中國慢性乙型肝炎防治指南 2015年版

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）慢性乙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療指南中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病分會2015年10月22日本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治療策略和方法請參閱相關的指南和共識。中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2005年組織國內有關專家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），

并于2010年第一次修訂。近5年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南進行再次修訂。本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業(yè)知識、臨床經驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷更新和完善。本指南中的證據等級分為A、B和C

三個級別，推薦等級分為1和2級別（表1，根據GRADE分級修訂）表1

推薦意見的證據等級和推薦等級級別詳細說明證據級別A高質量進一步研究不大可能改變對該療效評估結果的信心B中等質量進一步研究有可能使我們對該療效評估結果的信心產生重要影響C低質量進一步研究很有可能影響該療效評估結果，且該評估結果很可能改變推薦等級1

強推薦充分考慮到了證據的質量、患者可能的預后情況及治療成本而最終得出的推薦意見；2

弱推薦證據價值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級的推薦術語慢性HBV感染

(chronic

HBV

infection)—HBsAg和（或）HBV

DNA陽性6個月以上。慢性乙型肝炎

(chronic

hepatitis

B)—由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。HBeAg陽性慢性乙型肝炎

(HBeAg

positive

chronic

hepatitis

B)—血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV

DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。HBeAg陰性慢性乙型肝炎

(HBeAg

negative

chronic

hepatitis

B)—血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV

DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。非活動性HBsAg攜帶者

(inactive

HBsAg

carrier)—血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV

DNA低于檢測下限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(HAI)評分<

4或根據其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。乙型肝炎康復

(resolved

hepatitis

B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，HBsAb陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBV

DNA低于最低檢測限，ALT在正常范圍。慢性乙型肝炎急性發(fā)作

(acute

exacerbation

or

flare

of

hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。乙型肝炎再活動

(reactivation

of

hepatitis

B)—常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。在HBV

DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV

DNA升高≥2

log10

IU/mL，或者基線

HBV

DNA

陰性者由陰性轉為陽性且≥100

IU/mL，或者缺乏基線HBV

DNA者HBV

DNA≥20

000

IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。HBeAg陰轉

(HBeAg

clearance)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學轉換

(HBeAg

seroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)。HBeAg逆轉

(HBeAg

reversion)—既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學應答

(histological

response)—肝臟組織學炎癥壞死降低≥2分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir評分，纖維化評分降低≥1分。完全應答

(Complete

response)

持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉。臨床治愈

(Clinical

cure)：持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、肝組織學輕微或無病變。原發(fā)性無應答(Primary

nonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBV

DNA較基線下降幅度＜1

log10IU/mL或24周時HBV

DNA較基線下降幅度＜2

log10

IU/mL。應答不佳或部分病毒學應答(suboptimal

or

partial

virological

response)－依從性良好的患者，治療24周時HBV

DNA較基線下降幅度＞1

log10

IU/mL，但仍然可以檢測到。病毒學應答

(virological

response)—治療過程中，血清HBV

DNA低于檢測下限。病毒學突破

(virological

breakthrough)—核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV

DNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉陰后又轉為陽性，并在1個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。病毒學復發(fā)(Viral

relapse)－獲得病毒學應答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBV

DNA均大于2

000

IU/mL。臨床復發(fā)(Clinical

relapse)－病毒學復發(fā)并且ALT＞2

x

ULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。持續(xù)病毒學應答(sustained

off-treatment

virological

response)－停止治療后血清HBV

DNA持續(xù)低于檢測下限。耐藥(Drug

resistance)—在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關的基因突變，稱為基因型耐藥

(Genotypic

resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關，稱為表型耐藥

(Phenotypic

resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥

(Cross

resistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥

(multidrug

resistance)。流行病學和預防流行病學HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者1，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌

(HCC)2。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%2,

3。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應用，近年HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%6,

7。據此推算，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例8。

2014年全國1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%(中國CDC)。HBV主要經血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播9。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg和HBV

DNA篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播10。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白

(HBIG)

的應用，母嬰傳播已大為減少10。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此，日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作

(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會傳染HBV。流行病學和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經吸血昆蟲

(蚊、臭蟲等)

傳播9。預防（一）乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒11，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性、有多個性伴侶者和靜脈內注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個月及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24

h內接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內或上臂三角肌，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%12。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24

h內盡早（最好在出生后12

h）注射HBIG，劑量應≥100

IU，同時在不同部位接種10

μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果13,14。新生兒在出生12

h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳10。HBV

DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關鍵因素13。HBV

DNA水平較高（(106

U/ml）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，對這部分母親在妊娠中后期應用抗病毒藥物，可使孕婦產前血清中HBV

DNA水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率14-17。在充分告知風險、權衡利弊和患者簽署知情同意書的情況下，可對HBV

DNA高水平孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBV母嬰傳播的阻斷率，具體請參見“特殊人群抗病毒治療－妊娠相關情況處理”。對HBsAg陰性母親的新生兒可用10μg重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg

倉鼠卵巢細胞（CHO）重組乙型肝炎疫苗；對成人建議接種3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg

CHO重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年18，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10

mIU/mL，可給予加強免疫19。（二）意外暴露后預防當有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理20：1．血清學檢測：應立即檢測HBV

DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸轉氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉氨酶（AST），并在3個月和6個月內復查。2．主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs

陽性者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs

<10

IU/L或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG

200~400

IU，并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗

(20(g)，于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗

(各20

(g)。（三）對患者和攜帶者的管理在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規(guī)定向當地疾病預防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者

(該三種標志物均陰性者)

接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV

DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪”。對慢性HBV感染者及非活動性HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪。（四）切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括針灸的針具），并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準預防（standard

precaution）原則。服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不與任何人共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。推薦意見1：對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24

h內盡早（最好在出生后12

h）注射HBIG，劑量應≥100

IU，同時在不同部位接種10

μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）；推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10μg重組酵母或20μg重組

CHO乙型肝炎疫苗（A1）；推薦意見3：新生兒在出生12

h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）推薦意見4：對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。三、病原學HBV屬嗜肝DNA

病毒科

(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV

的抵抗力較強，但65℃10

h、煮沸10分鐘

或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉運蛋白

(NTCP)

是HBV感染所需的細胞受體20。當HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV

DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA

(cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽

(衰)

期較長，難以從體內徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV至少有9

個基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進展和干擾素治療應答有關，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進展為慢性肝炎、肝硬化和HCC21-23。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準種可能在HBeAg血清學轉換、免疫清除以及抗病毒治療應答中具有重要的意義24-26。四、自然史及發(fā)病機制自然史HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染27。我國HBV感染者多為圍產期或嬰幼兒時期感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低

(非)

復制期和再活動期28。免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV

DNA水平高（通常>200

000

IU/mL），ALT正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進展29。免疫清除期：血清HBV

DNA載量>2

000

IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死，肝纖維化可快速進展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。低

(非)

復制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV

DNA水平低或檢測不到（<2

000

IU/ml），ALT正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學轉換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風險明顯減少。再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV

DNA中到高水平復制

(>20

000

IU/mL)，ALT持續(xù)或反復異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎30。也可再次出現(xiàn)HBeAg陽轉。并非所有HBV感染者都經過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。自發(fā)性HBeAg血清學轉換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高28,

31。HBeAg血清學轉換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除32。有研究顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA33。HBsAg消失時患者超過50歲，或已經發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV感染，盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生34。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學轉換時大于40歲36、ALT持續(xù)升高37），病毒（HBV

DNA

>2

000

IU/mL）、HBeAg持續(xù)陽性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染），以及環(huán)境（酒精和肥胖）35,

39。代償期肝硬化進展為肝功能失代償的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%35。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%35。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%40-42。發(fā)生HCC、肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關35,

39,

43-47。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg陰性、HBV

DNA低水平（?2000

IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg

≥1000

IU/mL）增加肝癌的發(fā)生風險46,

47。發(fā)病機制慢性乙型肝炎的發(fā)病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導后續(xù)的特異性免疫應答。慢性HBV感染者的非特異免疫應答受到損傷48,

49。HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體（toll-like

receptors，TLRs)、維甲酸誘導基因(retinoic

acid

inducible

gene-I

，RIG-I)

兩種抗病毒信號轉導途徑，來抑制非特異免疫應答的強度。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細胞

(mDc)、漿樣樹突狀細胞

(pDc)在外周血中頻數低，mDC存在成熟障礙，pDc產生IFN-a的能力明顯降低，機體直接清除病毒和誘導HBV特異性T細胞功能產生的能力下降，不利于病毒清除。HBV特異性免疫應答在HBV清除中起主要作用50。MHC1類分子限制性的CD8+細胞毒性T淋巴細胞可誘導肝細胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細胞裂解機制抑制其他肝細胞內HBV基因表達和復制51。慢性感染時，HBV特異性T細胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細胞功能耗竭，HBV持續(xù)復制52。五、實驗室檢查（一）HBV血清學檢測HBV血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預測價值53,

54。血清HBsAg定量檢測可用于預測疾病進展、抗病毒療效和預后9,

55,

56。為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可進行HDV感染標志物的檢測。（二）HBV

DNA、基因型和變異檢測1．HBV

DNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復制水平，可用于抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。準確定量需采用實時定量聚合酶鏈反應(real-time

quantitative

PCR)法。2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。（三）生物化學檢查1.

血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝細胞損傷程度，但特異性不強，應與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2.

血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關，膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。3.

血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（<1）。4.

凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，常用國際標準化比值(INR)表示，對判斷疾病進展及預后有較大價值。5.

γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升高。各種原因導致的肝內外膽汁淤積時可以顯著升高。6.

血清堿性磷酸酶（ALP）經肝膽系統(tǒng)進行排泄。所以當ALP產生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展，預后和臨床療效。7.

總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當肝細胞損害或肝內、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。8.

膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。9.

甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質體是診斷原發(fā)性肝細胞癌的重要指標。應注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關系，并結合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學檢查結果進行綜合分析57-60。10.

維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（Protein

induced

by

vitamin

K

absence

or

antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin,

DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標，可與AFP互為補充61-63。六、肝纖維化非侵襲性診斷1.

APRI評分：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數（aspartate

aminotransferase-to-platelet

ratio

index,

APRI）可用于肝硬化的評估。成人中APRI評分>2，預示患者已經發(fā)生肝硬化。APRI計算公式為[(AST/ULN)

×100/PLT

(10^9/L)]64

。2.

FIB-4

指數：基于

ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4

指數可用于慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期。FIB4=（年齡

x

AST）÷（血小板

x

ALT的平方根）。3.

瞬時彈性成像：瞬時彈性成像（transient

elastography，TE）作為一種較為成熟的無創(chuàng)傷性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化65,

66；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。鑒于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應考慮膽紅素正常情況下進行TE檢查。TE結果判讀需結合患者ALT水平等指標，將TE與其他血清學指標聯(lián)合使用可以提高診斷效能67,

68。瞬時彈性成像的臨床應用：膽紅素正常沒有進行過抗病毒治療者肝硬度測定值（LSM）≥17.5kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時為10.6

kPa）可診斷為進展性肝纖維化；LSM<10.6

kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4kPa可排除進展性肝纖維化；LSM

7.4～9.4

kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。轉氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0

kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0

kPa診斷進展性肝纖維化，LSM<9.0

kPa排除肝硬化，LSM<6.0

kPa排除進展性肝纖維化，LSM

6.0～9.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查68,

69。七、影像學診斷影像學檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質，尤其是監(jiān)測和診斷HCC?？蓪Ω闻K、膽囊、脾臟進行超聲、CT和磁共振成像（MRI）等檢查。（一）腹部超聲(US)檢查：因操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助明確肝臟、脾臟的形態(tài)、肝內重要血管情況及肝內有無占位性病變，但容易受到儀器設備、解剖部位、操作者的技術和經驗等因素的限制。（二）電子計算機斷層成像（CT）：目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質，動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。（三）磁共振（MRI或MR）：無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性及肝內結節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良、惡性肝內占位病變優(yōu)于CT57。八、

病理學診斷肝組織活檢的目的是評價慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。慢性乙型肝炎的病理學特點是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎細胞以單個核細胞為主，主要包括淋巴細胞及少數漿細胞和巨噬細胞，炎細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可引起界板肝細胞凋亡和壞死形成界面炎（interface

hepatitis），舊稱碎屑樣壞死（piecemeal

necrosis）。小葉內肝細胞變性、壞死及凋亡，并可見毛玻璃樣肝細胞（ground-glass

hepatocyte），肝細胞壞死形式包括點灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細胞可形成凋亡小體（apoptotic

body），隨炎癥病變活動而愈加顯著。盡管少數慢性乙型肝炎可無肝纖維化形成，但多數往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動導致細胞外基質過度沉積，呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的（significant

fibrosis,

METAVIR分期≥

F2）和進展期肝纖維化（advanced

fibrosis,

METAVIR分期≥

F3）進一步發(fā)展，可引起肝小葉結構紊亂，肝細胞結節(jié)性再生，形成假小葉結構，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉70,

71。免疫組化染色法可檢測肝組織內HBsAg和HBcAg的表達。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內HBV

DNA或cccDNA檢測72

慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期，推薦采用國際上常用的METAVIR73評分系統(tǒng)。組織學上肝硬化評價可分為活動期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評分系統(tǒng)，即依據纖維間隔的寬窄、硬化結節(jié)的大小，將METAVIR肝纖維化分期中的F4細分為F4A、F4B和F4C74。此外，采用計算機輔助數字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例（collagen

proportionate

area，CPA）用于肝纖維化定量評價，在判斷臨床預后、與肝纖維化無創(chuàng)檢測相關性等方面可能優(yōu)于METAVIR肝纖維化半定量分期75,

76表2

METAVIR病理組織學評分系統(tǒng)界面炎小葉內炎癥壞死炎癥活動度組織學活動度評分（Histologic

activity，A）*0（無）0（無或輕度）0（無）01（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）1（輕度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23*組織學活動度A=界面炎+小葉內炎癥壞死病變分值纖維化分期（Fibrosis，F(xiàn)）無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴大，少數纖維間隔形成2多數纖維間隔形成，但無硬化結節(jié)3肝硬化4九

、臨床診斷既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV

DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為：（一）慢性HBV攜帶者：多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV

DNA陽性者，1年內連續(xù)隨訪2次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無病變或病變輕微9,

56,

77,

78。（二）

HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，

HBV

DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異?；蚋谓M織學檢查有肝炎病變。（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，

HBV

DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學有肝炎病變。（四）非活動性HBsAg攜帶者（Inactive

HBsAg

carrier）：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV

DNA低于檢測下限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數（HAI）評分<

4或根據其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。（五）隱匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV

DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV

DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志物均為陰性。診斷主要通過HBV

DNA檢測，有時需采用多區(qū)段套式PCR輔以測序確認，因常規(guī)熒光定量PCR檢測靈敏度受限且受引物序列變異影響，可能會存在一定程度的漏檢，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。（六）乙型肝炎肝硬化：建立HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；②病因學明確的

HBV

感染證據。通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如

HCV

感染、酒精和藥物等79。臨床上常根據有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等癥狀或等嚴重并發(fā)癥80。為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況，1

期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3

期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5

期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關79,

81,

82。十、治療目標治療的目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答，HBsAg

消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。治療終點：1.

理想的終點：HBeAg

陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg

消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉換。2.

滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答，ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常。3.

基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBV

DNA檢測不到）。十一、抗病毒治療的適應癥抗病毒治療的適應癥主要根據血清HBV

DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度來決定78,

83,

84，同時結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險后決定是否需要啟動抗病毒治療。動態(tài)的評估比單次的檢測更加有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3-6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉換，才建議考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件9,

80,

83,

85：（1）HBV

DNA水平：HBeAg

陽性患者，HBV

DNA

≥20

000

IU/mL（相當于105

拷貝/ml

）；HBeAg陰性患者，HBV

DNA

≥2000

IU/mL（相當于104

拷貝/m

l

）；（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN（超過3個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN；對持續(xù)HBV

DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2

×ULN之間，特別是年齡大于40歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療

(B2)；（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次，持續(xù)12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。特別需要提醒的是，在開始治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。十二、干擾素α治療我國已批準普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素(PegIFN-α)用于治療慢性乙型肝炎。（一）干擾素α治療的方案及療效普通IFN-α治療慢性乙型肝炎患者具有一定的療效，PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清學轉換率、HBV

DNA抑制及生化學應答率86。多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，采用PegIFN-α-2a

180ug/周治療48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%-36%，其中基線ALT>

2-5倍ULN患者停藥24周HBeAg血清學轉換率為44.8%，ALT>

5-10ULN患者為61.1%；停藥24周時HBsAg轉換率為2.3-3%80,

87。國外研究顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應用PegIFN-α-2b也可取得類似的HBV

DNA抑制、HBeAg血清學轉換、HBsAg清除率80，停藥3年HBsAg清除率為11%88。對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

(60%為亞洲人)

用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBV

DNA

<2000

IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8.7%80，停藥5年增加至12%89。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應答率90,

91，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經濟負擔，從藥物經濟學角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。PegIFN-α與NAs聯(lián)合或序貫治療同步聯(lián)合PegIFN-α與NAs的治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結束時HBeAg轉換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率92-94。另有研究顯示在PegIFN-α基礎上加用ETV，并未提高HBeAg血清學轉換率以及HBsAg清除率95。使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢96-100。一項多中心隨機開放研究顯示，HBeAg陽性慢乙肝患者使用ETV單藥治療9~36個月并達到HBV

DNA

<1000

copies/ml

以及HBeAg

<100

PEIU/ml的患者，序貫Peg-IFN-α-2a治療48周的患者相較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有較高的HBeAg血清學轉換率（14.9%

vs.

6.1%）和HBsAg清除率（8.5%

vs.

0%）97；

另一項研究顯示HBeAg陽性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯）治療1~3年后達到HBV

DNA

<

200

IU/mL及HBeAg轉陰者，再接受PegIFN-α-2a序貫治療48周的HBsAg清除率及轉換率分別為16.2%和12.5%98。（二）IFN-α抗病毒療效的預測因素治療前的預測因素HBeAg陽性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治療HBeAg血清學轉換率更高：

1)

HBV

DNA<2x108

IU/ml;

2)

高ALT水平；3)

基因型為A或B型；4)基線低HBsAg水平；5)

肝組織炎癥壞死G2以上；而HBeAg陰性慢乙肝患者還無有效的治療前預測病毒學應答的因素78。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg

IFN-α治療。治療過程中的預測因素HBeAg陽性慢乙肝患者治療24周HbsAg和HBV

DNA的定量水平是治療應答的預測因素78。接受

PegIFN-α治療，如果24周HBsAg<1500

IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉換率87。對于基因型A型和D型患者，若經過12周PegIFN-α治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，建議停止治療（陰性預測值97%-100%）。對于基因型B型和C型患者，若經過12周PegIFN-α治療，HBsAg定量仍大于20,000

IU/mL，建議停止治療（陰性預測值92%-98%）。無論哪種基因型，若經過24周治療HBsAg定量仍大于20,000

IU/mL，建議停止PegIFN-α治療101,

102。HBeAg陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg的下降、HBV

DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學應答的預測因素89。如果經過12周治療后HBsAg未下降且HBV

DNA較基線下降

<2

Log10

IU/ml，應考慮停止PegIFN-α治療103,

104，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。（三）干擾素的不良反應及其處理1．流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2．一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數≤

0.75×109/L和（或）血小板<

50×109/L，應降低IFN-α劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和（或）血小板<25×109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子

(G-CSF)

或細胞粒巨噬細胞集落刺激因子

(GM-CSF)

治療。3．精神異?？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進一步診治。4．自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。5．其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止干擾素治療。（四）IFN-α治療的禁忌證IFN-α治療的絕對禁忌證包括：妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史

(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染，視網膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎疾病。IFN-α治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數<1.0×109/L和（或）血小板計數<50×109/L。十三、NAs治療和監(jiān)測（一）五種NAs藥物療效1.

恩替卡韋

(entecavir,

ETV)III期隨機對照雙盲臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙肝患者中，ETV治療48周時的HBV

DNA轉陰（<

300拷貝/mL）率為67%、HBeAg血清學轉換率為21%、ALT復常率為68%、肝組織學改善率為72%105。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，ETV治療48周時的HBV

DNA轉陰（<

300拷貝/mL）率為90%、ALT復常率為78%、肝組織學改善率為70%106。ETV長期治療隨訪的研究表明，

HBeAg陽性慢性乙肝患者接受ETV治療5年，HBV

DNA轉陰（<

300拷貝/mL）率可達94%，ALT復常率為80%107。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg陽性或陰性），ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生拉米夫定(LAM)耐藥的患者中，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率升高至51%108。應用ETV治療5年的肝臟組織學研究顯示，55/57（88%）獲得肝纖維化改善，4/10(40%)肝硬化逆轉70,

109。嚴重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報告，應引起關注。2.

富馬酸替諾福韋酯（tenofovir

disoproxil

fumarate，TDF）III期隨機對照雙盲臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙肝患者中，TDF治療48周的HBV

DNA轉陰（<

400拷貝/mL）率為76%、HBeAg血清學轉換率為21%、ALT復常率為68%。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，TDF治療48周的HBV

DNA轉陰（<

400拷貝/mL）率為93%、ALT復常率為76%110,。肝組織學研究表明，TDF治療5年的組織學改善率為87%，纖維化逆轉率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak評分為5或6），經5年治療后，71%患者的Ishak評分下降至少1分71。近期完成的TDF長期隨訪研究表明，經過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBV

DNA轉陰（<

400拷貝/mL）率為98%，HBeAg血清學轉換率為31%，HBsAg消失率為13%。HBeAg陰性患者的HBV

DNA轉陰（<

400拷貝/mL）率為99.6%。未檢測到TDF相關耐藥。在長期治療過程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高

≥0.5

mg/dL，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50

mL/min，長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生111。TDF治療NAs經治患者48周至168周的研究顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學應答，且耐受性良好112-115。3.

替比夫定（telbivudine，LdT）國內隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗的52周結果，以及全球多中心研究104周結果均表明，LDT抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM116,

117，但總體耐藥率仍然偏高。國內外臨床研究提示，基線HBV

DNA<109拷貝/mL

及ALT(2ULN的HBeAg陽性患者，或HBV

DNA<107拷貝/mL

的HBeAg陰性患者，經LDT治療24周時如達到HBV

DNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率118LDT的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3-4級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%

和12.9%，而LAM組分別為3.1%和4.1%116,

117。有個案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報告，應引起關注。4.

阿德福韋酯

(adefovir

dipivoxil,

ADV)國內外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明顯抑制HBV

DNA復制、

促進ALT復常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時，HBV

DNA<1000

拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%、43%和48%；耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%119,

120。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV

DNA<1000

拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%；治療5年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%121。ADV聯(lián)合LAM，對于LAM耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV

DNA、促進ALT復常，且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低122。ADV長期治療5年時，血清肌酐升高超0.5

mg/dL者達3%，但血清肌酐的升高為可逆性119,

121。長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生。5.

拉米夫定（lamivudine,

LAM）國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日1次口服100

mgLAM可明顯抑制HBV

DNA水平；HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%

123。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率124。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期125。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高

(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)123。表3

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者各種抗病毒治療藥物的療效匯總短期治療（48

-52周）長期治療（2-8年）Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN（停藥后3年）LAM（5年）LDT（2年）ETV（5年）ADV（5年）TDF（8年）參考文獻126127105,

126,

128-13013010513111088123117107132111HBeAg血清學轉換（%）322916

-

18222112

-

1821352230/2931HBV

DNA轉陰（%）14736

-

44606713

-

217619/56945598ALT復常（%）413241

-

72776848

-

5468/58708077/HBsAg轉陰（%）370

-

10.520311/1.35（2年）133/13表4

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者各種抗病毒治療藥物的療效匯總

短期治療（48

-52周）長期治療（2-8年）Peg-IFN-2aLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN（停藥后3年）LAMLDT（2年）ETVADV（5年）TDF（8年）參考文獻134130,

134,

135130106110,

136110137117121111HBV

DNA轉陰（%）1972

-

73889051

-

639318NA82NA6799ALT復常（%）5971

-

79747872

-

777631NA78NA69/HBsAg轉陰（%）4000008NA0.5NA51.1（二）NAs治療中預測療效和優(yōu)化治療應用NAs治療慢性乙型肝炎，強調首選高基因耐藥屏障的藥物；如果應用低基因耐藥屏障的藥物，應該進行優(yōu)化治療或聯(lián)合治療。有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率。據此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據HBV

DNA監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。在國家科技重大專項支持下開展的一項采用路線圖概念的前瞻性多中心臨床試驗EFFORT研究118，其2年結果表明，對于LDT治療早期應答良好的患者（24周HBV

DNA＜300拷貝/ml）繼續(xù)單藥治療，治療2年88.6%的患者實現(xiàn)HBV

DNA＜300拷貝/ml，HBeAg血清學轉換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對于LDT治療早期應答不佳的患者（24周HBV

DNA≥300拷貝/ml），加用ADV優(yōu)化治療，2年HBV

DNA＜300拷貝/ml者為71.1%，耐藥發(fā)生率為0.5%。應用優(yōu)化治療方案治療，整體試驗人群2年HBV

DNA＜300拷貝/ml者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國內外研究數據來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（非頭對頭比較）。（三）NAs治療的監(jiān)測1.

治療前相關指標基線檢測:

（1）生化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學標志，主要有HBV

DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等；（4）肝臟無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測；（5）如條件允許，治療前后可考慮肝穿刺檢查。2.

密切關注患者治療依從性問題:

包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經了解隨意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。3.

少見、罕見不良反應的預防和處理：NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生，如腎功能不全（主要見于阿德福韋酯治療）、低磷性骨?。ㄖ饕娪诎⒌赂ｍf酯、替諾福韋治療）、肌炎（主要見于替比夫定治療）、橫紋肌溶解（主要見于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可見于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定），應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應治療干預。4.

耐藥監(jiān)測：耐藥是NAs長期治療CHB所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒學突破、生化學突破、病毒學反彈及肝炎發(fā)作，少數患者可出現(xiàn)肝臟失代償、急性肝衰竭，甚至死亡138。（四）NAs耐藥的預防和處理1．嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當這些患者<30歲時，不宜開始抗病毒治療。2．NAs的選擇：開始治療時優(yōu)先推薦ETV和TDF（ⅠA）。3．治療中定期檢測HBV

DNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。一旦發(fā)生病毒學突破，應進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療（詳見下表）。對于核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥者，改用IFN類聯(lián)合治療的應答率較低139（ⅡA）。表5.

NAs耐藥挽救治療推薦耐藥種類推薦藥物LAM或LdT耐藥換用TDF

，或加用ADVADV耐藥，之前未使用LAM換用ETV，或TDF治療LAM/LdT耐藥時出現(xiàn)對ADV耐藥換用TDF，或ETV+ADVETV耐藥換用TDF，或加用ADV發(fā)生多藥耐藥突變（A181T+N236T+M204V）ETV聯(lián)合TDF，或ETV+ADV十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理抗病毒治療推薦意見（一）HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在隨訪過程中隨著肝內炎癥活動的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg血清學轉換，ALT恢復正常140。因此，對于ALT升高的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者建議先觀察3-6個月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg血清學轉換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療141。藥物選擇：推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。對于已經開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照“路線圖”概念指導用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生118,

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