協(xié)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)考試總結(jié)個(gè)人整理

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(MedicalGenetics)：是遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)相結(jié)合而產(chǎn)生的一門(mén)研究人類(lèi)病理性狀的遺傳規(guī)律和物質(zhì)基礎(chǔ)的一門(mén)學(xué)科。其研究對(duì)象為人類(lèi)遺傳病，研究遺傳病發(fā)生機(jī)理、傳遞方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防方法，從而控制遺傳病在一個(gè)家庭中的再發(fā)，降低它在人群中的危害，提高人口素質(zhì)。遺傳?。╥nheriteddisease）：由于遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致的人類(lèi)疾病基因（Gene）:是位于染色體上具有遺傳效應(yīng)的DNA片段基因型（Genotype）:個(gè)體一定基因位點(diǎn)上等位基因的組成表現(xiàn)型（phenotype）:一定基因型的生物體所表現(xiàn)的形態(tài)、機(jī)能、行為和生化等表現(xiàn)遺傳病的分類(lèi)：根據(jù)在疾病形成過(guò)程中遺傳因素和環(huán)境因素所起作用的大小，將人類(lèi)疾病分為四大類(lèi)：1.遺傳因素決定發(fā)病，看不到特定環(huán)境因素的作用，如短指（趾）2.基本由遺傳因素決定發(fā)病，但需要一定的環(huán)境因素誘發(fā)，如苯丙酮尿癥等3.遺傳因素和環(huán)境因素都起作用4.基本上是環(huán)境因素決定發(fā)病，與遺傳因素?zé)o關(guān)。遺傳病的特征：（1）家族聚集性：遺傳病往往表現(xiàn)為家族聚集性，但家族聚集的疾病并非都為遺傳病，如壞血病等。（2）先天性：遺傳病多數(shù)為先天性疾病，但先天疾病并非都為遺傳病，如由于母親感染風(fēng)疹病毒引起的胎兒白內(nèi)障。（3）遺傳物質(zhì)突變。（4）垂直傳遞。（5）終生性。細(xì)胞分裂周期：連續(xù)分裂的細(xì)胞，從一次細(xì)胞分裂結(jié)束開(kāi)始，到下次細(xì)胞分裂結(jié)束為止所經(jīng)歷的全過(guò)程，叫做一個(gè)細(xì)胞分裂周期，一個(gè)細(xì)胞分裂周期所需要的時(shí)間叫做細(xì)胞周期時(shí)間。細(xì)胞周期可分為間期和有絲分裂期。突變Mutation致病突變Disease-causingmutationExon外顯子Intron內(nèi)含子核型：一個(gè)體細(xì)胞中全部染色體系統(tǒng)排列所構(gòu)成的圖像核型分析：將一個(gè)細(xì)胞的全部染色體按照染色體的大小、著絲粒位置及其他特征配對(duì)、排列，以確認(rèn)其是否具有正常的核型組成的過(guò)程。染色體組(chromosomeset)：人類(lèi)等二倍體生物的每一個(gè)正常的精子或卵子的全部染色體。亞二倍體(hypodiploid):染色體數(shù)目少于二倍體數(shù)。缺失一條染色體的那對(duì)染色體將構(gòu)成單體型(monosomy)。典型病例為45,X的女性性腺發(fā)育不全(Turner綜合征）。相互易位（平衡易位）(reciprocaltranslocation)：兩條染色體發(fā)生斷裂后形成的兩個(gè)斷片，相互交換連接而形成兩條衍生的染色體。羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)：近端著絲粒染色體著絲粒處發(fā)生斷裂，在著絲粒處重接，也稱(chēng)著絲粒融合(centricfusion)。1.三倍體形成的原因？1）雙雄受精（dindry):受精時(shí)同時(shí)有兩個(gè)精子入卵受精，可形成69，XXX；69，XXY；69XYY。2）雙雌受精（digyny):卵子發(fā)生第二次減數(shù)分裂時(shí)，次級(jí)卵母細(xì)胞由于某種原因，其第二極體的那一染色體組沒(méi)有排出卵外，而仍留在卵內(nèi)這樣的與一個(gè)正常的精子受精后，即可形成核型為69，XXX或69，XXY的受精卵。2.四倍體形成的原因？1）核內(nèi)復(fù)制（endoreduplication):

在一次細(xì)胞分裂時(shí)，染色體不是復(fù)制一次，而是復(fù)制兩次。每個(gè)染色體形成4條，染色體兩兩平行排列在一起，經(jīng)過(guò)正常的分裂中期、后期和末期后，形成的兩個(gè)子細(xì)胞均為四倍體細(xì)胞。

核內(nèi)復(fù)制與四倍體形成是癌細(xì)胞較常見(jiàn)的染色體異常特征之一。

2)核內(nèi)有絲分裂（endomitosis)：

是在進(jìn)行細(xì)胞分裂時(shí)，染色體正常地復(fù)制一次，但至分裂中期時(shí)，核膜仍未破裂、消失，也無(wú)紡錘絲形成和無(wú)后期、末期的胞質(zhì)分裂，結(jié)果細(xì)胞內(nèi)的染色體不是二倍體，而形成四倍體。3.常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型？（1）缺失(deletion):末端缺失(terminaldeletion)中間缺失(interstitialdeletion)

（2）易位(translocation):相互易位(reciprocaltranslocation)羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)

（3）倒位(inversion):臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)臂間倒位(pericentricinversion)

（4）環(huán)狀染色體(ringchromosome)

（5）等臂染色體(isochromosome)

（6）雙著絲粒染色體(dicentricchromosome)

（7）標(biāo)記染色體(markerchromosome)204.一個(gè)正常男性(46,XY)與一個(gè)14與21號(hào)染色體易位攜帶者女性[45XX,-14,-21,+t(14;21)]婚配生育子女的可能情況有哪些？平衡易位攜帶者在形成生殖細(xì)胞時(shí)，經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂可以產(chǎn)生4種配子，受精后，可生出正常個(gè)體、核型為45,-21的個(gè)體（流產(chǎn)）、核型為46,-14,+t(14q21q)的先天愚型，以及核型為45,-14,-21,+t(14q21q)的平衡易位攜帶者。三.描述下列核型46,XX,del(1)(pter→q21)46,XX,del(3)(pter→q21::q31→qter)46,XY,(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)45,XX,-14,-21,+t(14;21)(14qter→14p11::21q11→21qter)46,XX,-14,+t(14q21q)46,XX(XY),del(5)(p15)1.臨床遺傳學(xué)的目標(biāo)是什么？幫助具有遺傳缺陷的個(gè)體和他們的家庭，使他們過(guò)上盡可能好的生活和生育結(jié)局。使他們?cè)谏徒】捣矫孢M(jìn)行知情選擇。幫助他們獲得相應(yīng)的醫(yī)學(xué)服務(wù)（診斷、治療、康復(fù)和預(yù)防）及社會(huì)體系的支持。使他們適應(yīng)本身的特殊處境。使他們了解有關(guān)的最新進(jìn)展。2.產(chǎn)前基因診斷的取材時(shí)機(jī)早孕診斷明確懷孕后，及時(shí)尋求產(chǎn)前診斷服務(wù)膜絨毛活檢 10-13周羊膜腔穿刺 17-22周臍帶血穿刺 20周后（孕婦外周血中胎兒DNA或胎兒細(xì)胞） 6-9周3.我國(guó)目前常規(guī)開(kāi)展的新生兒篩查項(xiàng)目是什么？黏多糖儲(chǔ)積癥，苯丙酮尿癥4.什么是遺傳咨詢(xún)？遺傳咨詢(xún)（geneticcounseling）遺傳咨詢(xún)是指咨詢(xún)醫(yī)師與咨詢(xún)者就其家庭中遺傳病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)防、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等所面臨的全部問(wèn)題進(jìn)行討論和商談，最后作出適當(dāng)?shù)膶?duì)策和選擇，并在咨詢(xún)醫(yī)師的幫助下付諸實(shí)施，以達(dá)到最佳防治效果的過(guò)程。5.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)服務(wù)中的倫理學(xué)原則是什么？尊重個(gè)人自主權(quán)原則（Respectfortheautonomyofpersons）：尊重個(gè)體在獲得充分的信息后的自主決定，保護(hù)自我保護(hù)能力弱的個(gè)體（例如兒童或智力有障礙的個(gè)體）；有利原則（Beneficence）：提供最高的福利和給予最大限度的利益；無(wú)害原則（Non-maleficence）：保護(hù)個(gè)體，避免傷害，或者起碼將傷害減少到最小程度；公平原則（Justice）：公正、平等地對(duì)待每一個(gè)人，在民眾中盡可能做到權(quán)利與義務(wù)均攤。6.限制食物中苯丙氨酸攝入是---苯丙酮尿癥--的治療原則生玉米淀粉可以治療----肝糖原累積病(GSDI)遺傳檢測(cè)目標(biāo)對(duì)象與檢測(cè)目的1已患病的個(gè)體——確診、個(gè)性化治療2癥狀前患者——篩查，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療——為了生育的目的3攜帶者——為了生育目的：高發(fā)的地區(qū)性疾患——篩查；以家族史為線(xiàn)索——特定人群4風(fēng)險(xiǎn)胎兒——產(chǎn)前診斷、確定胎兒是否受累方法手段1細(xì)胞遺傳學(xué)：核型分析，F(xiàn)ISH，aCGH2生化遺傳學(xué)代謝物（顯色、電泳;質(zhì)譜、色譜、串質(zhì)）蛋白：1電泳：Western印跡雜交2免疫組化3分子遺傳學(xué)項(xiàng)目和方法在應(yīng)用之前，需獲得IRB的審查、批準(zhǔn)臨床病例的分析策略確診（擬診），警惕遺傳異質(zhì)性鑒別診斷：臨床亞型、可能的生物學(xué)指標(biāo)家族性病例排除性診斷等位基因共享分析連鎖分析候選基因分析缺失/插入檢測(cè)點(diǎn)突變檢測(cè)已知點(diǎn)突變檢測(cè)DNA測(cè)序突變熱點(diǎn)外顯子測(cè)序全基因外顯子測(cè)序cDNA定量及測(cè)序（注意基因表達(dá)的時(shí)空特點(diǎn)及白細(xì)胞的代表性）全基因組測(cè)序散發(fā)病例候選基因分析一攬子分析缺失/重復(fù)檢測(cè)aCGH二代測(cè)序二代測(cè)序候選基因測(cè)序全基因組測(cè)序核酸分子雜交可按作用環(huán)境大致分為固相雜交和液相雜交兩種類(lèi)型：

固相雜交是將參加反應(yīng)的一條核酸鏈先固定在固體支持物上，探針游離在溶液中。固體支持物有硝酸纖維素濾膜、尼龍膜、乳膠顆粒、磁珠和微孔板等。常用的固相雜交類(lèi)型有：菌落原位雜交、斑點(diǎn)雜交、狹縫雜交、Southern印跡雜交、Northern印跡雜交、組織原位雜交等。液相雜交則是所有反應(yīng)物都在同一溶液中，為雜交的探針混雜在溶液中，產(chǎn)生非特異性信號(hào)，一般不采用。核酸雜交的類(lèi)型按照所檢測(cè)核酸的種類(lèi)分為：DNA雜交：SouthernBlotting；DotBlotting；ArrayanalysisRNA雜交：NorthernBlot；GeneExpressionArray原位雜交（InSituHybridization）：非熒光原位雜交，熒光原位雜交核酸雜交的原理DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA雙鏈的變性DNA互補(bǔ)單鏈的復(fù)性核酸分子可以標(biāo)記分子雜交兩個(gè)必要條件：1.特異的核酸探針；2.基因組DNA或RNA。當(dāng)兩者都變性呈單鏈狀態(tài)時(shí)，就能進(jìn)行分子雜交。基因檢測(cè)技術(shù)基于分子雜交Southern印跡雜交寡核苷酸探針雜交(ASO)ASO反向斑點(diǎn)雜交SNPDNA芯片多重探針雜交擴(kuò)增(MHP)探針連接反應(yīng)多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)FISH陣列比較基因組雜交(ArrayCGH)基于PCR、電泳多重PCR檢測(cè)有無(wú)、缺失STRP連鎖分析等位基因特異性PCR（AS-PCR）逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）PCR產(chǎn)物酶切基于構(gòu)象分析單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)變性梯度凝膠電泳(DDGE)基因Tm高效液相色譜(DHPLC)高分辨溶解曲線(xiàn)分析(HRM)多色熔解曲線(xiàn)分析(MMCA)定量分析PCR(realtimePCR)多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)DNA序列測(cè)定雙脫氧末端終止法焦磷酸法NGS引物延伸FISH的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：顯示探針的位置和排序可以確定缺失、重復(fù)、倒位和基因擴(kuò)增間期核FISH不需要培養(yǎng)細(xì)胞缺點(diǎn)有限探針操作繁復(fù)需要特殊裝備（顯微鏡、計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)）分辨率仍然有限MLPA（多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)）原理（multiplexligation-dependentprobeamplification,mlpa探針設(shè)計(jì)和合成——變性——雜交——連接——擴(kuò)增——PCR產(chǎn)物變性——毛細(xì)管電泳——數(shù)據(jù)分析單基因?。╩onogenicdisease;singlegenedisorder）是指由單一基因突變引起的疾病，該病符合孟德?tīng)栠z傳方式，所以稱(chēng)為孟德?tīng)柺竭z傳病。常染色體顯性遺傳（autosomaldominantinheritanceAD）:某種性狀或疾病受顯性基因控制，這個(gè)基因位于常染色體上(1-22)，其遺傳方式為AD。純合子（homozygote）：一個(gè)基因座上的兩個(gè)等位基因如果是相同的，該基因座即為純合的，這樣的個(gè)體叫純合子。如：AA或aa雜合子（heterozygote）：一個(gè)基因座上的兩個(gè)等位基因如果是不同的，該基因座即為雜合的，這樣的個(gè)體叫雜合子。如：Aa完全顯性：雜合子的表現(xiàn)型與顯性純合子完全相同，稱(chēng)為完全顯性(completedominance)，如：并指I型不完全顯性遺傳：雜合體（Aa）表型介于純合體顯性（AA）與純合體隱性(aa)之間。這種性狀的遺傳方式稱(chēng)為不完全顯性遺傳（incompletedominantinheritance）或半顯性遺傳（semidominantinheritance）。如:β地中海貧血。共顯性：一對(duì)等位基因在雜合體中，兩個(gè)基因的作用都表達(dá)出來(lái)，不存在隱性狀態(tài)，這種遺傳方式就稱(chēng)為共顯性遺傳（codominantinheritance）。如ABO血型。等位基因（allele）:位于一對(duì)同源染色體的相同基因座上的DNA片段互稱(chēng)等位基因。復(fù)等位基因（multiplealleles）是指在一個(gè)群體中，一對(duì)特定的基因座位上的基因有三種或三種以上成員，但對(duì)每一個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)只能具有其中的任何兩個(gè)。表現(xiàn)度是指一定基因型缺陷的嚴(yán)重程度。外顯率是指一定基因型個(gè)體形成一定表型的百分率，如果是100%，稱(chēng)為完全外顯率，低于100％的稱(chēng)為不完全外顯率，其中外顯率高的可達(dá)80％～90％，外顯率低的可僅為20％～30％。從性遺傳（從性顯性）指AD：指位于常染色體上的基因由于性別的差異，而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異，如禿頭屬AD。限性遺傳：基因位于常染色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而在另一性別完全不能表現(xiàn)，其遺傳方式稱(chēng)為限性遺傳（sex-limitedinheritance）。如女性子宮陰道積水癥，男性前列腺癌等。遺傳印記：指同源染色體上的等位基因，由于分別來(lái)源于父和母，因此表現(xiàn)出功能上的差異，當(dāng)其中之一發(fā)生改變時(shí)，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱(chēng)“遺傳印記”或“基因組印記”或親代印記。延遲顯性：雜合子的表現(xiàn)型在個(gè)體發(fā)育較晚時(shí)期才表現(xiàn)稱(chēng)為延遲顯性(delayeddominance)。如舞蹈病、禿頭等。交叉遺傳（criss-crossinheritance）：在X連鎖遺傳中，男性的致病基因來(lái)至于母親，將來(lái)只傳給女兒，不存在從男性到男性的傳遞。巴氏小體：在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞核中，除一條X染色體外，其余的X染色體常濃縮成染色較深的染色質(zhì)體，此即為巴氏小體。又稱(chēng)X小體，通常位于間期核膜邊緣。遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）是指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的遺傳基礎(chǔ)。由于遺傳改變不同，如不同基因的突變，在遺傳方式、發(fā)病年齡、受累程度、發(fā)展情況、預(yù)后和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等方面都可能不同。這些特征可作為臨床分型的依據(jù)?；蚨嘈裕和换虻耐蛔兛蓪?dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，這種現(xiàn)象叫做基因的多效性。母系遺傳（maternalinheritance）是指核外染色體所控制的遺傳現(xiàn)象。二.簡(jiǎn)答題1.常染色體顯性遺傳?。恢敢环N遺傳性狀或遺傳病，其基因位于常染色體上，并且是顯性基因起作用。這里顯性基因是致病基因，隱性基因正常。AD遺傳的特點(diǎn)：1、患者雙親中往往有一個(gè)發(fā)病患者。2、患者同胞中發(fā)病患者的數(shù)量約占有1/2；男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等，而且每個(gè)同胞發(fā)病的機(jī)會(huì)均為1/2。3、系譜中連續(xù)幾代看到發(fā)病患者，如出現(xiàn)外顯不全時(shí)，也可有隔代遺傳現(xiàn)象。4、雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不發(fā)病。2.常染色體隱性遺傳AR概念：指一種遺傳性狀或遺傳病，其基因位于常染色體上，而且是隱性基因起作用。隱性遺傳：由隱性基因控制的性狀或疾病AR遺傳的特點(diǎn)：1、患者雙親往往表現(xiàn)無(wú)病，但都是致病基因攜帶者。2、患者同胞中發(fā)病率近1/4，患兒正常的同胞中有2/3的可能性為攜帶者。3、系譜中看不到連續(xù)幾代的遺傳，往往是散在的。4、近親婚配發(fā)病率高。3.X連鎖顯性和隱性遺傳的特點(diǎn)XD概念：致病基因在X染色體上，而且是顯性基因起作用，其遺傳方式“XD”。由于致病基因是顯性的，并位于X染色體上。因此，不論男性或女性，只要有致病基因就會(huì)發(fā)病。XD的特點(diǎn)：1、患者的雙親有一個(gè)是患者，雙親無(wú)病時(shí)子女一般不發(fā)病。2、男性患者的后代中，女兒都發(fā)病，兒子都正常。3、女性患者的后代中，子女各有1/2的可能性發(fā)病。4、人群中女性患者多于男性患者，前者病性較輕。5、連續(xù)幾代遺傳，患者正常后代的子女不會(huì)有致病基因給下一代。XR概念：致病基因位于X染色體上，并且是隱性基因起作用。XR特點(diǎn)1、群體中多為男性患者，女性少見(jiàn)。2、呈交叉遺傳，即男性患者的致病基因只能傳于女兒（但不發(fā)病，都是攜帶者、女性的致病基因又傳給男性，男性發(fā)?。?、雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能有1/2發(fā)病，女兒不發(fā)病，但有1/2的攜帶者。4.線(xiàn)粒體DNA的遺傳特點(diǎn)1、mtDNA半自主性2、mtDNA遺傳密碼與通用密碼不同3、mtDNA為母系遺傳4、mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離。人的細(xì)胞里通常有上千個(gè)mtDNA拷貝，在突變體和正常mtDNA共存的細(xì)胞中，mtDNA在細(xì)胞的復(fù)制和分離過(guò)程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體mtDNA、純合的正常mtDNA、突變體和正常的mtDNA的雜合;5、mtDNA具有閾值效應(yīng)的特征6、mtDNA的進(jìn)化率很高。神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、骨骼肌、肝和腎等高需能組織和器官易受累5.母系遺傳的特點(diǎn)1、母親將她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代；2、人的細(xì)胞里通常有上千個(gè)mtDNA拷貝，在突變體和正常mtDNA共存的細(xì)胞中，mtDNA在細(xì)胞的復(fù)制和分離過(guò)程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體mtDNA、純合的正常mtDNA、突變體和正常的mtDNA的雜合;3、線(xiàn)粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常的mtDNA超過(guò)閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞內(nèi)突變的mtDNA未達(dá)到閾值或在某種程度上受核影響而未發(fā)病，但仍可以通過(guò)mtDNA突變體向下代傳遞。常見(jiàn)染色體病的主要表現(xiàn)、核型和分類(lèi)？121-三體綜合征（先天愚型的核型有哪些？）臨床表現(xiàn)：特殊面容—眼距寬、鼻塌平、口半開(kāi)、流口水、耳廓小、手足短。發(fā)育不良、肌張力低、關(guān)節(jié)松弛、新生兒有第三囟門(mén)。部分患者有特殊膚紋，如通貫手、atd角達(dá)64°(正常人41°)。半數(shù)患者伴有先天性心臟病，易感染，白血病發(fā)病率高于正常者20倍。男性基本無(wú)生育能力，女性少數(shù)可有生育能力。大部分壽命不長(zhǎng)，少數(shù)可達(dá)50歲以上。核型：21三體的核型47,XX,+21分類(lèi)：純合型（游離型或單純型），即47，XX/XY，＋21，占95％。游離型全身體細(xì)胞均多一條21號(hào)染色體，臨床癥狀典型而且顯著。嵌合型，常見(jiàn)核型為46，XX(XY)／47，XX/(XY)＋21，占1%～2%。嵌合型癥狀表現(xiàn)取決于異常細(xì)胞所占的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕。易位型，占3%～4%。易位型的核型有多種，最常見(jiàn)的是Dq21q和21qGq。易位型的癥狀比純合型的要輕些。在各種易位中，患者染色體雖為46條，但因一條21號(hào)易位到了另一條D組或G組染色體上，再加上正常的兩條21號(hào)，仍多了一條額外的21號(hào)長(zhǎng)臂，而決定本病的關(guān)鍵區(qū)帶為21號(hào)長(zhǎng)臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。218-三體綜合征臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重畸形，患兒大多在2～3個(gè)月內(nèi)死亡，極個(gè)別超過(guò)兒童期，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過(guò)多，平均出生體重僅2243克，頭長(zhǎng)、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛。手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下。核型：47,XX(XY),+18分類(lèi)：80%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位。313-三體綜合征 臨床表現(xiàn)：發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指(趾)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下等。核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。45p-綜合征臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，侯部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。Klinefelter綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全）主要臨床癥狀：身材高大，四肢細(xì)長(zhǎng)；陰莖短小，睪丸不發(fā)育、小或隱睪，胡須、腋毛、陰毛稀少或缺如；無(wú)喉結(jié)；皮膚較細(xì)膩；部分患者女性型乳房。最常見(jiàn)核型47,XXY，此外還有48,XXXY；46,XY/47,XXY等5XYY綜合征核型:多數(shù)為：47,XYY少數(shù)為：46,XY/47,XYY主要臨床表現(xiàn)為：男性，有生育能力，少數(shù)可見(jiàn)外生殖器發(fā)育不良。智力正常，身材高大，多有暴力行為。發(fā)病率：1/750~1/15006多X綜合征（X三體綜合癥）（trisomyXsyndrome）核型:多數(shù)為：47,XXX；少數(shù)為：46,XX/47,XXX主要臨床特征：多數(shù)患者外表如正常女性，但常見(jiàn)智力低下甚至精神失常。乳腺發(fā)育不良，卵巢功能異常，月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)。如能生育，50%后代為47,XXX或47,XXY.新生兒中發(fā)病率為1/1000，女精神病患者中發(fā)病率為4/1000。48,XXXX和49,XXXXX患者表現(xiàn)與47,XXX相似，但表現(xiàn)更為嚴(yán)重。7Turner綜合征主要癥狀：身材矮小，成人身高一般不超過(guò)150cm；性腺呈索條狀，原發(fā)閉經(jīng)，子宮小，外生殖器發(fā)育不良；乳距寬，盾狀胸，乳房不發(fā)育；陰毛和腋毛稀少或缺如。頸蹼，后發(fā)際低；肘外翻。

發(fā)病率：1/2500女?huà)?。核型除典型?5，X（約占55％）外，最常見(jiàn)的是嵌合型46，XX／45，X和46，X,i（Xq）。核型有如下多種：

1.X單體型：核型為45,X。

2.嵌合體：核型為45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX

3.X長(zhǎng)臂等臂：核型為46,X,i(Xq).

4.X短臂等臂：核型為46,X,i(Xp).

5.X短臂缺失：核型為46,XXp-.

6.X長(zhǎng)臂缺失：核型為46,XXq-.

7.X環(huán)狀染色體：核型為46,X,r(X)脆性X綜合征(fragileXsyndrome)在X染色體Xq27-Xq28帶之間的染色體呈細(xì)絲狀樣，導(dǎo)致其連接的末端呈隨體樣結(jié)構(gòu)。由于這一細(xì)絲樣部位容易發(fā)生斷裂，故稱(chēng)脆性部位(fragilesite)。主要臨床癥狀：頭大，方額，長(zhǎng)臉，下頜大而突起；大耳朵；大睪丸；有語(yǔ)言障礙；性情孤僻。

脆性X綜合征是X連鎖智力低下綜合征中發(fā)病率最高的。主要為男性發(fā)病，核型為46,fra(X)Y.發(fā)病率：1/850。特點(diǎn)：①中度~重度智力低下②語(yǔ)言障礙③特殊體征：長(zhǎng)臉、招風(fēng)耳、大睪丸發(fā)病機(jī)理：FMR-1基因：與CGG區(qū)有關(guān)(CGG)n常染色質(zhì)（euchromatin）：位于間期細(xì)胞細(xì)胞核中間，結(jié)構(gòu)松散，染色較淺，具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。異染色質(zhì)（heterochromatin）：位于間期細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)側(cè)邊緣，呈凝集狀態(tài)，染色較深，轉(zhuǎn)錄活性差的，晚復(fù)制的染色質(zhì)。可分為：結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)（consitutiveheterochromatin），兼性異染色質(zhì)（facultativeheterochromatin）組蛋白：H1，H2A，H2B，H3，H4。富含精氨酸和賴(lài)氨酸，呈堿性，帶正電荷；合成與DNA復(fù)制同步多基因家族：真核基因組中有許多來(lái)源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因叫做基因家族。這些基因是由相同的祖先基因經(jīng)過(guò)重復(fù)和變異形成的。基因組與染色體的親源效應(yīng)（遺傳印記）1.人del(15)(q11-q13)突變：源于父親時(shí)，患兒表現(xiàn)為PWS(Prader–Willisyndrome)；源于母親時(shí)，患兒表現(xiàn)為AS(Angelmansyndrome)；2.貓叫綜合征，5p-染色體往往來(lái)自父親；3.三倍體和單親二體（uniparentaldisomy）的表型受遺傳印記的影響；未加工的假基因（nonprocessedpseudogenes）的特點(diǎn)①有內(nèi)含子②可以轉(zhuǎn)錄（如果啟動(dòng)子等完整）③與功能基因一般在同一染色體④產(chǎn)生于基因重復(fù)經(jīng)過(guò)加工的假基因（processedpseudogenes）的特點(diǎn)①無(wú)內(nèi)含子②兩側(cè)有同向重復(fù)序列③與功能基因的調(diào)控序列沒(méi)有同源關(guān)系④3’基因突變的DNA結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)同源序列、重復(fù)序列發(fā)生重組、不等互換的熱點(diǎn)，產(chǎn)生基因的缺失插入或倒位串聯(lián)重復(fù)DNA序列在發(fā)生幾個(gè)核苷酸缺失或插入的基因中，突變點(diǎn)附近常常有2～8bp長(zhǎng)的重復(fù)序列串聯(lián)三核苷酸重復(fù)序列導(dǎo)致動(dòng)態(tài)突變，如脆X綜合癥、亨廷頓病串聯(lián)重復(fù)小衛(wèi)星DNA序列也同樣會(huì)發(fā)生膨脹，阻止基因表達(dá)，如Ｉ型進(jìn)行性肌陣攣性顛癇(progressivemyoclonusepilepsytypeI,EPMM1)CpG雙核苷序列在那些單核苷酸發(fā)生取代的基因中存在一些規(guī)律性的DNA序列特征CpG雙核苷序列為點(diǎn)突變熱點(diǎn)，DNA序列中C甲基化成甲基胞嘧啶，發(fā)生脫氨基后形成胸腺嘧啶，產(chǎn)生C->T核苷酸取代突變檢測(cè)新技術(shù)：高分辨熔解曲線(xiàn)HRMDNA飽和熒光染料只與DNA雙鏈結(jié)合突變體雜合子異源雙鏈解鏈溫度下降（較純合子）操作快速、簡(jiǎn)便，不需要電泳和測(cè)序應(yīng)用突變篩查：使用150-250bp片段，一般每個(gè)exon一個(gè)片段，某些較大exon可分為幾個(gè)片段進(jìn)行；基因分型：目標(biāo)片段80-100bp；甲基化分析注意點(diǎn)：高靈敏度的關(guān)鍵：最好僅有一處熔解區(qū)域；若片段存在多處熔解區(qū)域，并非所有突變均能檢出，靈敏度、特異性都會(huì)降低；DNA樣本的同質(zhì)化處理：對(duì)于同一批檢測(cè)樣本，要保證提取、純化方式的一致性；擴(kuò)增前DNA定量也是必要的。優(yōu)點(diǎn)：靈敏性強(qiáng)操作時(shí)間短，通量高用于突變的篩查缺點(diǎn)：操作需要經(jīng)驗(yàn)擴(kuò)增子的設(shè)計(jì)已知突變的檢測(cè)單基因性狀特點(diǎn)：質(zhì)量性狀、在群體中不連續(xù)分布多基因性狀特點(diǎn)：數(shù)量性狀、在群體中連續(xù)分布、近似正態(tài)分布下一代測(cè)序技術(shù)高通量無(wú)定位假設(shè)對(duì)家系要求相對(duì)較低快速、經(jīng)濟(jì)研究方向和趨勢(shì)科研大規(guī)模快速鑒定遺傳病致病基因應(yīng)用疾病診斷（已知疾病的快速診斷、未知疾病的診斷）疾病篩查（新生兒篩查、攜帶者篩查）小知識(shí)1923年，PainterTS，提出人的染色體數(shù)目是2n=48，性染色體為XX，XY。1952年，徐道覺(jué)（HsuTC），偶然應(yīng)用低滲處理細(xì)胞獲得分散良好的染色體，并發(fā)現(xiàn)人的染色體數(shù)為46條，但未能肯定自己的發(fā)現(xiàn)，仍相信Painter的2n=48的結(jié)論。1956年，蔣有興（TjioJH）和LevanA證明人的體細(xì)胞染色體數(shù)為46條，標(biāo)志著人類(lèi)細(xì)胞遺傳學(xué)開(kāi)始。?。。?！低滲處理技術(shù)的應(yīng)用和外周血短期培養(yǎng)方法的建立，推進(jìn)了人類(lèi)染色體研究的進(jìn)程。！?。?！1959年LejuneJ發(fā)現(xiàn)Down綜合征/先天愚型，是由于C中多了一條G組染色體，既21三體所致。繼之發(fā)現(xiàn)：Turner綜合征，45，X;Klinefelter綜合征，47，XXY。由于染色體異常而引起疾病，于是出現(xiàn)了染色體（Chromosomedisease）這一術(shù)語(yǔ)。?。?！現(xiàn)已認(rèn)識(shí)100余種染色體異常綜合征和一萬(wàn)余種罕見(jiàn)的異常核型。細(xì)胞遺傳學(xué)是研究人類(lèi)