天然藥物化學探究進展

..v-總結(jié).天然藥物化學的研究進展摘要：結(jié)合當今世界醫(yī)藥研究的新方向，我們不難看出在今后相當長的時間里，世界醫(yī)藥研究的新方向應(yīng)該是生物制藥。這并不是空穴來風。有專家認為本世紀藥物化學的發(fā)展趨勢為生物化學的發(fā)展，是因為：生命科學，如結(jié)構(gòu)生物學、分子生物學、分子遺傳學、基因?qū)W和生物技術(shù)的超速進展，為發(fā)現(xiàn)新藥提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。隨著科學技術(shù)的日益發(fā)展，人們對天然藥物化學的研究也發(fā)生了重大的變化，層分離技術(shù)和各種光譜分析法，對天然藥物成分復(fù)雜，含量少。不容易分離的得到很大的解決。則本文對天然藥物化學的研究進展作一綜述。關(guān)鍵詞：天然藥物；研究；方法。TheresearchprogressofnaturalmedicinechemistryAbstract：Withthedevelopmentofscienceandtechnology,thestudyofnaturalmedicinalchemistryhasundergoneamajorchange.Layerseparationtechnologyandvariousspectralanalysismethod,thenaturalmedicinecompositioniscomplicated,lesscontent.Noteasytoseparategreatlysolve.Progressinthestudyofnaturalmedicinalchemistry,thispapermadeareview.目錄1.前言..................................................2.天然藥物新作用的發(fā)現(xiàn)..................................3.天然藥物配合物的物理化學研究..........................3.1.配合物的熱力學研究..................................3.2.配合物的動力學研究..................................4.新技術(shù)和新方法的發(fā)展..................................5.天然藥物中的抗氧化成分的研究..........................5.1.黃酮類..............................................5.2.苯酚類..............................................5.3.皂苷類..............................................6.天然活性產(chǎn)物構(gòu)效關(guān)系的研究............................7.天然藥物化學取得的主要成就............................8.天然藥物化學研究發(fā)展的展望............................參考文..................................................1前言天然藥物化學是運用現(xiàn)代科學理論與方法研究天然藥物中化學成分的一門學科，主要研究天然藥物化學成分(生理活性成分或藥效成分)的結(jié)構(gòu)特點、物理化學性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定手段等方面的問題。此外，還涉及主要類型化合物的生物合成途徑和半合成研究等問題。隨著現(xiàn)代分析測試方法、藥理學、分子生物學的發(fā)展，天然藥物化學的研究方法和條件日趨進步，研究領(lǐng)域和深度也得到了長足的發(fā)展。2天然藥物新作用的發(fā)現(xiàn)一些以藥用植物中分離出來的已知成分，經(jīng)動物或臨床試用，發(fā)現(xiàn)有新的藥用價值，例如:鬼臼毒素雖有抗癌作用，但由于其毒性大不能內(nèi)服而只能制備其衍生物作藥用，但近年來發(fā)現(xiàn)，高純度的鬼臼毒素對治療生殖系統(tǒng)病毒感染的疾病就有很好的療效。以蘿芙木植物中分離出來的生物堿育享賓是早期發(fā)現(xiàn)有治療心絞痛，動脈硬化作用的一種腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥，由于毒性大，已很少應(yīng)用。近年來發(fā)現(xiàn)，該藥有促進男性生殖功能和提神解痙的作用。3天然藥物配合物的物理化學研究隨著配位化學基礎(chǔ)及應(yīng)用研究深入到分子水平,配位化學工作者已超越了傳統(tǒng)的合成新化合物、觀察宏觀反應(yīng)和性質(zhì)、總結(jié)經(jīng)驗規(guī)律,進而應(yīng)用物理方法以深入到規(guī)律性和微觀層次的實質(zhì)性的研究。3.1配合物的熱力學研究配合物的熱力學是配位化學的重要組成部分,研究的內(nèi)容包括配合物的穩(wěn)定性以及配位反應(yīng)的自由能變化ΔG、焓變ΔH和熵變ΔS等。配合物的穩(wěn)定性由其穩(wěn)定常數(shù)來反映,測定配合物的熱力學穩(wěn)定常數(shù)有很多方法,其中較常用的是pH滴定法和分光光度法。南開大學的陳榮梯教授推導(dǎo)出了配合物的穩(wěn)定性同配體酸堿強度定量關(guān)系式,并指出這是配位化學的直線自由能關(guān)系。..v3.2配合物的動力學研究研究者們對配合反應(yīng)的動力學也進行了深入的研究,用動力學研究配位反應(yīng)的機理可歸納為3個步驟:①測定反應(yīng)物或產(chǎn)物濃度隨時間的變化以收集所需的實驗數(shù)據(jù);②通過做圖或數(shù)學分析的方法處理實驗數(shù)據(jù)以確定速率方程;③根據(jù)速率定律設(shè)計反應(yīng)機理。在配合物的動力學研究過程中,中間體的檢測可以通過捕集反應(yīng)、動力學探針、自由基鐘、閃光光解和脈沖幅解來進行。配合物光化學主要研究配合物激發(fā)態(tài)的物理化學性能、結(jié)構(gòu)、活性及其規(guī)律。近年來,隨著超分子化學的發(fā)展和分子器件概念在科學技術(shù)等領(lǐng)域的頻繁出現(xiàn)。圍繞具有定器件功能的體系、DNA的光選擇斷裂、光合作用模擬等方面的研究已取得了長足的進展。asillewski[4]利用醌-卟啉-胡蘿卜素三組份作用體系(其中卟啉為敏化劑,醌為是電子受體,胡蘿卜素為補充電子的化合物)得到了71%的電荷的分離效率,并在2.5微秒內(nèi)存貯1.39ev能量,這一結(jié)果可以和光合細菌反應(yīng)中的效率相比較(效率為100%,0.1微秒內(nèi)存貯0.6ev能量)。通過研究配合物的熱穩(wěn)定性,可以得到配合物的熱力學和動力學數(shù)據(jù)。如魏青,等[5]用改進的Ozawa法、Coats-Redfern法和MacCallum-Tammer法對一些氨基酸鋅配合物的熱分解動力學參數(shù)進行了計算,求得反應(yīng)級數(shù)n、表觀分解活化能Ea、頻率因子A、活化熵等數(shù)據(jù)。4新技術(shù)和新方法的發(fā)展研究天然產(chǎn)物的近代技術(shù)，包括生物學技術(shù)和天然有機化學研究技術(shù)，色譜技術(shù)等已被廣泛應(yīng)用，使得近200年以來各種有機溶劑提取，分離和重結(jié)晶，傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物化學研究技術(shù)有一根本性的改變。60年代以來，色譜技術(shù)有很大的發(fā)展，薄層層析方法的應(yīng)用，不僅是多了一簡便易行、效果良好的分離手段，而且在化合物的純度檢測方面也增加了一種可靠的方法，氣相色譜、高效液相色譜、各種強度的加壓柱層析分析及多種性能各異的固定相的普遍應(yīng)用，使過去認為分離難度大的水溶性成分、微量的天然產(chǎn)物及結(jié)構(gòu)相似的異構(gòu)體或同系物都得到比較滿意的分離效果.。80年代以來，核磁共振譜的巨大進展，二維、三維譜的應(yīng)用，為確定生物活性物質(zhì)的分子立體結(jié)構(gòu)，提供了強有力的手段。像異核ZDJ一分解譜、同核ZDJ一分解譜以及異核相關(guān)ZD一NMR譜、同核相類Z一NMR譜等等.化學成分的提取分離和結(jié)構(gòu)鑒定是確定中藥藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)鍵，從成分繁雜的植物中分離純化單一的化合物是一項非常復(fù)雜的工程。但由于現(xiàn)代分析、分離技術(shù)的不斷提高，尤其是近巧年來，許多色譜技術(shù)，如DCCC(液滴逆流層析)、RLCC(旋轉(zhuǎn)液滴逆流層析)、.CPC(離心分配層析)、HPLC(高效液相色譜)等的廣泛應(yīng)用，使植物化學成分的研究越來越深入、工作效率越來越高。如初步搞清了人參、西洋參、芍藥、連翹、知母、繳草、小柴胡湯、葛根湯等中藥及其復(fù)方制劑的有效成分。Co2超臨界萃取技術(shù)也廣泛應(yīng)用于中藥生產(chǎn)中，如幽體皂昔元、鋸葉棕果實提取物等的制備，大大提高了工作效率和純度，并避免了樣品在生產(chǎn)過程中的分解變化。5天然藥物中的抗氧化成分的研究5.1黃酮類這是一類廣泛存在于綠色植物中的天然產(chǎn)物,黃酮類化合物可作為自由基受體及鏈終止劑,黃酮類化合物以3-羥基-4-羥基和/或5-羥基-4-羥基來螯合金屬離子,紫外光譜研究證明黃酮類化合物與金屬離子形成絡(luò)合物,絡(luò)合作用的貢獻在于阻止了催化自由基反應(yīng)的金屬離子的活性。黃酮類化合物羥基位置以及羥化程度是確定其抗氧化活性的重要因素,B環(huán)上具有鄰二酚羥基的黃酮抗氧化活性最強,研究還發(fā)現(xiàn)一個環(huán)上的鄰二羥基與另一個環(huán)上的對二羥基(如3,5,8,3',4'-和3,7,8,2',5'-五羥基黃酮)產(chǎn)生很有潛力的抗氧化性,許多黃酮類化合物顯示出明顯的抗氧化特性,如水飛薊素、黃芩甙、三羥基查爾酮、銀杏黃酮、槲皮素、黃顏木素、楊梅黃酮、鼠李素、桑色素、兒茶素、刺槐素、花旗松素、雙氫黃顏木素、柚皮素、橙皮素、蘆丁等。馬志茹等實驗證明了槲皮素、蘆丁清除O-2·的IC50值分別為17.8μmol/L和16.3μmol/L;包保全等[8]對廣棗總黃酮(TFFC)抗氧化作用的研究表明其對O-2·的IC50為3.76mg/L,SC50為3.60mg/L,對·OH的IC50為49.39mg/L,SC50為74.30mg/L;朱少華等發(fā)現(xiàn)甘草查爾酮(LC)50~200mg/L時,可明顯抑制家兔腦組織在溫育下引起的丙二醛升高,LC200mg/L對Fenton反應(yīng)生成的·OH清除率達68.3%;黃芪總黃酮(TFA)有良好的清除氧自由基作用7.5.2苯酚類苯環(huán)上的酚羥基是抗氧化活性基團,可消除自由基、抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng),以及與生物膜磷脂結(jié)合保護膜脂質(zhì)等多種機理拮抗自由基對組織的損害。五味子素、五味子酚具顯著抗氧化活性,強于VitE。阿魏酸可直接減少H2O2含量,綠原酸能與氧自由基快速反應(yīng),對DPPH自由基顯示清除活性。魏玉西等從鼠尾藻和海黍子中分離純化的鼠尾藻高相對分子質(zhì)量褐藻多酚(STH)和海黍子高相對分子質(zhì)量褐藻多酚(SKH)對O-2·、OH和DPPH均有很高的清除效率,且在極低濃度(30μg/ml)下STH和SKH對DPPH的清除率遠高于茶多酚和人工合成抗氧化劑BHT、TBHQ;何冰等測定出茶多酚對Fenton反應(yīng)生成的·OH及黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的O-2·具有較強的清除作用,IC50分別為919.6mg/L和836mg/L。5.3皂苷類分為甾體皂苷和三萜皂苷兩類,人參、刺五加、升麻、黃芪中含有萜類皂苷,麥冬、洋地黃、黨參中含有甾類皂苷,均可抑制自由基的形成,具抗氧化活性的皂苷還有三七總皂苷、西洋參皂苷、絞股藍皂苷、柴胡皂苷等。翟培良等通過采用焦性沒食子酸自氧化法發(fā)現(xiàn)絞股藍總皂苷、β-七葉皂苷鈉具有抗氧化性,絞股藍總皂苷對O-2·抑制率與溶液濃度成正比;β-七葉皂苷鈉抗氧化能力與溶液濃度成反比;田京偉等報道白藜蘆醇苷體外可清除O-2·及·OH;黃芪總皂苷(TSA)也有良好的清除氧自由基作用。6天然活性產(chǎn)物構(gòu)效關(guān)系的研究構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn):7一芳香酞胺烷氧基衍生物中酸胺鄰位有較大集團，可造成芳核和酞胺鍵非共平面，有利于與受體結(jié)合;4一取代芳香酞胺烷氧基衍生物中引入供電基活性強于吸電基(4一硝基除外);7一脂肪胺烷氧基衍生物中引入堿性強的集團有利于活性增強，直鏈胺基較環(huán)狀胺基活性強，環(huán)狀胺基取代衍生物中碳鏈增加活性有所增強，直鏈胺基衍生物則相反;脫氫水飛薊賓衍生物與其母體飛薊賓相當。天然活性產(chǎn)物構(gòu)效關(guān)系的研究需要藥理學和毒理學的配合,以了解化合物的活性、毒性及作用機制,為活性分子的設(shè)計提供依據(jù)。分子圖形學及各種軟件包、圖形工作站系統(tǒng)等尋找分子活性部位、優(yōu)化結(jié)構(gòu)、優(yōu)勢構(gòu)象、活性強弱不同的化合物間立體結(jié)構(gòu)的同一性與差異及活性結(jié)構(gòu)的拓撲特性、藥效基團和活性規(guī)律;利用計算機輔助設(shè)計高活性分子,研究分子的三維結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系,并提出相應(yīng)的活性分子的結(jié)構(gòu)模型,使得結(jié)構(gòu)改造、化合物的合成更具有方向性。7天然藥物化學取得的主要成就1805年21歲的德國藥劑師FriedrichSertrner從罌粟中首次分離出單體化合物嗎啡(morphine),開創(chuàng)了從天然產(chǎn)物中尋找活性成分的先河。這一偉大功績不僅是人類開始利用純單體化合物作為藥物的標志,也是天然藥物化學初級階段開始形成的標志。緊接著又陸續(xù)從植物中分離出吐根堿、馬錢子堿、士的寧、金雞納堿、奎寧、咖啡因、尼古丁、可待因、阿托品、可卡因和地高辛等具有活性的單體化合物。第二次世界大戰(zhàn)期間,20世紀偉大成就之一青霉素的偶然發(fā)現(xiàn)以及廣泛應(yīng)用不但擴大了天然藥物的研究范圍,同時也加速了其發(fā)展速度。到20世紀90年代,約80%的藥物都與天然產(chǎn)物有關(guān)。有的直接來源于天然產(chǎn)物,有的通過對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾,有的受天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的啟發(fā)而設(shè)計后人工合成。在中國,盡管中醫(yī)藥理論博大精深、蘊含豐富并且有著悠久的應(yīng)用歷史,但真正運用現(xiàn)代方法加以研究和開發(fā)卻是在20世紀20年代由研究麻黃堿開始的,這比西方要晚100年左右。1929年我國現(xiàn)代藥理學的鼻祖陳克恢通過研究闡明了麻黃中有效成分麻黃堿的藥理作用和臨床藥效后,麻黃堿開始在世界范圍內(nèi)廣泛用于治療支氣管哮喘。天然藥物是人類預(yù)防和治療疾病的重要物質(zhì)來源,不僅世界各種傳統(tǒng)醫(yī)學中使用的藥物均屬于天然來源的物質(zhì),即使現(xiàn)代醫(yī)學應(yīng)用的化學藥物中天然來源的化合物也超過了30%,還有更多的藥物是以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾和改造產(chǎn)生的。目前國外以天然產(chǎn)物作為藥物主要有兩類:一類是單體成分,如嗎啡、麻黃堿、青霉素、東莨菪堿、利血平、青蒿素、紫杉醇等;另一類是某一類混合成分,如銀杏葉制劑等。1981-2002年全世界推出的877個藥物小分子新化學實體中,約有61%來源于天然產(chǎn)物或受天然產(chǎn)物的啟發(fā)而合成的衍生物或類似物;而具體在抗菌藥物和抗腫瘤藥物方面,天然產(chǎn)物來源的藥物更是分別高達78%和74%。我國近50年來自行研究開發(fā)成功的新藥90%以上與天然產(chǎn)物有關(guān)。在生物轉(zhuǎn)化方面，青蒿素是我國首創(chuàng)的用于治療惡性瘧疾的新藥，通過StreptomycesgriseusATCC13273轉(zhuǎn)化后得到酮類化合物artemisitone-9(74)，對惡性瘧原蟲具有良好的殺滅作用。天然產(chǎn)物本身具有結(jié)構(gòu)多樣化的優(yōu)勢以及近年來提取分離和結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的快速發(fā)展,大大提高了從天然產(chǎn)物中開發(fā)藥物的速度和競爭力,全世界的科學家再次把目光投向了天然產(chǎn)物,相信大自然中肯定存在大量意想不到的化學結(jié)構(gòu)新穎、生物活性多樣、作用機制獨特的物質(zhì)。8天然藥物化學研究發(fā)展的展望天然藥物化學研究應(yīng)以創(chuàng)制新藥為目標知識產(chǎn)權(quán)的保護和市場競爭的形勢迫使我國必須將創(chuàng)新藥物研究放在重要位置。新藥研究周期長，風險大，投入高，而我國天然藥物資源豐富、經(jīng)濟基礎(chǔ)相對比較薄弱，從天然產(chǎn)物中尋找創(chuàng)新藥物適合現(xiàn)階段國情。國內(nèi)外研究經(jīng)驗表明，來自于天然的先導(dǎo)化合物很有希望成為治療疑難病癥的新藥，而且天然產(chǎn)物藥理篩選的命中率比合成化合物高。天然先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)為新藥的目標化合物提供了結(jié)構(gòu)模式，從天然結(jié)構(gòu)活性成分出發(fā)，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾、類似物的合成及系統(tǒng)的活性研究，總結(jié)結(jié)構(gòu)與活性（毒性）的相關(guān)性，作為設(shè)計新藥目標化合物的基礎(chǔ)，是國際上研究天然活性成分的主要思路和方法。我國在該領(lǐng)域的研究中，上述第一個方面的研究比較普遍，以發(fā)表論文為其主要研究成果；國家自然科學基金以資助創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)研究為主，以尋找天然先導(dǎo)化合物繼而獲得專利保護的新藥為目的和主要成果。在現(xiàn)階段，這3個方面的研究還會長期并存，而創(chuàng)新藥物的研究，應(yīng)在得到活性單體的基礎(chǔ)上進行深入的構(gòu)效關(guān)系研究。應(yīng)用多學科的理論和技術(shù)，促進天然藥物化學研究的深入。新藥研究是多學科合作的系統(tǒng)工程。而天然藥物化學與藥物分析、藥物化學、生藥學、分子生物學、生物工程、微生物學、藥理學、毒理學均有密切的關(guān)系，其發(fā)展必須充分利用相關(guān)學科的理論、方法與技術(shù)進行綜合研