新藥開發(fā)與工藝1

新藥開發(fā)與工藝研究第9頁共9頁2002年4月20日新藥開發(fā)與工藝工藝是將藥物加工成制劑的各種手段，任何一個(gè)制劑的制備都有它特定的工藝，所以工藝是制劑生產(chǎn)的重要因素。它對(duì)藥物制劑療效有以下三個(gè)方面的作用。1.取舍有效成分的種類、數(shù)量以及存在形式中藥制劑系以中藥材為原料，在制劑的前處理階段或制劑過程中皆可選擇特殊工藝來取舍藥材的各類成分，從而達(dá)到保存藥物療效或提高藥物療效或改變藥物作用性質(zhì)或降低其毒副作用的目的。例如：天花粉按一般方法口服給藥，本系一味清熱生津、消腫排膿的中藥。若將其鮮品榨汁，冷丙酮提取，再以冰凍干燥便可得較純的天花粉蛋白；該蛋白肌注給藥后能使胎盤絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞壞死而引起流產(chǎn)，成為一種引產(chǎn)藥物。又如，大黃是一味作用十分確切的瀉下藥物，該藥材含有兩種作用相反的成分－－所含各種蒽醌衍生物為致瀉成分，而鞣質(zhì)則具有收斂止瀉作用。中醫(yī)臨床常用的三個(gè)承氣湯皆用大黃，但由于三方使用對(duì)象不同，瀉下作用差別應(yīng)甚大，為此，除處方配伍、劑量不同以外，在湯劑制備時(shí)對(duì)大黃也作了特殊處理，即“大承氣湯”中的大黃應(yīng)后下，“小承氣湯”中大黃應(yīng)與其他藥同下，而“調(diào)胃承氣湯”中的大黃則要求先煎。2.控制有效成分的釋放速度固體制劑的現(xiàn)效速度與其被吸收前的釋放速度直接相關(guān)，因?yàn)橛绊懼_(dá)峰時(shí)的快慢和血藥濃度的高低，制劑中通過特殊工藝處理就可以控制釋放速度。如長效制劑的制備：普通長效片劑，系將處方藥物分組，采用不同包衣法分別處理各組顆粒，制成不同崩解時(shí)限的幾種顆粒再混合壓片。此種藥片服后，崩解快的有效成分被迅速釋放出來，吸收快，消失也快；而崩解慢的逐步釋放有效成分，以維持血藥濃度而延長作用時(shí)間。3.直接控制藥物吸收速度藥物須經(jīng)溶解后方能透膜吸收。因此，藥物在體內(nèi)溶解速度直接影響藥物療效。當(dāng)藥物高度分散后，粒子細(xì)小，比表面積增大，表面能很高，極易溶解；也就易于吸收、顯效而成為高效、速效制劑。有人研究“安體舒通”，發(fā)現(xiàn)它的粗晶（粒子大小一般200μm左右）片，單服劑量需100mg，他的微粉（粒子大小在50→5μm）片，單服劑量僅為20mg，而安體舒通滴丸（分子分散狀態(tài)），單服劑量只需10mg。對(duì)于難溶或不溶性堅(jiān)硬藥物，如朱砂、雄黃等，過去采用水飛法提高細(xì)度，若水飛后再用球磨機(jī)充分研磨或用高速粉碎機(jī)粉碎亦可得200目以上的細(xì)粉。利用現(xiàn)代科技方法可使用特殊的分散技術(shù)，如微粉化、微晶化、微囊化、固體分散法等得到更細(xì)的微粉。中藥制劑加工工藝包括兩大部分：即前處理部分和制劑造型部分。（一）前處理部分這部分主要是對(duì)中藥材按需要進(jìn)行加工處理，一般來講有以下幾種情況：1.粉碎傳統(tǒng)制劑的丸、散加工，一般是將藥物進(jìn)行粉碎；而現(xiàn)在作固體制劑、軟膏劑、糊劑、煎膏劑等也有將一部分藥材打粉；液體制劑生產(chǎn)用藥材仍需適當(dāng)粉碎?？梢姺鬯槭且粋€(gè)基本工序。這里亦需按臨床要求、藥材性質(zhì)、加工需要，考慮以下三個(gè)方面的問題。①方中哪些藥物需要粉碎；②用什么方法粉碎；③粉碎到什么程度。如欲將十全大補(bǔ)湯作成片劑，若作全生藥片則服量太大；若作全浸膏片直接壓片太粘，需加入一定量賦形劑；一般主張作半浸膏片，即用適量本方中藥物的粉末作賦形劑，這樣既節(jié)省原料，又能保持藥物療效。十全大補(bǔ)湯方中有十味藥『黨參80g白術(shù)（炒）80g茯苓80g當(dāng)歸120g川芎40g甘草（密炙）40g肉桂20g白芍（酒炒）80g熟地黃120g黃芪（密炙）80g』共重700g。用哪些藥打粉作賦形劑呢？這應(yīng)考慮其：單服劑量（制成品體積）、藥材本身質(zhì)地（粉性、粘性、吸油性）。從服量講，一般成藥用十全大補(bǔ)丸用處方總量每日約12g，若分三次服，則每次4g。若將4g生藥作成4片，每片重0.3g，則應(yīng)將原方藥重量降低3倍，這表明該制劑所能容納藥粉的量不多，全方只能容納幾十克藥粉。從藥材質(zhì)地講，方中粉性最強(qiáng)的是白芍，白術(shù)亦有纖維，茯苓是菌絲體，黨參有粘性難粉細(xì)。故選擇白芍打粉，它淀粉多，既吸水，又可吸適量揮發(fā)油，粘性也適中。白芍一般采用干法粉碎。其細(xì)度，則根據(jù)制粒、壓片和服用后吸收等因素，可取100目細(xì)粉。2.提取有效成分或有效部位第一類新藥中“中藥材中提取的有效成分及制劑”和第二類中“中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其制劑”，這兩類都涉及提取有效成分或有效部位問題。如從天花粉中提取天花粉蛋白，從麻黃中提取麻黃素，從人參莖葉或西洋參莖葉中提取人參總皂甙或西洋參總皂甙，從金蕎麥中提取縮水鞣質(zhì)，從苡仁中提取苡仁油……。在這些提取工作中著重研究的有以下幾個(gè)方面的問題：①提取物的純度，如從槐米中提取的蘆丁，它不僅要求含量在95％以上，同時(shí)要求控制各種雜質(zhì)的限量。②收得率，原料和提取工藝都直接影響收率，也直接決定著成本。③工藝得生產(chǎn)性，如從苦楝皮中提取川楝素，有氯仿提取法和濕炭吸附法兩種，前者制品雖純度高，但使用大量有機(jī)溶媒，從貨物來源、生產(chǎn)環(huán)境、特殊勞保、高昂成本等多方面問題考慮，工廠都無法承受，故一般都用后者。又如提取皂甙，有的用95％乙醇，有的用70％乙醇。前者就不具有生產(chǎn)性，因?yàn)楝F(xiàn)在酒精回收塔皆難收到95％的濃度，無法反復(fù)使用。④提取物的特殊性質(zhì)對(duì)制劑加工及制品穩(wěn)定性的影響，如豬苓多糖純品遇濕或露置空氣中皆易氧化，由無色變?yōu)樽攸S色，又極易被細(xì)菌和熱原污染。所以在制備豬苓多糖靜脈注射劑（將豬苓水體后用80％乙醇沉淀3次后得0.6％粗品，再用中性氧化鋁柱層析分離純化得多糖純品，與氯化鈉、注射用水配置而成）時(shí)，要考查整個(gè)提取、純化、配制、保存過程中造成藥物變色和染菌的因素，并找到防止措施。3.浸提三、四類新藥其研究對(duì)象多位中藥復(fù)方，其藥味一般在5～20味之間，亦有一、二、三味藥的，或三、四十味藥的。中藥復(fù)方突出的特點(diǎn)是：體積大，含量低，取其綜合療效。研制者欲將制成療效高，體積小，濃度大，規(guī)格統(tǒng)一的制劑，必須經(jīng)過浸提處理，以去粗取精，去偽存真。浸提僅管屬于粗加工，但需考查問題不少：①方中哪些藥物適于浸提，應(yīng)該提出些什么成分；②用什么溶媒、用多少；③提取方法及工藝條件；④提取液應(yīng)如何處理，半成品的規(guī)格要求是什么；⑤整個(gè)工藝的先進(jìn)性、生產(chǎn)性及效益估價(jià)……。既如何浸提能將方中藥物有效成分最大限度地提取出來，并保存好；盡可能地將無效物質(zhì)去以縮小體積；操作簡便；成本低廉；符合以下工序造型要求。4.除雜與分離中藥的浸出液尤其是水煎液，由于在浸提過程中有溶解、膠溶、增溶、助溶以及機(jī)械混懸等多種作用，中藥的水浸液不是一種真溶液，是一種既含有完全溶解的強(qiáng)極性的小分子化合物和大分子化合物，又含有大量極性較小難溶于水或不溶于水，被助溶或增溶的親脂性化合物的膠體溶液，同時(shí)還因機(jī)械作用使其含有大量分子團(tuán)、微粒、藥渣碎片等，故又是一種混懸液。即水浸液中有藥物的有效成分，也有不少無效成分和大量構(gòu)材物質(zhì)。制劑加工時(shí)，為了提高藥物濃度，濃縮體積，減少副作用，提高制劑穩(wěn)定性，改善口感和外觀……需將水浸液中的雜質(zhì)――無效成分、微粒、藥渣碎片等全部除去或大部分除去。這是中藥制劑加工最需要解決的問題之一，也是最難解決的問題之一，而且也是目前中成藥生產(chǎn)上的薄弱環(huán)節(jié)。因?yàn)榉蛛x的目的，是要盡可能的除去無用物質(zhì)，而最大限度的保存有效成分，且操作要簡便，成本要低廉。目前有效的比較理想的方法不多。不同的雜質(zhì)應(yīng)選用不同的方法來處理，但藥液是一個(gè)極復(fù)雜的體系，給選擇也帶來不少困難?，F(xiàn)根據(jù)雜質(zhì)的不同性質(zhì)，介紹一些除雜的方法：①可溶性雜質(zhì)：對(duì)可溶性雜質(zhì)需加沉淀或凈化處理。中藥煎液除雜用得最多的沉淀劑是乙醇，一般稱為水提醇沉法。這是過去生產(chǎn)沖劑、合劑、口服液、中草藥注射劑最常用的方法。視處方藥物成分溶解性不同和劑型的要求，可采取50%或60%或70%或80%等不同濃度乙醇沉淀1~3次。一般口服制劑多沉淀一次，而注射劑要沉淀2~3次。近20年左右實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)告訴我們，這種方法不宜大量推廣。首先，乙醇沉淀過程中，不是所有的有效成分都能保留下來，有一部分有效成分隨沉淀物而棄去，直接降低藥效。如前述板蘭根沖劑用水提醇沉法制備，在醇沉過程中靛玉紅損失率達(dá)80~90%（見表3-9）。又如在復(fù)方夏枯草丸（夏枯草、羊角、蟬蛻）工藝篩選過程中，曾將水煎原汁（湯劑）、夏枯草與羊角、蟬蛻分煎后合并液和三味混合水提醇沉（醇沉濃度為70%）液作鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜和狗的急性降壓實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明全方藥物用水提醇沉法提取的藥液藥效最差[19]。其次，用醇沉淀也增加成本，因?yàn)橛么汲恋硪灰谐恋沓?、減壓回收裝置、酒精回收塔；二、要增加工時(shí)；三、多耗能源；四、不論怎樣操作總需消耗一定量乙醇。以上皆是構(gòu)成成本的要素，故此法應(yīng)慎用。一般說來，中藥復(fù)方制劑，由于水提液成分極復(fù)雜，作用又是眾多成分作用的綜合效應(yīng)，為了保存療效，若制劑純度要求不高，最好不必用醇沉法除雜。若制劑要求純度偏高或澄明度要好，必須用醇沉除雜時(shí)，首先須分析處方，方中哪些藥物適用于醇沉法處理，適合者其醇沉用醇的濃度、醇沉環(huán)境（如PH值、溫度等條件）亦需加以篩選取。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：醇沉?xí)r其醇含量為70%、PH值調(diào)至6~7，效果較好。②固體雜質(zhì)：中草藥的水提液，尤其是水煎液，含有很多泥沙、藥渣碎片和微粒、無效物的大分子等雜質(zhì)，它們是影響藥物制劑體積、澄明度、口感、色澤的主要原因。即使是粗制劑也需盡可能地除去。生產(chǎn)上多采用沉降法或過濾處理。A.沉降法：藥液中的泥砂、藥渣碎片和粗微粒，在較稀液體狀態(tài)下，可利用重力、慣性力（包括離心力）、靜電力、超聲的作用，使這些固體粒子沉降、集聚而于液體分開。沉降方法很多，不同情況可選擇相宜的方法來處理。a.重力沉降法。借助固體粒子在重力作用下沉降而達(dá)到澄清的目的。即中藥生產(chǎn)上常稱的“靜置”除雜的方法。這種方法適用于處理粘度不太大的中藥浸出液，即適合于經(jīng)過短時(shí)間放置就能使浸出液達(dá)到澄清的目的的浸出液。大部分中藥煎煮液或熱浸液都可以采用這種方法除去大的微粒雜質(zhì)。又因本法系采取固體微粒自然沉降的方法，故在施用本法時(shí)溫度易偏低（藥液應(yīng)完全冷卻）；容器易成柱狀，使澄清液柱長，以便于分離；必要時(shí)（若氣溫高、靜置時(shí)間長），可加入適量防腐劑，以防微生物滋生敗壞藥液。b.離心沉降法。即借助于離心力作用使固、液分離，效果比重力沉降快而更為徹底。由于制劑加工處理液體量大，立管離心機(jī)不太適宜，最好用籃式離心機(jī)和三足離心機(jī)。由于離心機(jī)分離速度快，因而藥液不致被微生物污染。而對(duì)于中藥的乙醇浸出液、輕汽油浸出液等，因溶劑易燃或有毒，可利用密閉離心澄清機(jī)，以防發(fā)生燃燒、爆炸和中毒事故。B.過濾法：過濾是借助多孔性物質(zhì)的分篩作用從液體和固體混合物中分離液體或固體的一種單元操作。利用此法亦可除去中藥浸提液中的雜質(zhì)，而且操作簡便，有效成分損失也少，不影響藥物療效，故是值得推廣的方法。目前中藥廠里過濾設(shè)備較差，作為研究者應(yīng)宣傳、提倡用過濾方法除去中藥浸出液中的雜質(zhì)。利用不同結(jié)構(gòu)、形式的設(shè)備和不同的濾材，可適合不同的分離物而達(dá)到多種分離目的要求。在制劑研究過程中可按需選擇。下面介紹幾種目前較好的方法。a.普通過濾法。種類繁多，最適宜中藥制劑加工應(yīng)首選板框壓濾機(jī)。此種機(jī)械結(jié)構(gòu)簡單，易于操作；適用于多種濾材，更換濾材可達(dá)到不同目的；可連續(xù)操作；分離效果好。故是值得推廣的。尤中藥復(fù)方制劑，需要保留全成分，僅分離除去微粒類雜質(zhì)，用板框壓濾機(jī)過濾，所得液體基本澄清，再濃縮，收浸膏粉。則制品體積小，濃度高。b.膜過濾法：此法是利用過濾膜做濾材的一種過濾方法。過濾薄膜因其成膜材料不同，可制成規(guī)格（按其孔徑、膜的直徑而定）不同的膜，形成不同的過濾方法，不同的過濾方法具有不同的過濾性能。成膜材料種類很多，如纖維混合酯類（主要由硝酸纖維素和醋酸纖維素混合制成）、聚氧乙烯氯化物、四氟乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、凝膠醋酸纖維、聚砜、碳酸酯等等。我國目前應(yīng)用最多的還是醋酸纖維素和硝酸纖維素。同種成膜材料可制成孔徑不同、膜大小不同的若干規(guī)格。如纖維素混合酯膜，孔徑從0.025~8μm,共分為12各規(guī)格,濾膜直徑為12、24、25、47、90、143、293mm。因?yàn)V材和膜規(guī)格不同，而形成了不同的過濾方法：有一般微粒過濾、微孔過濾、微孔薄膜過濾、超濾、反滲透過濾。微孔濾膜法所用的微孔濾膜的孔徑在0.025～14μm之間，它能過濾截留一般過濾介質(zhì)所不截留的細(xì)菌和微粒。超濾法能截留1/1000～1/10μm的微粒，是能用于分子分離的過濾方法。反滲法是能截留和濾過不同分子量溶質(zhì)的過濾方法。生產(chǎn)中藥口服液、滴眼液、滴鼻液、注射劑等劑型，由于制劑澄明度要求較高，除雜的程度也必高?？蛇x用合適膜濾過分篩出液體中的細(xì)小微粒和蛋白質(zhì)、淀粉、多糖等無效成分的大分子。這樣既可提高藥物制劑的純度，又能最大限度的保留方藥中的有效成分。這類設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，價(jià)格也不高。尤其超濾法目前已被不少中藥廠及醫(yī)院制劑室采用，實(shí)踐證明它是一個(gè)較好的除雜方法。超濾法所用的超濾膜是一種結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的錐形多孔膜。膜的正面有一層起分離作用的較為緊密的薄層，稱為有效層，其厚度只占總厚度的1/100左右；其余部分則是孔徑較大的多孔支撐層。超濾膜的孔徑規(guī)格一般都是以分子量截留值為指標(biāo)，而不是以孔徑尺寸為標(biāo)準(zhǔn)。某種膜的分子量截留值是指溶液中的溶質(zhì)的分子量超過該數(shù)值，使用這種膜進(jìn)行超濾，該溶質(zhì)可基本被截留。例如截留值為一萬的膜，應(yīng)能將溶液中分子量在1萬以上的溶質(zhì)絕大部分都被截留下來。所以，選擇不同的膜將藥液進(jìn)行超濾可分別制備中藥的口服液、滴眼液、注射液。同時(shí)還能降低能源消耗，提高產(chǎn)品質(zhì)量。并能保持天然特色――療效與色、香、味。反滲透過濾法，它既具有分離作用，又可用于濃縮。中藥有效成分若為熱敏性成分或?qū)瘜W(xué)試劑敏感而不穩(wěn)定的成分，采用此技術(shù)處理可大大提高制劑質(zhì)量。膜過濾法應(yīng)用于中藥進(jìn)體液進(jìn)行除雜和分離是較為理想的方法，值得推廣。但有兩點(diǎn)值得注意：其一，濾膜規(guī)格的選擇：濾膜是以其自身孔徑大小來對(duì)溶液中的微粒進(jìn)行分篩與取舍。這里首先必須弄清所需有效成分分子量和體積大小，需截留除去的微粒尤其是無效成分分子應(yīng)比有效成分分子量大；否則部分有效成分就會(huì)被截留除去。然而，中草藥尤其復(fù)方成分復(fù)雜，許多藥的有效成分未完全清楚，再者成分眾多，有效成分與無效成分分子大小交錯(cuò)，難以劃出明顯的大小界限。為此，必須預(yù)試，找出不影響療效，又能滿足制劑需要的濾過條件。其二，藥液的預(yù)處理：濾膜尤其微孔濾膜、超濾膜、反滲透等薄膜的孔徑極小，過濾中很容易出現(xiàn)堵塞現(xiàn)象。當(dāng)被截流物較多時(shí)。堵塞尤其明顯。堵塞后濾速明顯下降，同時(shí)損傷濾膜；若為內(nèi)壓式管膜超濾器，雖濾膜更換方便，但增加成本；若為中空纖維膜，處理即十分困難，更換則價(jià)格昂貴。故必須先將浸液進(jìn)行預(yù)處理，如采取板筐壓濾后高速（6000轉(zhuǎn)/分鐘以上）離心，再微孔薄膜過濾――超濾。5.濃縮與干燥中藥不是用水提就是用醇提，在提取時(shí)溶媒用量皆大，所得藥汁濃度低；再加上中草藥有效成分含量低，故而原液中濃度更低。為了滿足治療和制劑需要，必須提高其濃度，一般采用蒸發(fā)濃縮的辦法。而制備固體制劑則需進(jìn)行干燥。濃縮與干燥的溫度、方