)學雜.2012;15(3):153-157.2.FatemehSharifzadeh,etal.Acomparisonofserumandrogensinpre-eclampticandnormotensivepregnantwomenduringthethirdtrimesterofpregnancy.GynecologicalEndocrinology.2012;28(10):834–836.不良妊娠15腎素一血管緊張素一醛固酮系統產生血壓增高的效應血小板促凝血素妊娠中期高雄影響PCOS患者妊娠結局血清性激素結合球蛋白(nmol/L)N=32,P<0.05N=32,P<0.01SHBG是PCOS孕婦發(fā)生GDM的高危因素

FTI是PCOS孕婦發(fā)生HDP的高危因素GDM：妊娠期糖尿??；HDP：妊娠期高血壓；SHBG：血清雄激素結合球蛋白；FTI：游離睪酮指數陶俊等.多囊卵巢綜合征患者妊娠中期血清性激素結合球蛋白、雄激素和胰島素水平對妊娠的影響.中華圍產醫(yī)學雜.2012;15(3):153-157.N=32,P<0.05不良妊娠16妊娠中期高雄影響PCOS患者妊娠結局血清性激素結合球蛋白(n與背景人群（n=5409）相比,PCOS合并妊娠前高雄激素血癥患者（n=184）的先兆子癇和早產風險明顯增加，但雄激素正常的PCOS患者中未見上述風險增加（n=111）PCOS合并妊娠前高雄激素血癥患者早產及先兆子癇發(fā)生風險高NaverKV,GrinstedJ,LarsenSO,HedleyPL,J?rgensenFS,ChristiansenM,NilasL.Increasedriskofpretermdeliveryandpre-eclampsiainwomenwithpolycysticovarysyndromeandhyperandrogenaemia.BJOG2014;DOI:10.1111/1471-0528.1255817與背景人群（n=5409）相比,PCOS合并妊娠前高雄激素顆粒細胞分裂與凋亡功能異常卵子完成減數分裂、受精、形成胚胎、繼續(xù)發(fā)育的能力降低卵子中滑面型內質網出現增多高雄卵子和胚胎的發(fā)育潛能↓高雄影響胚胎質量的機制宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質量與臨床特征及治療結局關系的研究.2011IVF顆粒細胞分裂與凋亡功能異常卵子完成減數分裂、受精、形成胚胎、18高雄干擾卵子發(fā)育，降低PCOS不孕患者的胚胎質量P=0.010P=0.000P=0.000P=0.009ANOV：稀發(fā)排卵；OP：多囊卵巢；HA：高雄激素血癥生化或臨床表現與非高雄激素血癥組(OP-ANOV)相比，高雄激素血癥組(HA-ANOV-OP、HA-OP）優(yōu)質胚胎率、可凍胚胎率、胚胎移植評分及移植2個7-8cI級胚胎的比例顯著降低宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質量與臨床特征及治療結局關系的研究.2011研究納入189例PCOS患者進行體外受精-胚胎移植，根據鹿特丹表型將189例PCOS患者分為HA-ANOV-OP組(54例)、HA-OP組(18例)、OP-ANOV組(117例)IVF19高雄干擾卵子發(fā)育，降低PCOS不孕患者的胚胎質量P=0.01PCOS不孕的治療基礎治療促排卵生活方式改變-減肥治療高雄治療胰島素抵抗一線促排卵二線促排卵輔助生殖20PCOS不孕的治療基礎促排卵生活方式改變治療治療一線二線輔助助孕方案非體外受精應用誘導排卵方案克羅米酚誘導排卵促性腺激素誘導排卵

IVF-ET應用促排卵方案GnRHa降垂體后再用促性腺激素FSH小劑量緩增方案(step-up)FSH遞減方案(step-down)抗雄激素治療后再促排卵胰島素增敏劑輔助促排卵21助孕方案非體外受精應用誘導排卵方案21PCOS患者不孕治療的預測指標年紀輕BMI低不孕治療時間短稀發(fā)排卵不嚴重雄激素水平低多毛不嚴重22PCOS患者不孕治療的預測指標年紀輕22WHOII型不排卵患者使用CC受孕預測圖FertilSteril2002;77:91–7.需篩選信息：閉經或月經稀發(fā)BMI(kg/m2)FAI(T×100/SHBG)年齡(y)月經稀發(fā)閉經排卵率(%)排卵幾率(%)排卵率(%)月經稀發(fā)閉經活產率(%)(95%CI)年齡23WHOII型不排卵患者使用CC受孕預測圖FertilStrFSH治療PCOS的多變量回歸預測受孕HumanReproductionVol.20,No.7pp.1827–1832,2005稀發(fā)排卵，不孕時間短，游離睪酮指數低，可以有更高的受孕率24rFSH治療PCOS的多變量回歸預測受孕HumanReprPCOS的活產(livebirth)預測JClinEndocrinolMetab94:3458–3466,2009游離睪酮指數低，多毛不嚴重，可以有更高的活產率25PCOS的活產(livebirth)預測JClinEn高雄是重要的活產預測指標JClinEndocrinolMetab94:3458–3466,2009試圖受孕時間＜1.5年年齡≤34歲年齡＞34歲試圖受孕時間＜1.5年年齡≤34歲年齡＞34歲聯合組克羅米芬組二甲雙胍組活產率多毛評分多毛評分26高雄是重要的活產預測指標JClinEndocrinol小結高雄導致多毛、痤瘡高雄影響卵母細胞成熟和胚胎發(fā)育，導致流產高雄降低受孕率及活產率高雄是PCOS孕婦發(fā)生GDM、HDP的高危因素高雄在先兆子癇發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用高雄干擾卵子發(fā)育，導致PCOS不孕患者胚胎質量降低高雄是PCOS不孕治療結局的重要預測指標27小結高雄導致多毛、痤瘡27123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄28123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)介紹達英-35是一種復方制劑，其中含2mg醋酸環(huán)丙孕酮（CPA，一種有抗雄激素作用的孕激素）及35μg炔雌醇（EE）達英-35與多數復方口服避孕藥的給藥方法一樣(21+7)，其中21天口服活性（激素）片，7天空白治療達英-35的使用時間取決于雄性化癥狀的嚴重程度以及對治療的反應，通常治療需要持續(xù)幾個月的時間29炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)介紹達英-35是一種復方制劑，達英-35抗高雄的機制：醋酸環(huán)丙孕酮類孕激素作用，抑制LH分泌，抑制卵巢雄激素合成競爭性結合雄激素受體發(fā)揮抗雄激素作用雄激素敏感組織將循環(huán)睪丸素轉變?yōu)樾坌约に兀?-雙氫睪酮(DHT)DHT與核內雄激素受體結合，形成的復合體會引起mRNA轉錄，蛋白質和酶的合成，最終激活雄激素的作用抗雄激素，如CPA,通過與核內雄激素受體競爭性結合發(fā)揮其對雄激素的拮抗作用4CPA的抗促性腺激素活性會降低循環(huán)雄激素量核內雄激素受體醋酸環(huán)丙孕酮抑制mRNA的轉錄抑制蛋白質的合成睪丸素5α-還原酶細胞膜1.HoldawayActaEndocr19852.NeumannGyn?kologe19793.Neumannetal.CyproteronacetatbeiandrogenbedingtenHauterscheinungen.Diesbach,Berlin19904.FangMolecPharmacol196930達英-35抗高雄的機制：醋酸環(huán)丙孕酮類孕激素作用，抑制LH分MansourD.EuropJContraceptReprodHealth2000;5(S3):9-16;

HerkertO.KuhlH.Circulation2001;104:2926-31醋酸環(huán)丙孕酮抗雄激素作用比其他孕激素更強P:孕激素活性Anti-E:抗雌激素活性E:雌激素活性A:雄激素活性GlucoC:糖皮質激素活性Anti-MC:抗鹽皮質激素活性31MansourD.EuropJContracept

相關抗雄激素效果(Hershberger測驗)1.MuhnContraception1995;

2.StolzerContraception1985:醋酸環(huán)丙孕酮抗雄激素作用比其他孕激素更強CMA：醋酸氯地孕酮DRSP：屈螺酮DNG：地諾孕素CPA：醋酸環(huán)丙孕酮相關抗雄激素效果(Hershberger測驗)1.32炔雌醇抗雄激素作用的機制：發(fā)揮雌激素樣作用，與醋酸環(huán)丙孕酮共同負反饋抑制LH的分泌，從而抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制卵巢來源的雄激素生成刺激肝臟合成性激素結合蛋白（SHBG），降低游離睪酮水平，使游離雄激素指數（FAI）下降達英-35抗高雄的機制-炔雌醇33炔雌醇抗雄激素作用的機制：達英-35抗高雄的機制-炔雌醇33達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平JClinEndocrinolMetab.2000Sep;85(9):3161-8.數據均為均值±SEaP＜0.01，cP＜0.05，與治療前水平相比bP＜0.01，dP＜0.05，二甲雙胍和達英-35的6個月治療比較34達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平JClinE達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平LH：黃體生成素，FSH：卵泡刺激素，T：睪酮，DHEAS：硫酸脫氫表雄，SHBG：性激素結合蛋白

在Golland和Elstein的研究中，32名PCOS患者經過1年的達英-35治療后，內分泌指標有顯著改善：LH、FSH、T、雄烯二酮和EHEAS在治療3個周期后即降至正常水平，并且在整個治療期間均維持正常

35達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平LH：黃體生成素FalsettiL.etal.ManagementofHirsutism.AmJClinDermatol2000Mar-Apr;1(2):89-99*=p<0.001與基線比較達英-35使用6個周期后血激素相的變化36FalsettiL.etal.Management達英-35改善PCOS患者的痤瘡和皮脂溢達英-35被證明治療PCOS女性的痤瘡和皮脂溢是非常有效的達英-35治療PCOS患者痤瘡的改變情況達英-35治療PCOS患者皮脂溢的改變情況Falsettietal.Longtermtreatmentwith“Diane-35”inpatientssufferingfrompolycystic

ovarysyndrome.In:Polycysticovarysyndrome.Anewapproachtotreatment.Chester:AdisInternational1993;50-54達英-35改善PCOS患者的痤瘡和皮脂溢達英-35被證明37達英-35使輕至中度男性化體征的女性面部、胸部和背部痤瘡痊愈痤瘡痊愈/改善(%女性,N=1,161)達英-35使輕至中度男性化體征的女性皮脂溢出正?；ぶ绯稣?改善(%女性,N=1,161)改善改善Aydinliketal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-estrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402.達英-35改善患者的痤瘡和皮脂溢38達英-35使輕至中度男性化體征的女性面部、胸部和背部痤瘡痊76例PCOS女性中2個月的研究研究結束時，達英-35對多毛癥的評分平均降低42.7%達英-35治療18個月9個月的達英-35治療停藥3個月達英-35對76例PCOS女性治療中平均多毛癥評分的改變及治療前和治療終點間的平均差異Ferrimen評分平均多毛癥評分平均差異（治療前和研究終點）時間（月）PrelevicAnnNewYorkAcadSci1993達英-35顯著降低PCOS患者多毛癥評分76例PCOS女性中2個月的研究達英-35治療18個月939在對PCOS患者進行的一項研究中（n=82），多毛癥的患者（根據Ferriman-Gallwey[FG]評分分為輕度、中度或重度）FalsettietalEfficacyofcombinedethinyloestradiol(0.035mg)andcyproteroneacetate(2mg)inacneandhirsutisminwomenwithpolycysticovarysyndrome.JObstetGynaecol1997;17(6):565-568達英-35顯著改善PCOS患者多毛癥73%的多毛癥患者在研究結束時（48個周期）痊愈100%的輕度/中度多毛癥患者在研究結束時痊愈40在對PCOS患者進行的一項研究中（n=82），多毛癥的患者（達英-35治療PCOS抗雄臨床效果優(yōu)于其他避孕藥對照達英-35,媽富隆,優(yōu)思明用于PCOS的隨機對照試驗(n=171例,治療時間12個月)抗多毛效果游離睪酮指數代謝方面影響達英-35組Ferriman-Gallway評分顯著優(yōu)于對照組(與媽富隆組P=0.003,優(yōu)思明組P=0.02)達英-35組明顯低于對照組(媽富隆組P=0.001)三組之間無統計學差異(體重，腰圍，空腹血糖，空腹胰島素)FertilSteril.2011.96(3)S1,ASRM2011Abstracts,ASRM67thAnnualMeetingSHBG水平達英-35組明顯高于對照組(媽富隆組P=0.001)達英-35治療PCOS抗雄臨床效果優(yōu)于其他避孕藥抗多毛效果游41抗高雄治療后卵巢體積減小陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復方醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征及合并耐氯菧酚不育的探討，中華婦產科雜志1999年9月42抗高雄治療后卵巢體積減小陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復抗高雄治療后竇卵泡數減少陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復方醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征及合并耐氯菧酚不育的探討，中華婦產科雜志1999年9月43抗高雄治療后竇卵泡數減少陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復雄激素水平降低后促排卵的敏感性和妊娠結局改善林松，達英-35預處理治療多囊卵巢綜合征療效分析，中國婦幼保健2010年第25卷44雄激素水平降低后促排卵的敏感性和妊娠結局改善林松，達英-35降雄治療時間與超促排卵的治療結局達英-35治療短于3個月，空卵泡率、OHSS發(fā)生率均較高,而受精率更低,差異均有統計學意義(P<0.05)因此，PCOS患者助孕前先采用達英-35預處理是必要的,根據本研究結果,結合卵泡發(fā)育過程,推薦PCOS患者IVF前接受達英-35預處理3個月以上陳巧莉，葉虹，多囊卵巢綜合征患者IVF-ET前達英-35預處理不同時間臨床效果分析，生殖與避孕，2010年10月本研究結果45降雄治療時間與超促排卵的治療結局達英-35治療短于3個月，空降雄治療后GnRH拮抗劑方案促排卵效果Jiann-LoungHwang,etal.HumanReproduction,

19(9),pp.1993–2000,2004.46降雄治療后GnRH拮抗劑方案促排卵效果Jiann-Loung治療方案Jiann-LoungHwang,etal.HumanReproduction,

19(9),pp.1993–2000,2004.47治療方案Jiann-LoungHwang,etal.激素水平的改善A:基線激素水平，B:達英-35預處理3個月后在月經周期的第3天，C:首次給予0.25mg西曲瑞克后的第一天，D:同時給予0.125mg/天西曲瑞克和HMG（第10天）后的第6天，E:HCG注射當日a:有兩例反應差的沒有數據;b：A與B有顯著差異，b與C有顯著差異，P<0.001;c：B與C有顯著差異，C與D有顯著差異,C與E有顯著差異，P<0.001;d：B與C有顯著差異，P<0.001;e：A與B有顯著差異，P<0.001Jiann-LoungHwang,etal.HumanReproduction,

19(9),pp.1993–2000,2004.48激素水平的改善A:基線激素水平，B:達英-35預處理3個促排卵結果和妊娠結局Jiann-LoungHwang,etal.HumanReproduction,

19(9),pp.1993–2000,2004.49促排卵結果和妊娠結局Jiann-LoungHwang,e研究結果小結兩組在開始給予促性腺激素時血清的LH，雌激素和雄激素水平均被抑制達英-35LH水平被抑制在一個穩(wěn)定的水平，沒有過早出現LH峰達英-35/西曲瑞克組促性腺激素的治療時間及用量更少，且HCG注射當日雌激素水平更低兩組的懷孕率沒有顯著差異Jiann-LoungHwang,etal.HumanReproduction,

19(9),pp.1993–2000,2004.50研究結果小結兩組在開始給予促性腺激素時血清的LH，雌激素和雄抗雄治療后采取助孕治療

糾正內分泌紊亂，調節(jié)生殖內分泌軸減少竇卵泡數目和OHSS風險提高藥物促排卵的敏感性減少卵巢生理囊腫的形成51抗雄治療后采取助孕治療糾正內分泌紊亂，調節(jié)生殖內分泌軸減少達英-35在進行抗雄激素治療時具有良好的安全性，包括代謝和心血管疾病的危險因素在內[RamirezJCEM2007]對體重無顯著影響[AydinlikClinTrialJ1990] 血壓維持在正常范圍內[AydinlikClinTrialJ1990]對語音功能無影響[WendlerContraception1995] 月經間期出血和痛經現象減少[AydinlikClinTrialJ1990] 閉經低發(fā)生率(每周期0.3%)[AydinlikClinTrialJ1990] 3年治療中由于不良反應的退出率僅為11.7%[AydinlikClinTrialJ1990] 對碳水化合物代謝無臨床顯著影響[ScheenFertilSteril1993]對血脂的有利影響[DeCecco.WdeGruyter,Berlin1987] 達英-35的安全性52達英-35在進行抗雄激素治療時具有良好的安全性，包括代謝和心總結PCOS患者由于其內分泌改變和代謝紊亂，在進行助孕治療前，應先處理其高LH、高雄激素血癥、高胰島素血癥和胰島素抵抗達英-35通過多環(huán)節(jié)發(fā)揮抗雄活性，可有效改善雄激素及LH水平，提高助孕治療的效果和妊娠結局黃麗麗,楊冬梓.中華婦產科臨床雜志，2008.53總結PCOS患者由于其內分泌改變和代謝紊亂，在進行助孕治療前5454抗高雄治療對PCOS生殖的影響抗高雄治療對PCOS生殖的影響55123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響56123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄57123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響定義：以持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖內分泌疾病發(fā)病率：5～10％臨床表現：高雄激素表現及無排卵、肥胖等多囊卵巢綜合征（PCOS）概述患有PCOS的女性中

72%有多毛癥14.5%有痤瘡60%為過度肥胖33%不能生育100%不能排卵疑似PCOS月經稀發(fā)或閉經或不規(guī)則子宮出血高雄激素癥狀或超聲表現為PCOS確診PCOS排除其他可引起高雄激素疾病和引起排卵異常疾病高雄激素血癥在PCOS診斷中占據核心地位診斷標準(中國衛(wèi)生行業(yè)標準-PCOS診斷)GlintborgDGynecolEndocrinol，2010AzzizJCEM200458定義：以持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖高雄激素血癥是PCOS診治的核心高雄是鑒別其他原因導致的稀發(fā)排卵和多囊卵巢的關鍵點高雄是與代謝異常最相關的PCOS特點高雄是治療成功與否的關鍵預測因子高雄是進行多中心的PCOS臨床研究時最好的客觀指標59高雄激素血癥是PCOS診治的核心高雄是鑒別其他原因導致的稀發(fā)123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄60123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響近期危害遠期危害代謝綜合征多毛、痤瘡心血管疾病血脂異常脂肪肝排卵障礙不孕內膜增生精神神經病變高雄不良妊娠慢性炎癥糖尿病PCOS高雄狀態(tài)的長短期危害高雄的長短期危害不容忽視61近期危害遠期危害代謝綜合征多毛、痤瘡心血管疾病血脂異常脂肪肝高雄可導致多毛、痤瘡高雄激素血癥：60-80%的患者存在游離睪酮的升高1高雄激素體征：60%患者出現多毛癥115%-25%患者出現痤瘡1脂溢性皮炎、毛孔增粗和顳部脫發(fā)是青春期PCOS高雄激素的臨床表現2卵巢雄激素合成亢進，直接作用與卵巢，雄激素及其相應底物濃度升高，是臨床表現為多毛、痤瘡男性型脫發(fā)的生化基礎31.RicardoAzziz,etal.POSITIONSTATEMENT:CriteriaforDefiningPolycysticOvarySyndromeasaPredominantlyHyperandrogenicSyndrome:AnAndrogenExcessSocietyGuideline.JClinEndocrinolMetab.2006;91(11):4237-4245.2.林金芳.青春期PCOS的臨床與內分泌代謝特征及診治.實用婦產科雜志.2005;21(9):528-530.3.宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質量與臨床特征及治療結局關系的研究.2011多毛、痤瘡62高雄可導致多毛、痤瘡高雄激素血癥：60-80%的患者存在游離月經不調的患者雄激素水平更高高雄發(fā)生率(%)P=0.006P=0.05絕經前出現月經不調的婦女雄激素水平顯著升高LesleeJ.Shaw,etal.PostmenopausalWomenwithaHistoryofIrregularMensesandElevatedAndrogenMeasurementsatHighRiskforWorseningCardiovascularEvent-FreeSurvival:ResultsfromtheNationalInstitutesofHealth—NationalHeart,Lung,andBloodInstituteSponsoredWomen’sIschemiaSyndromeEvaluation.ClinEndocrinolMetab.2008;93(4):1276–1284.排卵障礙63月經不調的患者雄激素水平更高高雄發(fā)生率(%)P=0.006P多毛患者月經稀發(fā)更常見LiR,etal.EurJObstetGynRB2012IF1.84364多毛患者月經稀發(fā)更常見LiR,etal.EurJ高雄導致排卵障礙黃荷鳳，酈美根。多囊卵巢綜合征和高雄激素血癥，中國實用婦科與產科雜志2002年11月第18卷第11期排卵障礙高雄激素卵泡閉鎖LH/FSH升高抑制卵泡成熟反饋性LH增加高雄導致排卵障礙黃荷鳳，酈美根。多囊卵巢綜合征和高雄激素血65高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育1.JieQiao,etal.Extra-andintra-ovarianfactorsinpolycysticovarysyndrome:impactonoocytematurationandembryodevelopmentalcompetence.2.HumanReproductionUpdate.2011;17(1):17-33.影響卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育的卵巢因素及非卵巢因素黃體生成素卵泡刺激素胰島素雄激素表皮生長因子成纖維細胞生長因子胰島素樣生長因子神經生長因子轉化生長因子β血管內皮生長因子細胞因子非卵巢因素卵巢因素改變卵母細胞異常胚胎異常不良妊娠66高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育1.JieQia高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育卵泡液中雄激素水平升高導致優(yōu)勢卵泡發(fā)育停滯或退化高雄激素水平對卵母細胞發(fā)育有副作用，降低卵母細胞成熟率睪酮抑制減數分裂成熟和胚胎發(fā)育睪酮降低體外成熟率、受精率睪酮濃度升高與高流產率有關高雄激素降低子宮內膜感受性，影響著床，導致妊娠早期流產1.JieQiao,etal.Extra-andintra-ovarianfactorsinpolycysticovarysyndrome:impactonoocytematurationandembryodevelopmentalcompetence.HumanReproductionUpdate.2011;17(1):17-33.2.GHINAS.GHAZEERI,etal.Pregnancyoutcomesandtheeffectofmetformintreatmentinwomenwithpolycysticovarysyndrome:anoverview.ActaObstetGynecolScand.2012;91:658–678.睪酮濃度升高，卵母細胞質量下降不良妊娠67高雄影響PCOS患者卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育卵泡液中雄激素水平高雄降低PCOS患者受孕率和活產率活產率比值比(95%置信區(qū)間)多元回歸分析顯示，PCOS患者受孕率與FAI降低顯著正相關PCOS患者FAI降低，活產率升高FAI：游離雄激素指數1.MadelonvanWely,etal.PredictingongoingpregnancyfollowingovulationinductionwithrecombinantFSHinwomenwithpolycysticovarysyndrome.HumanReproduction.2005;20(7):1827–1832.2.MaryE.Rausch,etal.PredictorsofPregnancyinWomenwithPolycysticOvarySyndromeJClinEndocrinolMetab.2009;94(9):3458–3466.不良妊娠68高雄降低PCOS患者受孕率和活產率活產率比值比(95%置信區(qū)腎素一血管緊張素一醛固酮系統產生血壓增高的效應血小板促凝血素A2受體活性↑血小板的凝聚↑血管對升壓物質的敏感性↑血管收縮高雄妊娠期高血壓高雄導致PCOS患者妊娠期高血壓的機制1.陶俊等.多囊卵巢綜合征患者妊娠中期血清性激素結合球蛋白、雄激素和胰島素水平對妊娠的影響.中華圍產醫(yī)學雜.2012;15(3):153-157.2.FatemehSharifzadeh,etal.Acomparisonofserumandrogensinpre-eclampticandnormotensivepregnantwomenduringthethirdtrimesterofpregnancy.GynecologicalEndocrinology.2012;28(10):834–836.不良妊娠69腎素一血管緊張素一醛固酮系統產生血壓增高的效應血小板促凝血素妊娠中期高雄影響PCOS患者妊娠結局血清性激素結合球蛋白(nmol/L)N=32,P<0.05N=32,P<0.01SHBG是PCOS孕婦發(fā)生GDM的高危因素

FTI是PCOS孕婦發(fā)生HDP的高危因素GDM：妊娠期糖尿病；HDP：妊娠期高血壓；SHBG：血清雄激素結合球蛋白；FTI：游離睪酮指數陶俊等.多囊卵巢綜合征患者妊娠中期血清性激素結合球蛋白、雄激素和胰島素水平對妊娠的影響.中華圍產醫(yī)學雜.2012;15(3):153-157.N=32,P<0.05不良妊娠70妊娠中期高雄影響PCOS患者妊娠結局血清性激素結合球蛋白(n與背景人群（n=5409）相比,PCOS合并妊娠前高雄激素血癥患者（n=184）的先兆子癇和早產風險明顯增加，但雄激素正常的PCOS患者中未見上述風險增加（n=111）PCOS合并妊娠前高雄激素血癥患者早產及先兆子癇發(fā)生風險高NaverKV,GrinstedJ,LarsenSO,HedleyPL,J?rgensenFS,ChristiansenM,NilasL.Increasedriskofpretermdeliveryandpre-eclampsiainwomenwithpolycysticovarysyndromeandhyperandrogenaemia.BJOG2014;DOI:10.1111/1471-0528.1255871與背景人群（n=5409）相比,PCOS合并妊娠前高雄激素顆粒細胞分裂與凋亡功能異常卵子完成減數分裂、受精、形成胚胎、繼續(xù)發(fā)育的能力降低卵子中滑面型內質網出現增多高雄卵子和胚胎的發(fā)育潛能↓高雄影響胚胎質量的機制宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質量與臨床特征及治療結局關系的研究.2011IVF顆粒細胞分裂與凋亡功能異常卵子完成減數分裂、受精、形成胚胎、72高雄干擾卵子發(fā)育，降低PCOS不孕患者的胚胎質量P=0.010P=0.000P=0.000P=0.009ANOV：稀發(fā)排卵；OP：多囊卵巢；HA：高雄激素血癥生化或臨床表現與非高雄激素血癥組(OP-ANOV)相比，高雄激素血癥組(HA-ANOV-OP、HA-OP）優(yōu)質胚胎率、可凍胚胎率、胚胎移植評分及移植2個7-8cI級胚胎的比例顯著降低宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質量與臨床特征及治療結局關系的研究.2011研究納入189例PCOS患者進行體外受精-胚胎移植，根據鹿特丹表型將189例PCOS患者分為HA-ANOV-OP組(54例)、HA-OP組(18例)、OP-ANOV組(117例)IVF73高雄干擾卵子發(fā)育，降低PCOS不孕患者的胚胎質量P=0.01PCOS不孕的治療基礎治療促排卵生活方式改變-減肥治療高雄治療胰島素抵抗一線促排卵二線促排卵輔助生殖74PCOS不孕的治療基礎促排卵生活方式改變治療治療一線二線輔助助孕方案非體外受精應用誘導排卵方案克羅米酚誘導排卵促性腺激素誘導排卵

IVF-ET應用促排卵方案GnRHa降垂體后再用促性腺激素FSH小劑量緩增方案(step-up)FSH遞減方案(step-down)抗雄激素治療后再促排卵胰島素增敏劑輔助促排卵75助孕方案非體外受精應用誘導排卵方案21PCOS患者不孕治療的預測指標年紀輕BMI低不孕治療時間短稀發(fā)排卵不嚴重雄激素水平低多毛不嚴重76PCOS患者不孕治療的預測指標年紀輕22WHOII型不排卵患者使用CC受孕預測圖FertilSteril2002;77:91–7.需篩選信息：閉經或月經稀發(fā)BMI(kg/m2)FAI(T×100/SHBG)年齡(y)月經稀發(fā)閉經排卵率(%)排卵幾率(%)排卵率(%)月經稀發(fā)閉經活產率(%)(95%CI)年齡77WHOII型不排卵患者使用CC受孕預測圖FertilStrFSH治療PCOS的多變量回歸預測受孕HumanReproductionVol.20,No.7pp.1827–1832,2005稀發(fā)排卵，不孕時間短，游離睪酮指數低，可以有更高的受孕率78rFSH治療PCOS的多變量回歸預測受孕HumanReprPCOS的活產(livebirth)預測JClinEndocrinolMetab94:3458–3466,2009游離睪酮指數低，多毛不嚴重，可以有更高的活產率79PCOS的活產(livebirth)預測JClinEn高雄是重要的活產預測指標JClinEndocrinolMetab94:3458–3466,2009試圖受孕時間＜1.5年年齡≤34歲年齡＞34歲試圖受孕時間＜1.5年年齡≤34歲年齡＞34歲聯合組克羅米芬組二甲雙胍組活產率多毛評分多毛評分80高雄是重要的活產預測指標JClinEndocrinol小結高雄導致多毛、痤瘡高雄影響卵母細胞成熟和胚胎發(fā)育，導致流產高雄降低受孕率及活產率高雄是PCOS孕婦發(fā)生GDM、HDP的高危因素高雄在先兆子癇發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用高雄干擾卵子發(fā)育，導致PCOS不孕患者胚胎質量降低高雄是PCOS不孕治療結局的重要預測指標81小結高雄導致多毛、痤瘡27123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響抗高雄治療在PCOS助孕前的應用目錄82123PCOS高雄狀態(tài)概述PCOS高雄狀態(tài)對于女性生殖的影響炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)介紹達英-35是一種復方制劑，其中含2mg醋酸環(huán)丙孕酮（CPA，一種有抗雄激素作用的孕激素）及35μg炔雌醇（EE）達英-35與多數復方口服避孕藥的給藥方法一樣(21+7)，其中21天口服活性（激素）片，7天空白治療達英-35的使用時間取決于雄性化癥狀的嚴重程度以及對治療的反應，通常治療需要持續(xù)幾個月的時間83炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)介紹達英-35是一種復方制劑，達英-35抗高雄的機制：醋酸環(huán)丙孕酮類孕激素作用，抑制LH分泌，抑制卵巢雄激素合成競爭性結合雄激素受體發(fā)揮抗雄激素作用雄激素敏感組織將循環(huán)睪丸素轉變?yōu)樾坌约に兀?-雙氫睪酮(DHT)DHT與核內雄激素受體結合，形成的復合體會引起mRNA轉錄，蛋白質和酶的合成，最終激活雄激素的作用抗雄激素，如CPA,通過與核內雄激素受體競爭性結合發(fā)揮其對雄激素的拮抗作用4CPA的抗促性腺激素活性會降低循環(huán)雄激素量核內雄激素受體醋酸環(huán)丙孕酮抑制mRNA的轉錄抑制蛋白質的合成睪丸素5α-還原酶細胞膜1.HoldawayActaEndocr19852.NeumannGyn?kologe19793.Neumannetal.CyproteronacetatbeiandrogenbedingtenHauterscheinungen.Diesbach,Berlin19904.FangMolecPharmacol196984達英-35抗高雄的機制：醋酸環(huán)丙孕酮類孕激素作用，抑制LH分MansourD.EuropJContraceptReprodHealth2000;5(S3):9-16;

HerkertO.KuhlH.Circulation2001;104:2926-31醋酸環(huán)丙孕酮抗雄激素作用比其他孕激素更強P:孕激素活性Anti-E:抗雌激素活性E:雌激素活性A:雄激素活性GlucoC:糖皮質激素活性Anti-MC:抗鹽皮質激素活性85MansourD.EuropJContracept

相關抗雄激素效果(Hershberger測驗)1.MuhnContraception1995;

2.StolzerContraception1985:醋酸環(huán)丙孕酮抗雄激素作用比其他孕激素更強CMA：醋酸氯地孕酮DRSP：屈螺酮DNG：地諾孕素CPA：醋酸環(huán)丙孕酮相關抗雄激素效果(Hershberger測驗)1.86炔雌醇抗雄激素作用的機制：發(fā)揮雌激素樣作用，與醋酸環(huán)丙孕酮共同負反饋抑制LH的分泌，從而抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制卵巢來源的雄激素生成刺激肝臟合成性激素結合蛋白（SHBG），降低游離睪酮水平，使游離雄激素指數（FAI）下降達英-35抗高雄的機制-炔雌醇87炔雌醇抗雄激素作用的機制：達英-35抗高雄的機制-炔雌醇33達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平JClinEndocrinolMetab.2000Sep;85(9):3161-8.數據均為均值±SEaP＜0.01，cP＜0.05，與治療前水平相比bP＜0.01，dP＜0.05，二甲雙胍和達英-35的6個月治療比較88達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平JClinE達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平LH：黃體生成素，FSH：卵泡刺激素，T：睪酮，DHEAS：硫酸脫氫表雄，SHBG：性激素結合蛋白

在Golland和Elstein的研究中，32名PCOS患者經過1年的達英-35治療后，內分泌指標有顯著改善：LH、FSH、T、雄烯二酮和EHEAS在治療3個周期后即降至正常水平，并且在整個治療期間均維持正常

89達英-35可顯著降低PCOS患者的雄激素水平LH：黃體生成素FalsettiL.etal.ManagementofHirsutism.AmJClinDermatol2000Mar-Apr;1(2):89-99*=p<0.001與基線比較達英-35使用6個周期后血激素相的變化90FalsettiL.etal.Management達英-35改善PCOS患者的痤瘡和皮脂溢達英-35被證明治療PCOS女性的痤瘡和皮脂溢是非常有效的達英-35治療PCOS患者痤瘡的改變情況達英-35治療PCOS患者皮脂溢的改變情況Falsettietal.Longtermtreatmentwith“Diane-35”inpatientssufferingfrompolycystic

ovarysyndrome.In:Polycysticovarysyndrome.Anewapproachtotreatment.Chester:AdisInternational1993;50-54達英-35改善PCOS患者的痤瘡和皮脂溢達英-35被證明91達英-35使輕至中度男性化體征的女性面部、胸部和背部痤瘡痊愈痤瘡痊愈/改善(%女性,N=1,161)達英-35使輕至中度男性化體征的女性皮脂溢出正?；ぶ绯稣?改善(%女性,N=1,161)改善改善Aydinliketal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-estrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402.達英-35改善患者的痤瘡和皮脂溢92達英-35使輕至中度男性化體征的女性面部、胸部和背部痤瘡痊76例PCOS女性中2個月的研究研究結束時，達英-35對多毛癥的評分平均降低42.7%達英-35治療18個月9個月的達英-35治療停藥3個月達英-35對76例PCOS女性治療中平均多毛癥評分的改變及治療前和治療終點間的平均差異Ferrimen評分平均多毛癥評分平均差異（治療前和研究終點）時間（月）PrelevicAnnNewYorkAcadSci1993達英-35顯著降低PCOS患者多毛癥評分76例PCOS女性中2個月的研究達英-35治療18個月993在對PCOS患者進行的一項研究中（n=82），多毛癥的患者（根據Ferriman-Gallwey[FG]評分分為輕度、中度或重度）FalsettietalEfficacyofcombinedethinyloestradiol(0.035mg)andcyproteroneacetate(2mg)inacneandhirsutisminwomenwithpolycysticovarysyndrome.JObstetGynaecol1997;17(6):565-568達英-35顯著改善PCOS患者多毛癥73%的多毛癥患者在研究結束時（48個周期）痊愈100%的輕度/中度多毛癥患者在研究結束時痊愈94在對PCOS患者進行的一項研究中（n=82），多毛癥的患者（達英-35治療PCOS抗雄臨床效果優(yōu)于其他避孕藥對照達英-35,媽富隆,優(yōu)思明用于PCOS的隨機對照試驗(n=171例,治療時間12個月)抗多毛效果游離睪酮指數代謝方面影響達英-35組Ferriman-Gallway評分顯著優(yōu)于對照組(與媽富隆組P=0.003,優(yōu)思明組P=0.02)達英-35組明顯低于對照組(媽富隆組P=0.001)三組之間無統計學差異(體重，腰圍，空腹血糖，空腹胰島素)FertilSteril.2011.96(3)S1,ASRM2011Abstracts,ASRM67thAnnualMeetingSHBG水平達英-35組明顯高于對照組(媽富隆組P=0.001)達英-35治療PCOS抗雄臨床效果優(yōu)于其他避孕藥抗多毛效果游95抗高雄治療后卵巢體積減小陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復方醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征及合并耐氯菧酚不育的探討，中華婦產科雜志1999年9月96抗高雄治療后卵巢體積減小陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復抗高雄治療后竇卵泡數減少陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復方醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征及合并耐氯菧酚不育的探討，中華婦產科雜志1999年9月97抗高雄治療后竇卵泡數減少陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應用復雄激