2022射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭合并肺動脈高壓臨床研究進(jìn)展(全文)

2022射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭合并肺動脈高壓臨床研究進(jìn)展(全文)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）是一種常見的疾病，主要影響老年人。流行病學(xué)趨勢顯示，HFpEF的發(fā)病率并沒有像射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）那樣顯著下降，總體死亡率保持不變[1]。肺動脈高壓（PAH）是一種血流動力學(xué)定義為肺動脈壓力升高的異質(zhì)性疾病，通常與HFpEF相關(guān)。臨床上根據(jù)病因、潛在的病理生理學(xué)和潛在的治療方案，將肺動脈高壓分為5個不同的類別[2]。其中，左心?。≒H-LHD）引起的肺動脈高壓在臨床實踐中經(jīng)常出現(xiàn)，最常見的是潛在的左心病的結(jié)果，可能與其嚴(yán)重程度和持續(xù)時間有關(guān)[3-4]。肺動脈高壓和HFpEF（PH-HFpEF）的關(guān)聯(lián)可以在大多數(shù)HFpEF患者中發(fā)現(xiàn)，并且與癥狀更差和死亡率增加有關(guān)[5]。盡管在治療其他形式的肺動脈高壓方面取得了進(jìn)展，例如PAH、肺部高壓間質(zhì)性肺病（PH-ILD）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH），但PH-LHD的有效治療尚未發(fā)現(xiàn)[6-9]。1PH-HFpEF定義傳統(tǒng)上，肺動脈高壓被定義為基于靜息右心導(dǎo)管插入術(shù)（RHC），平均肺動脈壓（mPAP）≥25mmHg。但該閾值被認(rèn)為與健康人最近的血流動力學(xué)數(shù)據(jù)不一致。健康人的mPAP壓力為14±3.3mmHg，受年齡影響較小。在最近的肺動脈高壓世界研討會上，肺動脈壓升高的臨界值改變?yōu)閙PAP＞20mmHg[10]。盡管已經(jīng)認(rèn)識到該閾值較低，但PH-LHD仍被定義為平均肺動脈壓（mPAP）≥25mmHg和肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）≥15mmHg。左心疾病相關(guān)肺動脈高壓（PH-LHD）可能是多種因素導(dǎo)致的結(jié)果，包括左側(cè)充盈壓力升高的被動傳遞、肺血管病、肺血流量增加或上述多種因素的組合。了解潛在的病理生理學(xué)可能有助于指導(dǎo)醫(yī)療管理和選擇未來的治療方案[7]。根據(jù)PCWP和肺血管阻力（PVR），PH-LHD可進(jìn)一步分為兩種表型：①單純毛細(xì)血管后性肺動脈高壓（IpcPH）：PCWP＞15mmHg和肺血管阻力＜3WU；②混合性毛細(xì)血管后性肺動脈高壓（CpcPH）：PCWP＞15mmHg和肺血管阻力≥3WU。雖然以前引入舒張氣壓梯度（DPG5PA舒張-PCWP）是為了區(qū)分IpcPH和CpcPH，但是這個定義被發(fā)現(xiàn)有限制性，導(dǎo)致肺血管阻力隨后被重新引入作為定義的一部分[10]。通過對10項回顧性分析的薈萃分析，強(qiáng)調(diào)了將CpcPH與IpcPH區(qū)分開來的重要性，顯示肺血管阻力是生存的有力預(yù)測因子[11]。同樣，最近的一項大型回顧性分析也顯示肺血管阻力HFpEF死亡率和住院率的預(yù)測因子[12]。由于常規(guī)有創(chuàng)右室導(dǎo)管插入術(shù)通常不作為HFpEF診斷的一部分進(jìn)行，肺動脈高壓的初步評估可能嚴(yán)重依賴于超聲心動圖。許多探討PH-HFpEF的研究是通過使用超聲心動圖來定義肺動脈高壓。肺動脈高壓的概率可以根據(jù)三尖瓣返流速度峰值和其他支持肺動脈高壓征象的存在來估計（RV/LV比值>1.0），室間隔平坦，右心室流出道切跡或短加速時間，右心房壓力升高，盡管大多數(shù)這些征象反映了肺血管阻力升高，但在PH-HFpEF中不一定是異常的[13]。2PH-HFpEF流行病學(xué)Lam等[5]報道，根據(jù)超聲心動圖數(shù)據(jù)，奧姆斯特德縣HFpEF患者的中位右心室收縮壓（RVSP）為48mmHg，肺動脈高壓發(fā)生率為83%。此外，TOPCAT研究顯示，36%的患者估計RVSP至少為35mmHg，加上超聲心動圖測量的右側(cè)試驗壓力[14]。Strange等[3]在澳大利亞進(jìn)行了一項大型觀察性人群隊列研究，結(jié)果顯示9.1%的超聲心動圖顯示肺動脈高壓（估計RVSP>40mmHg）。根據(jù)臨床和超聲心動圖數(shù)據(jù)，第三次世界肺部高壓研討會上的新分類，患者被分為5個不同的組別[15]。PH-LHD是最常見的肺動脈高壓診斷類型（占68%），估計發(fā)病率為250例/100000。肺動脈高壓的存在與生存率低有顯著相關(guān)性。PH-LHD患者的平均生存率4.3年。有趣的是，肺動脈高壓患者的生存率優(yōu)于PH-LHD患者，可能是因為有藥物治療。3PH-HFpEF病理生理在大多數(shù)PH-HFpEF患者中，右心室衰竭的發(fā)生是由于肺充血和肺動脈高壓的發(fā)展，反映了左心充盈壓（LHFP）升高的后向傳遞。HFpEF引起的慢性右心衰最常見的原因是由毛細(xì)血管后肺動脈高壓引起的右心室后負(fù)荷逐漸增加。毛細(xì)血管后肺動脈高壓的特點是mPAP≥25mmHg，左心充盈壓升高：PCWP≥15mmHg，左室舒張末期壓力≥18mmHg。大多數(shù)HFpEF患者有毛細(xì)血管后肺動脈高壓，其特點是肺血管阻力低。在一項對HFpEF研究的薈萃分析中，根據(jù)三尖瓣環(huán)面收縮期偏移（TAPSE）<16mm、三尖瓣環(huán)面收縮期速度（RVS'）<9.5cm/s或分?jǐn)?shù)面積變化（FAC）<35%的定義，分別有28%、21%或18%的患者存在右室擴(kuò)大。在Olmsted縣HFpEF的受試者隊列中，35%的患者TAPSE值低于規(guī)定的正常下限（16mm），21%的患者在半定量評估時有輕度或中度的右室擴(kuò)大。HFpEF的肺動脈高壓也可能取決于肺循環(huán)內(nèi)的血管變化，包括肺血管重塑、內(nèi)皮功能障礙和與缺氧有關(guān)的血管收縮，這就轉(zhuǎn)化為肺血管阻力的升高，即合并毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后肺動脈高壓。這些患者表現(xiàn)出比例失調(diào)或混合型肺動脈高壓，其特點是經(jīng)肺梯度增加和舒張期肺梯度（舒張期肺梯度=肺動脈舒張壓--PCWP）。無論發(fā)病機(jī)制如何，右室擴(kuò)大和衰竭的發(fā)生率隨著HFpEF的發(fā)展而增加。然而，由于適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)，右心室功能可以恢復(fù)。在HFrEF的患者中，已經(jīng)觀察到隨訪時右室擴(kuò)大的逆轉(zhuǎn)，這些患者在基線時表現(xiàn)為右心室功能受損。通常與左心房顫動有關(guān)的心房顫動可能進(jìn)一步導(dǎo)致右室擴(kuò)大和肺動脈解耦，這是因為左心房脈動負(fù)荷增加或由于心動周期長度不規(guī)則導(dǎo)致心輸出量降低。HFpEF導(dǎo)致的心力衰竭患者中，由于液體從毛細(xì)血管轉(zhuǎn)移到肺泡空間的障礙，繼發(fā)于肺部充血的癥狀和體征最初占主導(dǎo)地位，包括肺部啰音、正呼吸和陣發(fā)性夜間呼吸困難。然而，隨著時間的推移，左心充盈壓的進(jìn)一步增加和肺動脈高壓的加重導(dǎo)致右心室過載，最終導(dǎo)致右心衰。最后，左心室構(gòu)型、負(fù)荷和功能的變化可通過收縮期和舒張期心室的相互依賴影響右心室性能，由共享的室間隔介導(dǎo)，有可能導(dǎo)致右室擴(kuò)大。室間、室內(nèi)和右心室不同步的存在可能進(jìn)一步加重右室擴(kuò)大，特別是在毛細(xì)血管前肺動脈高壓的情況下。在肺動脈高壓中，右心室收縮時間延長，當(dāng)左心室已經(jīng)放松時，右心室就會射出，從而造成室間不同步。此外，右心室收縮和心肌節(jié)段放松的時間變得不均勻，部分原因是右心室內(nèi)壁應(yīng)力的不均勻分布。肺動脈高壓的生物力學(xué)超負(fù)荷決定了右心室壁應(yīng)力上升，也與影響能量代謝和應(yīng)激反應(yīng)途徑的循環(huán)生物標(biāo)志物水平的改變有關(guān)。后者可能誘發(fā)右心室對升高的機(jī)械應(yīng)力的適應(yīng)機(jī)制。4PH-HFpEF臨床意義Lam等[15]使用來自O(shè)lmsted縣的隨機(jī)超聲心動圖數(shù)據(jù)樣本對PH-LHD與生存率之間的有害關(guān)系進(jìn)行了評估。RVSP的增加伴隨著脈壓和超聲心動圖衍生的PCWP的增加，提示年齡相關(guān)的血管僵硬和舒張功能障礙導(dǎo)致肺動脈壓力的變化。在調(diào)整了估計的PCWP后，HFpEF的RVSP高于無心力衰竭的高血壓患者。這表明，除了毛細(xì)血管后肺靜脈充血的作用，毛細(xì)血管前成分可能有助于HFpEF中更大的肺動脈高壓值。35mmHg以上的RVSP定義的肺動脈高壓的存在與死亡率密切相關(guān)。此外，RVSP高于中位數(shù)48mmHg的患者死亡率更高。PH-HFpEF和右心室功能障礙的存在與死亡率增加有關(guān)[16-17]。Mohammed等[18]在一項基于社區(qū)的研究中證實，在約21~35%的患者中發(fā)現(xiàn)任何程度的右心室功能障礙均會發(fā)生三尖瓣環(huán)形平面收縮運(yùn)動（TAPSE）；右心室功能障礙和RVSP升高均與心血管死亡率增加和更頻繁的心力衰竭住院相關(guān)。Melenovsky等[19]在接受右室導(dǎo)管插入術(shù)的患者的單中心研究中，采用由分?jǐn)?shù)面積變化<35%定義，33%的HFpEF患者有右心室功能障礙。右室功能不全患者右心充盈壓較高，肺血管疾病較重（肺動脈壓和肺血管阻力較高）。與無右心室功能障礙的患者相比，具有右心室功能障礙的HFpEF患者的死亡率較高（中位2年生存率：56%比93%），右心室功能障礙是死亡率最強(qiáng)的預(yù)測因子（HR=2.4）。5PH-HFpEF的鑒別診斷當(dāng)超聲心動圖顯示運(yùn)動時發(fā)生呼吸困難并且顯示RVSP升高時，通常會懷疑是肺動脈高壓。雖然右室導(dǎo)管插入術(shù)是定義肺動脈高壓的最終檢測方法，但超聲心動圖仍然是初步評估和治療這種疾病的優(yōu)選檢測方法。當(dāng)出現(xiàn)左心室收縮功能下降或嚴(yán)重的主動脈或二尖瓣病變時，PH-LHD的診斷可能是明顯的。另一方面，在HFpEF的情況下，RVSP升高可能代表了肺動脈高壓和PH-HFpEF之間的診斷困境。超聲心動圖對于初步懷疑肺動脈高壓的原因和預(yù)測血流動力學(xué)至關(guān)重要[20]。REVEAL試驗對超聲心動圖診斷肺動脈高壓的準(zhǔn)確性進(jìn)行了評估[21]，在同一天進(jìn)行的超聲心動圖和右室導(dǎo)管插入術(shù)檢查的患者中，29%的超聲心動圖低估了RVSP，31%的患者高估了RVSP，40%的患者RVSP在右室導(dǎo)管插入術(shù)的10mmHg范圍內(nèi)。無論測試是在同一天進(jìn)行還是在12個月內(nèi)進(jìn)行，這種相關(guān)性都沒有顯著變化。這項研究強(qiáng)調(diào)了對于高度懷疑肺動脈高壓的患者，有創(chuàng)血流動力學(xué)評估是非常重要性的。右心室形態(tài)的評估可以幫助預(yù)測血流動力學(xué)和肺動脈高壓的原因，Raza等[22]表明，收縮末期右心室基點/心尖比<1.5與肺血管阻力升高強(qiáng)烈相關(guān)。相比之下，PH-LHC患者的右心室底部寬兩倍—收縮末期右心室底部/心尖比>2—比心尖寬。值得注意的是，cpcPH患者的收縮末期右心室底部/心尖比值<1.5，與肺動脈血管疾病肺動脈高壓患者相似。這些發(fā)現(xiàn)可能是由于右心室后負(fù)荷升高對右心室的影響，而不是由于被動的左側(cè)壓力傳遞造成的壓力升高。Arkles等[23]證實，對右心室流出道（RVOT）多普勒的簡單目視檢查為研究不同肺動脈高壓組的血流動力學(xué)提供了有力的證據(jù)。RVOT多普勒中收縮中期切跡的存在對肺動脈血管疾病肺動脈高壓患者肺血管阻力顯著升高、肺血管順應(yīng)性降低和右心室功能障礙的三聯(lián)征高度敏感和特異。另一方面，肺動脈高壓在沒有RVOT缺口的情況下通常發(fā)生在左心充血的情況下。一個簡單的預(yù)測規(guī)則包括左心房直徑（直徑<3.2cm加1分，直徑>4.2cm減1分），RVOT多普勒切跡評估（如果存在加1分）或RVOT加速時間（如果<80ms加1分）和側(cè)二尖瓣E/e’（如果>10減1分）準(zhǔn)確定義肺動脈高壓血流動力學(xué)。在這項研究中，對于HFpEF的患者進(jìn)行肺動脈高壓評估時，肺血管阻力隨著評分的增高而逐步增加（評分范圍在2~12之間）。陰性評分強(qiáng)烈反對肺血管病引起的肺動脈高壓。