生化-c16肝生物化學(xué)

第十九章

肝的生物化學(xué)(BiochemistryinLiver)

肝不僅在蛋白質(zhì)、糖類、脂類、維生素等代謝中起著重要作用，還參與體內(nèi)的分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等重要過程。肝具有其特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。肝有雙重的血液供應(yīng)。肝具有豐富的血竇。肝有肝靜脈和膽道兩條輸出的管道。肝含有數(shù)百種酶類，故稱為“物質(zhì)代謝中樞”。特點(diǎn)(CharactersofLiverinMaterialMetabolism)

第一節(jié)肝的物質(zhì)代謝特點(diǎn)

一、肝可維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。二、肝是酮體生成的器官，但不能利用酮體。四、肝是VitA、VitE、VitK和Vit

B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要場(chǎng)所。五、肝是激素的滅活的重要場(chǎng)所。三、肝是合成尿素的主要場(chǎng)所；是合成的大部分血漿蛋白質(zhì)的重要場(chǎng)所。第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用(BiotransformationFunctionofLiver)一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

(一)什么是生物轉(zhuǎn)化內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)

非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使其毒性降低、極性或活性改變，易于排出體外的這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用。(二)生物轉(zhuǎn)化對(duì)象※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)主要類型(一)第一相反應(yīng)1.氧化反應(yīng)(1)加單氧酶系最重要的是微粒體內(nèi)依賴P450的加單氧酶，由CytP450、NADPH、NADPH-CytP450還原酶組成。能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。產(chǎn)物為羥化物或環(huán)氧化物。RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O催化的主要反應(yīng)：RH·P450·Fe3+·O2_H++NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD·2H2e-R-OHH2O2H+P450·Fe3+RHRH·P450·Fe3+RH·P450·Fe2+O2RH·P450·Fe2+·O2RH·P450·Fe2+·O2加單氧酶反應(yīng)(2)單胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)

存在于線粒體內(nèi)，可催化胺類生成相應(yīng)的醛類。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脫氫酶系

醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成醛；醛脫氫酶(ALDH)

催化醛類生成酸，分別存在于胞液和線粒體中

。催化的主要反應(yīng)：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸2.還原反應(yīng)3.水解反應(yīng)硝基還原酶類偶氮還原酶類硝基苯亞硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)(1)葡萄糖醛酸基的直接供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。

(二)第二相反應(yīng)(2)反應(yīng)由葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UGT)催化。2.硫酸結(jié)合反應(yīng)(1)硫酸供體是3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)(2)反應(yīng)由硫酸轉(zhuǎn)移酶

催化。雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3.?；磻?yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3CO~CoAHS~CoA++4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺S-腺苷蛋氨酸NCONH2++甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素

年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等均可影響生物轉(zhuǎn)化。第三節(jié)膽汁酸代謝(MetabolismofBileAcids)膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。一、膽汁酸的分類游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)

(一)按結(jié)構(gòu)分

1.游離膽汁酸例：膽酸HCOOHOHOHOH312724例：鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH3127242.結(jié)合膽汁酸例：牛磺膽酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨膽酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724(二)按來源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)1.初級(jí)膽汁酸

是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。2.次級(jí)膽汁酸

在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。膽酸HCOOHOHOHOH312724初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧脫氧膽酸HCOOHOHOH312724鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧石膽酸HCOOHOH312724二、膽汁酸的代謝(一)初級(jí)膽汁酸的生成1.部位肝細(xì)胞的胞液和微粒體中2.原料膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。限速酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶3.過程(二)次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)1.部位小腸下段和大腸2.過程初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸道細(xì)菌

水解脫羥3.膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。4.膽汁酸腸肝循環(huán)的意義

將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的需要。膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程三、膽汁酸的功能(一)促進(jìn)脂類的消化與吸收

立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面。(二)抑制膽汁中膽固醇的析出

膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰1，比值小于10時(shí)可導(dǎo)致結(jié)石形成。疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3第四節(jié)血紅素代謝(Metabolismofheme)

血紅素(heme)是一種鐵卟啉化合物，它是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化物酶等的輔基。

一、血紅素的生物合成

合成血紅素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A和Fe2+，合成的起始和終止階段均在線粒體，而中間階段在胞液中進(jìn)行。(一)合成原料及部位

(二)合成過程－－可分為四個(gè)階段1.δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在線粒體內(nèi)，琥珀酰輔酶A與甘氨酸縮合生成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminolevulinicacid，ALA)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoA

ALA合酶是血紅素合成的限速酶，受血紅素反饋調(diào)節(jié)。琥珀酰輔酶A甘氨酸ALAALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液，在ALA脫水酶(又稱膽色素原合酶)的催化下，2分子ALA脫水縮合生成1分子膽色素原（PBG）。2．膽色素原的生成

2H2ONH2NOOHOOHHALA脫水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG

在胞液中4分子膽色素原經(jīng)尿卟啉原Ⅰ同合酶(又稱膽色素原脫氨酶)催化下脫氨生成線狀四吡咯，后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下，環(huán)化生成尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)。UPGⅢ經(jīng)UPGⅢ脫羧酶催化，最終生成糞卟啉原Ⅲ。3.尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成

糞卟啉原Ⅲ擴(kuò)散進(jìn)入線粒體，經(jīng)糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ，后者在亞鐵螯合酶催化下，與Fe2+螯合生成血紅素。血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到胞液，在骨髓的有核紅細(xì)胞及網(wǎng)狀紅細(xì)胞中，與珠蛋白結(jié)合成為血紅蛋白。

4.血紅素的生成

A：-CH2COOHP：-CH2CH2COOHM：-CH3V：-CH=CH2血紅素生物合成過程1.ALA合酶是血紅素合成的限速酶，血紅素生成過多時(shí)，可氧化生成高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制ALA合酶。此外，鉛可抑制ALA脫水酶和亞鐵螯合酶，導(dǎo)致血紅素合成的抑制。(三)血紅素生物合成的調(diào)節(jié)2.促紅細(xì)胞生成素

(EPO)缺氧可誘導(dǎo)EPO基因的表達(dá)產(chǎn)生EPO，促進(jìn)血紅素和Hb的合成。

3.性激素性激素是血紅素合成的促進(jìn)劑，能誘導(dǎo)ALA合酶，從而促進(jìn)血紅素的合成。

4．殺蟲劑、致癌物及藥物

均可誘導(dǎo)肝ALA合酶的合成。二、血紅素的分解代謝

血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是膽色素(bilepigment)。它包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等。除膽素原外，其余均具有顏色，正常時(shí)主要隨膽汁而排出體外。膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。(一)膽紅素的生成1.生成部位在肝、脾、骨髓單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的微粒體與胞液中。2.膽紅素來源于體內(nèi)的鐵卟啉化合物Hb、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。

3.正常人每天約生成250~350mg膽紅素，約80％來自衰老紅細(xì)胞中Hb的分解。(二)膽紅素的運(yùn)輸4.未結(jié)合膽紅素在血漿中的溶解度較高，不能自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。2.

磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制膽紅素-清蛋白復(fù)合體生成。1.膽紅素形成后可進(jìn)入血液，主要以膽紅素-清蛋白復(fù)合體的形式進(jìn)行運(yùn)輸。

3.與清蛋白結(jié)合的膽紅素在加入乙醇和尿素等破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應(yīng)，故稱間接膽紅素或未結(jié)合膽紅素。(三)膽紅素在肝中轉(zhuǎn)化

1.攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)

肝細(xì)胞對(duì)膽紅素有極強(qiáng)的親和力。當(dāng)未結(jié)合膽紅素隨血液運(yùn)輸?shù)礁螘r(shí)，膽紅素與清蛋白分離，被肝細(xì)胞攝入，在胞漿與配體Y蛋白或Z蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

2.轉(zhuǎn)化

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽紅素–尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素(單酯或二酯)，能與重氮試劑直接反應(yīng)，故稱直接膽紅素或結(jié)合膽紅素。

葡糖醛酸膽紅素的生成(四)結(jié)合膽紅素在腸道的變化及腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸道細(xì)菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化1.在腸道的變化膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素2.膽素原的腸肝循環(huán)

腸道少量膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。膽素原腸肝循環(huán)的過程(五)血清膽紅素與黃疸正常成人血清膽紅素濃度3.4～17.1mol/L(0.2～1mg/dl)，其中4/5為未結(jié)合膽紅素。當(dāng)超過34.2mol/L時(shí)，可擴(kuò)散至組織，導(dǎo)致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現(xiàn)象稱為黃疸。2.兩種膽紅素的區(qū)別

未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素常見其他名稱間接膽紅素直接膽紅素血膽紅素肝膽紅素游離膽紅素對(duì)細(xì)胞膜的通透性及毒性大小與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速、直接反應(yīng)水中溶解度小大能否通過腎小球不能能溶血性黃疸(hemolyticjaundice)肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellularjaundice)阻塞性黃疸(obstructivejaundice)3.黃疸分類由于肝細(xì)胞受損，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。(2)肝細(xì)胞性黃疸由于紅細(xì)胞破壞過多，造成血清未結(jié)合膽紅素濃度過高所致。(1)溶血性黃疸

由于膽汁排泄通道受阻，致使結(jié)合膽紅素逆流入血，造成血清結(jié)合膽紅素升高所致。(3)阻塞性黃疸指標(biāo)正常溶血性黃疸阻塞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸