醫(yī)藥行業(yè)GLP~1專題分析報(bào)告：從降糖藥到減肥藥GLP~1風(fēng)云再起

醫(yī)藥行業(yè)GLP~1專題分析報(bào)告：從降糖藥到減肥藥，GLP~1風(fēng)云再起GLP-1靶點(diǎn)、作用機(jī)制及主要競爭格局GLP-1受體在體內(nèi)分布廣泛胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑屬于腸促胰素類藥物。GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞分泌，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。人體分泌的GLP-1半衰期很短，僅為1~2min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解而失去促胰島素分泌的活性。為了充分發(fā)揮GLP-1的“天然”作用，藥物研發(fā)人員對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，開發(fā)了一系列GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1受體激動(dòng)劑可發(fā)揮與天然GLP-1相同的生物學(xué)作用，還能避免被降解失去活性，從而延長作用時(shí)間，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖，治療糖尿病的作用。GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1受體激動(dòng)劑具有多重降糖機(jī)制。包括促進(jìn)胰島素生物生成和分泌；增加胰島素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β-細(xì)胞增殖；減少肝糖輸出；抑制食欲，增加飽腹感；延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)。含GLP-1在內(nèi)的多受體激動(dòng)劑作用機(jī)制由于GLP-1受體分布廣泛，可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝且GLP-1受體激動(dòng)劑的療效與安全性已經(jīng)得到證實(shí)，所以開發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動(dòng)劑也備受關(guān)注。目前，已有多種有潛力的分子在臨床前或臨床試驗(yàn)中與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合制成復(fù)方制劑或多受體激動(dòng)劑，例如長效人胰淀素(IAPP)類似物、膽囊收縮素A受體(CCK1R)激動(dòng)劑、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰島素、多肽YY（PYY）及胃泌酸調(diào)節(jié)素等。在眾多未來新星中，重點(diǎn)介紹已上市或進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段的候選藥物。GLP-1與胰島淀粉樣蛋白（amylin）均可減緩胃排空，同時(shí)還均可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的受體，從而降低食欲，最終起到降低血糖與體重的作用。如果能將GLP-1和胰島淀粉樣蛋白結(jié)合在一個(gè)單獨(dú)的分子中，同時(shí)激動(dòng)二者的受體，就產(chǎn)生青出于藍(lán)而勝于藍(lán)的藥效。胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑合劑：胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑均具有降低血糖的作用。而胰島素應(yīng)用可能帶來體重增加的副作用，這又恰好能被GLP-1受體激動(dòng)劑的減重作用所“糾正”。這種作用機(jī)制上的互補(bǔ)，可以在增強(qiáng)降糖效果的同時(shí)避免體重增加帶來的各種代謝問題。目前已經(jīng)有兩種胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑合劑獲得了FDA的上市批準(zhǔn)：德谷胰島素/利拉魯肽復(fù)方制劑（IDegLira）與甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑（iGlarLixi）。GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑：葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種42個(gè)氨基酸組成的多肽，由主要位于近端小腸的K細(xì)胞分泌，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腸促胰素。在早期的研究中，T2DM患者急性輸注GIP引發(fā)的促胰島素分泌效應(yīng)減弱，限制了其作為藥物開發(fā)靶點(diǎn)的可能性。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在接受降糖藥物治療，改善血糖控制后，GIP的促胰島素作用可以得到恢復(fù)。此外，GIP能作用于骨和脂肪組織，抑制骨的重吸收，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)合成，進(jìn)而影響脂代謝與脂肪分布，其效應(yīng)獨(dú)立于胰島素作用；GIP還可能通過激活下丘腦中的GIPR+神經(jīng)元，減少食物攝入，減輕體重。因此，GLP-1與GIP兩種腸促胰素的聯(lián)合給藥是一種具有潛力的治療策略。同時(shí)激動(dòng)二者受體的單分子雙重激動(dòng)劑是主要的研發(fā)方向之一，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的藥物包括Tirzepatide以及NN9389，均在臨床研究中表現(xiàn)出降糖與減脂的獲益。GCG和GLP-1雙受體激動(dòng)劑：胰高糖素（GCG）由胰島α細(xì)胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同樣可通過結(jié)合胰高糖素受體（GCGR）和GLP-1受體，來發(fā)揮抑制食物攝入，進(jìn)而減輕體重的作用。這一作用與其肝臟脂質(zhì)合成路徑中多種酶的磷酸化和抑制相關(guān)。BI456906作用于大腦、肝、胰腺等器官組織上的GLP-1和GCG受體產(chǎn)生療效，進(jìn)而為肥胖、T2DM及伴有NASH共病的患者提供了一種新的治療可能。GLP-1受體激動(dòng)劑單靶點(diǎn)競爭格局。近十余年來，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中在國內(nèi)已有8款GLP-1受體激動(dòng)劑上市。四款為短效注射劑，包括需要每日1~3次皮下注射的短效注射劑，艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽和利司那肽。另外四款為長效注射劑，分別是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。另外司美格魯肽（索馬魯肽）的口服片劑在2020年6月29日在日本上市，這是首個(gè)上市口服GLP-1藥物，而國內(nèi)上市的GLP-1藥物均為注射劑型，2022年5月27日，司美格魯肽片在中國申報(bào)上市獲受理，是國內(nèi)首個(gè)申報(bào)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑口服制劑。GLP-1受體多靶點(diǎn)產(chǎn)品研發(fā)百舸爭流。GLP-1受體激動(dòng)劑一直是糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，也是目前全球市場占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產(chǎn)品如度拉糖肽、司美格魯肽等在2021年都有不錯(cuò)的業(yè)績表現(xiàn)。因此，迭代產(chǎn)品GLP-1受體多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的開發(fā)也成為熱門競爭方向。目前，全球在研的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP1/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1/GIPR領(lǐng)域由禮來的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。不僅是雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，GLP1/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑也有可能表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的療效，禮來和韓美藥業(yè)已將各自的產(chǎn)品推進(jìn)至II期臨床試驗(yàn)。此外，GLP-1還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結(jié)合成單分子的雙受體、三受體激動(dòng)劑的可能性。禮來的替西帕肽在GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑開發(fā)上一騎絕塵，臨床上具有顯著降血糖及減重的效果?；蛟S由于禮來在GLP-1/GIPR領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，其他跨國藥企的布局似乎更偏向于開發(fā)GLP-1/GCG雙重受激動(dòng)劑。GLP-1是2型糖尿病治療的明星靶點(diǎn)慢病之王糖尿病糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主要臨床特點(diǎn)的一組代謝內(nèi)分泌疾病。根據(jù)美國糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的《2020年糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》，糖尿病分為四類：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病。其中2型糖尿病最為常見，占我國糖尿病患者的95%以上。2型糖尿病的病因?yàn)橐葝u素抵抗以及胰島素的代償性分泌不足。2型糖尿病患者在確診前可長無明顯臨床癥狀。全球約10%的人口為糖尿病患者。全球共有4.63億人患有糖尿病，平均每10個(gè)成人（20-79歲）中有1個(gè)患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病病人達(dá)到5.8億人，到2045年糖尿病人數(shù)躍升至7億人。IDF地圖數(shù)據(jù)顯示，過去的10年間（2011年~2021年），我國糖尿病患者人數(shù)由9000萬增加至1.4億，增幅達(dá)56%，其中約7283萬名患者尚未被確診，比例高達(dá)51.7%。未來20余年，雖然我國糖尿病患病率增速會(huì)趨于平穩(wěn)，但患者總數(shù)將增加到2030年的1.64億和2045年的1.75億。對(duì)于2型糖尿病，若無禁忌證且可耐受，一線療法仍是二甲雙胍+全面的生活方式干預(yù)。1）對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，推薦在二甲雙胍+全面生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。2）對(duì)于以心衰和腎功能不全為主的糖尿病患者，薦在二甲雙胍+全面生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑，如不能耐受SGLT-2i，則聯(lián)用GLP-1受體激動(dòng)劑。3）對(duì)于2型糖尿病不合并上述疾病者，則口服藥物不受限制，以血糖及糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)為最重要指標(biāo)。4）胰島素治療。新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑通過2型糖尿病診療路徑可以看到，胰高血糖素樣肽-1受體（glucagonlikepeptide-1receptor,GLP-1受體）是治療2型糖尿病最有效的靶點(diǎn)之一。目前GLP-1受體激動(dòng)劑處在2型糖尿病診療指南的二聯(lián)治療的行列中。盡管有幾種GLP-1受體激動(dòng)劑藥物在臨床上已批準(zhǔn)用于T2DM的治療，但目前上市藥物的局限性限制了其廣泛應(yīng)用。有些GLP-1受體激動(dòng)劑為短效注射劑型的肽類藥物，患者需要頻繁注射，體驗(yàn)感不佳，因此患者更偏愛長效注射劑型。目前我國上市的GLP-1受體激動(dòng)劑長效制劑包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格魯肽共4種，其中度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應(yīng)用最廣泛的兩種GLP-1受體激動(dòng)劑。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的GLP-1類藥物有8款，每周注射1次的長效制劑有5款。市場上最主流的GLP-1藥物主要是Victoza（利拉魯肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（司美格魯肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。這8款產(chǎn)品2020年全球市場規(guī)模大約為124億美元，諾和諾德和禮來合計(jì)占比95%。禮來Trulicity和諾和諾德Ozempic目前處于快速增長期。重點(diǎn)對(duì)比市場上降血糖作用最顯著的兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑長效注射劑。SUSTAIN7是兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑長效制劑——司美格魯肽和度拉糖肽的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)。司美格魯肽和度拉糖肽均屬于GLP-1受體激動(dòng)劑長效制劑,但二者延長半衰期機(jī)制、半衰期和分子量大小不同。經(jīng)過40周的治療，司美格魯肽降HbA1c達(dá)1.8%,HbA1c達(dá)標(biāo)率高達(dá)79%，同時(shí)顯著降低空腹血糖、平均7點(diǎn)自我監(jiān)測血糖、降低舒張壓、提高復(fù)合達(dá)標(biāo)率，均顯著優(yōu)于度拉糖肽。司美格魯肽治療40周顯著降低HbA1c水平達(dá)1.8%，優(yōu)于度拉糖肽。司美格魯肽治療40周后平均7點(diǎn)自測血糖降幅顯著大于度拉糖肽，降血糖效果更顯著：低劑量組-2.4VS-2.0(p=0.0014)；高劑量組-3.0VS-2.3(p>司美格魯肽可能具有誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：在嚙齒類動(dòng)物中，司美格魯肽可引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導(dǎo)致人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因?yàn)榕R床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關(guān)性。司美格魯肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。應(yīng)告知患者可能的MTC風(fēng)險(xiǎn)及甲狀腺腫瘤的癥狀。導(dǎo)致停用司美格魯肽的最常見的不良事件為胃腸道事件。司美格魯肽0.5mg組和1mg組分別有17.0%和19.9%的患者發(fā)生惡心，12.2%和13.3%的患者腹瀉，6.4%和8.4%的患者嘔吐。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，且持續(xù)時(shí)間短。分別有3.9%和5%的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個(gè)月內(nèi)報(bào)告。司美格魯肽組最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，通常為惡心、便秘、腹瀉和嘔吐，但大多持續(xù)時(shí)間較短，且多為輕中度，司美格魯肽組發(fā)生的概率為41.9%（224/535例），安慰劑組發(fā)生的概率為26.1%（70/268例）。市場上多款GLP-1受體激動(dòng)劑長效制劑可供選擇，其中度拉糖肽和司美格魯肽的降糖以及減重效果最好值得一提的是，兩個(gè)藥物均具有心血管保護(hù)機(jī)制。GLP-1藥物糖尿病領(lǐng)域市場空間預(yù)測。據(jù)2021IDF全球糖尿病地圖統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)2型糖尿病人數(shù)為1.1億人，假設(shè)GLP-1藥物滲透率為2%，則GLP-1在糖尿病領(lǐng)域使用人數(shù)為563.5萬人。假設(shè)GLP-1藥物隨著普及率和使用率的增長，每支的平均單價(jià)為300元，每年使用52支，依從性為70%，則年治療費(fèi)用達(dá)到1.1萬元。在以上假設(shè)下，GLP-1藥物在糖尿病患者中應(yīng)用市場空間將達(dá)到281.3億元。GLP-1受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)戰(zhàn)肥胖癥肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴(yán)重影響人類健康肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征：脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。無明顯病因者稱單純性肥胖癥，有明確病因者稱為繼發(fā)性肥胖癥。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI是衡量肥胖的常用指標(biāo)：目前常用的體重指數(shù)（bodymassindex）簡稱BMI，又譯為體質(zhì)指數(shù)。研究表明，大多數(shù)個(gè)體的體重指數(shù)與身體脂肪的百分含量有明顯的相關(guān)性，能較好地反映機(jī)體的肥胖程度。以體重指數(shù)對(duì)肥胖程度的分析，國際上通常用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的體重指數(shù)界限值，即體重指數(shù)在24.0~28.0為超重，大于等于28為肥胖。隨著我國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，國民生活水平不斷提升，但近年來由于不良的飲食習(xí)慣以及體力活動(dòng)的減少，預(yù)計(jì)未來我國超重及肥胖人數(shù)將繼續(xù)呈增長趨勢，預(yù)計(jì)2022年中國超重及肥胖人數(shù)將達(dá)到2.26億人，2025年中國超重及肥胖人數(shù)將突破2.65億人，肥胖相關(guān)并發(fā)癥有很多，包括2型糖尿病、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、非酒精性脂肪肝和癌癥。肥胖患者由于形體不美,容易出現(xiàn)自卑、憂郁、焦慮等心理障礙，很顯然,肥胖已成為影響人們健康的重要因素,因此預(yù)防肥胖的發(fā)生就顯得極為必要。肥胖癥治療的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)是減少熱量攝取及增加熱量消耗。強(qiáng)調(diào)以行為、飲食、運(yùn)動(dòng)為主的綜合治療，必要時(shí)輔以藥物或手術(shù)治療。繼發(fā)性肥胖癥應(yīng)針對(duì)病因進(jìn)行治療。各種并發(fā)癥及伴隨病應(yīng)給予相應(yīng)的處理。減肥藥接受度持續(xù)提高。減肥藥是具有減肥瘦身作用的藥品。隨著審美觀念的改變，衍生出來的一種能夠使人們達(dá)到目的的藥品。因其能讓身體更快的減肥效果而受到減肥需求者的喜愛。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2016-2020年，全球減肥藥物市場規(guī)模由18.0億美元增長至26.0億美元，CAGR為7.6%；2016-2021年，中國減肥藥物市場規(guī)模由2016年的2.6億元增長至2021年的約30億元，CAGR達(dá)50.3%。目前市場上主要的減肥藥有以下幾種：奧利司他（羅氏），芬特明托吡酯（vivus），納曲酮安非他酮（武田制藥），利拉魯肽（諾和諾德），司美格魯肽（諾和諾德）。GLP-1受體激動(dòng)劑減肥效果顯著GLP-1是目前減肥市場上最熱門的靶點(diǎn)。2014年，利拉魯肽被美國FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，拉開了GLP-1受體激動(dòng)劑用于肥胖癥治療的序幕。近年來，GLP-1受體靶點(diǎn)正在成為減重藥研發(fā)的主流方向，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低血糖的同時(shí)還可以通過抑制食欲來降低體重，實(shí)現(xiàn)減肥，已有臨床證明了其良好的減重效果和安全性優(yōu)勢。最初GLP-1受體激動(dòng)劑的首選適應(yīng)癥為二型糖尿病，近年來，GLP-1受體激動(dòng)劑展現(xiàn)出了優(yōu)異的減重能力，商業(yè)價(jià)值正在進(jìn)一步擴(kuò)大。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥，只有諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽，中國尚無GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥上市。多款GLP-1受體激動(dòng)劑處于臨床在研階段。將利拉魯肽與司美格魯肽III期臨床試驗(yàn)對(duì)比，司美格魯肽在減重方面表現(xiàn)更為優(yōu)秀，體重減輕的比例更高。對(duì)比兩藥不良反應(yīng)的發(fā)生率，對(duì)于≥1次不良反應(yīng)的發(fā)生率兩藥相當(dāng)。司美格魯肽與度拉糖肽在減重方面均有較其他已上市GLP-1受體激動(dòng)劑更好的表現(xiàn)，因此在臨床應(yīng)用也比較廣泛。將兩者III期臨床數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽減重達(dá)6.5kg，顯著優(yōu)于度拉糖肽。GLP-1藥物肥胖癥領(lǐng)域市場空間預(yù)測據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》數(shù)據(jù)顯示，中國成人的超重比例為34.3%，肥胖的比例為16.4%，2021年中國肥胖人數(shù)為2.3億人，假設(shè)國內(nèi)成人肥胖比例每年逐步增長5%，肥胖癥藥物干預(yù)比例為8%，GLP-1滲透率為30%，則GLP-1肥胖癥使用人群為9.02百萬人。針對(duì)肥胖癥司美格魯肽注射液的起始劑量為0.25mg，每周一次；4周后，應(yīng)增至0.5mg，每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg/每周一次；則一年需要使用15支，人均年度治療費(fèi)用2700元，在以上假設(shè)下，GLP-1藥物在肥胖患者中應(yīng)用市場空間將達(dá)到243.6億人民幣。GLP-1受體激動(dòng)劑從降糖減脂到治療阿爾茲海默癥阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的特征是β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的過量生產(chǎn)，一直以來Aβ毒性被認(rèn)為是AD的主要原因，近年來研究人員發(fā)現(xiàn)腦能量不足和代謝改變對(duì)AD的影響不容小覷。近日有研究探討了GLP-1在AD中的糖酵解調(diào)節(jié)作用，并揭示其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過增強(qiáng)有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認(rèn)知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激，并且可緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解下降，從而導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。其機(jī)制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調(diào)節(jié)星形細(xì)胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并為AD的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持。ClinicalTrials顯示：諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國際多中心III期臨床，2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國啟動(dòng)III期臨床，針對(duì)輕度阿爾茲海默癥。國內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥，目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應(yīng)癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。其中2型糖尿病及肥胖適應(yīng)癥進(jìn)展到臨床II期。國內(nèi)外公司GLP-1創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展國內(nèi)多家企業(yè)布局GLP-1受體激動(dòng)劑。目前國內(nèi)除已上市的8款GLP-1受體激動(dòng)劑外，Tirzepatide（禮來）已申報(bào)NDA；還有6款藥物進(jìn)展較快處于臨床III期，包括IBI362（信達(dá)生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫(yī)藥）、格魯塔株單抗（鴻運(yùn)華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide（韓美藥品）等。主要適應(yīng)癥為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6（石藥集團(tuán)），ecnoglutide（先為達(dá)生物），HR170331（恒瑞醫(yī)藥），TTP273（中美華東）等藥物處于臨床II期。目前全球已有多個(gè)在研的多受體激動(dòng)劑進(jìn)入了臨床階段，這類藥物通過嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon等多受體激動(dòng)劑，從已有的數(shù)據(jù)結(jié)果來看，這些在研新藥在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1激動(dòng)劑類藥物更加優(yōu)秀。GLP-1的生物類似藥物研發(fā)方面，利拉魯肽