兒童氣道過敏性疾病的特異性免疫治療

兒童氣道過敏性疾病的

特異性免疫治療

學習內容氣道過敏性疾病的特異性免疫治療臨床應用概述

目的和免疫機制方法適應癥治療方案和療程不良反應療效評價綜合評估和管理過敏性疾病的最佳治療方案過敏性疾病的綜合治療：四位一體WorldHealth

Orgnization變應原特異性免疫治療定義(SpecificImmunotherapy,SIT)

對于某些變態(tài)反應疾病，確定患者致敏變應原后，用逐漸增加劑量的變應原提取液長時間給予暴露，提高患者對致敏變應原的耐受能力，使患者再次接觸致敏變應原后，癥狀減輕甚至不出現癥狀。SIT歷史Ring&GutermuchAllergy2011;66(6):713（SCIT）:1911年特異性免疫治療發(fā)展

–皮下與舌下1900’s1990s首例隨機雙盲舌下研究報道19861960s開始發(fā)展舌下給藥方法1980s變應原疫苗標準化皮下安全性已經得到提高[3]皮下注射的療效包括長期療效及預防作用，分別得到證明開始發(fā)展皮下給藥方法皮下注射出現致死病例，安全性都受到質疑[1，2]，努力提高皮下安全性同時考慮發(fā)展其他給藥方式1Otolaryngology–HeadandNeckSurgery(2007)136,S1-S202臨床耳鼻咽喉科雜志2005年9月第19卷第17期3HurstDSet.Otolaryngolheadnecksurg1999.121:553-611993年EAACI指出SLIT可能是一種潛在有價值的治療方法特異性免疫治療發(fā)展

1998200420012003WHO意見書發(fā)表，變應原制劑更名為變應原疫苗，SIT進入新時期。建議舌下可用于成人鼻炎治療[1]1.WHOPosPap19982AllergicrhinitisanditsimpactonasthmaJAllergyClinImmunol20013ClinExpAllergy2003,33:2064DiRienzoVetal.ClinExpAllergy2003;33:206-10.5ARIAUpdate2007ARIA指出舌下要使用高濃度變應原疫苗保證療效[2]。舌下長期療效和預防作用分別得到報道[3。4]2007ARIA2007：薈萃分析證明SLIT的確切療效。

特異性免疫治療的目的

WHO關于SIT的指導性文件：●改善過敏性疾病癥狀

唯一可能改變過敏性疾病自然病程的治療措施

●預防新的過敏/過敏性疾病的發(fā)生

SIT定位的變化1998年:WHO意見書指出，SIT適用于藥物治療無效或不能耐受時。2001年:ARIA指南建議，SIT可作為避免變應原的一種補充措施，最好用于疾病的早期，以減少發(fā)生副作用的危險和預防進一步發(fā)展為嚴重疾病。2006年:EAACI標準指出，SIT是一種改變疾病發(fā)展過程的對因療法，應該盡早使用，以防止受累器官的黏膜發(fā)生不可逆損傷。2009年:WAOSLITPositionPaper指出在呼吸道變應性疾病的治療策略中，SLIT可作為初始、早期的治療手段應用于臨床。Immunotherapy(highdoseAg)Th1IFNgIgGTrIL-10TGF-bIgG4IgAAPCNaturalexposure(lowdoseAg)+IgETh2BcellEosinophilIgEIL-4IL-5Allergy(-)(-)RobinsonDSetal.JClinInvest(2004)114免疫治療機制SIT的免疫學變化規(guī)律SIT治療臨床效果和停藥后長期療效（以草花粉免疫治療示例）Durhametal,NEJM1999局部或非注射途徑：為了更安全、方便

口服途徑：20世紀早期

支氣管途徑：

50年代

鼻腔途徑：70年代

口腔途徑：80年代

特異性免疫治療的途徑皮下特異性免疫治療subcutaneousimmunotherapy(SCIT)舌下特異性免疫治療

：sublingualimmunotherapy(SLIT)特異性免疫治療途徑

–皮下與舌下粘膜層固有層粘膜下層淋巴結舌下給藥特點肥大細胞抗原舌下區(qū)域的上皮比其它口腔黏膜部位更薄，在此部位藥物吸收度最高舌下區(qū)域oLCs數量最低，肥大細胞數量最高的，在其它口腔黏膜部位oLCs與肥大細胞的比率更高，口腔前庭。因此，舌下腫脹和瘙癢病人，將口腔前庭區(qū)域取代舌下區(qū)域來作為變應原給藥部位，回避和減少與肥大細胞有關的SLIT不良反應。SLIT-長期療效DiRienzoV,etal.ClinExpAllergy,2003,33(2):206-210.SLIT-預防疾病加重NovembreE,etal.JAllergyClinImmunol,2004,114(4):851-857.—預防過敏性鼻炎發(fā)展成過敏性哮喘SLIT-預防新的過敏MonosensitizedPatients6%36%94%64%P=0.001AcquistapaceF，etal.PediatrAllergyImmunol.2009,20(7):660-664.19SLIT-安全性總體上學齡期哮喘變應原相關性高

變應原（過敏原）相關者>70%大部分地區(qū)首要變應原塵螨(HouseDustMite,HDM）3~14歲哮喘+塵螨過敏：>60%3~14歲過敏性鼻炎+塵螨過敏：≈50%全國多中心資料5-14歲哮喘塵螨過敏率高≈70%目前在我國兒科應用的主要SIT——塵螨SIT中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008，46：745-753.

變應原特異性免疫治療兒童哮喘適用于變應原已確定的過敏性哮喘使用明確的抗原提取物抗原提取物的可信度良好在環(huán)境控制和藥物治療的情況下使用SIT哮喘不穩(wěn)定時不能使用SIT,肺功能(FEV1)至少為預計值的80%多于一種變應原并非SIT禁忌證，但是療效可能受影響年齡不是絕對禁忌癥PediatrAsthmaPRACTALL2008

ARIA（AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma2008）輕度間歇性輕度持續(xù)性中重度間歇性中重度持續(xù)性避免過敏原或刺激物可能是最好的方法鼻內減充血劑(<10days)或口服減充血劑鼻內色酮類藥物口服或鼻內H1抗組胺制劑吸入性糖皮質激素特異性免疫治療變應原特異性免疫治療兒童過敏性鼻炎兒童變應性鼻炎診斷和治療的專家共識《中華耳鼻喉頭頸外科雜志》編輯委員會鼻科組中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組、小兒學組《中華兒科雜志》編輯委員會中華兒科雜志，2011，49（2）：116-117-753.SCIT病例適應對象臨床診斷哮喘和/或過敏性鼻炎年齡：5歲以上病情：輕、中度塵螨過敏：

sIgE陽性Ⅲ級/Ⅳ級/Ⅴ級/Ⅵ級

SPT塵螨強陽性SCIT開始合并控制治療注射要求在有急救條件的醫(yī)院治療室內經培訓的專業(yè)醫(yī)護人員進行并在每次注射后觀察30min離院療程3年或以上28TobeeligibleforSLIT,patientsshouldhave:

Aclinicalhistoryofallergy.-DocumentedALLERGENSPECIFICIgEpositivetest.-Theallergenusedforimmunotherapymustbeclinically

relevanttotheirclinicalhistory.……SLIT適應癥：CHAPTER9:DEFINITIONOFSUBLINGUALIMMUNOTHERAPYPATIENTSELECTION患者具備以下條件，方能符合SLIT治療的要求：有臨床過敏史；變應原特異性IgE測試成陽性；應用于免疫治療的變應原必須與患者的臨床過敏史相關示例：屋塵螨變應原制劑（Alutard）SCIT初始階段劑量遞增方案變應原特異性免疫治療方案和療程30常規(guī)方案普通患者治療從1級的最低劑量開始，初始治療最快需要4個月示例：螨變應原注射液SCIT遞增和維持治療方案31高敏方案普通敏感患者治療從0級的最低劑量開始，劑量遞增更加謹慎，初始治療最快需要6個月示例：螨變應原注射液SCIT遞增和維持治療方案32注射方法無菌條件上臂伸側肘上一手寬處緩慢皮下深部注射注射后壓迫注射部位5分鐘下次換臂注射注射前回抽，避免血管內注射（有呼吸困難危險?。?3初始治療注意事項開始治療的時機選擇：盡可能在癥狀輕微時開始注射間隔時間：劑量遞增期間注射間隔不得少于7天，不得超過14天中斷治療的處理：距離上次注射2周以上（最多4周）

治療應繼續(xù)，作為安全性預防措施，劑量最高為上次給藥劑量的50％

。4周以上

從最低濃度（1級或0級）的最低劑量重新開始初始治療。34維持治療注意事項維持期的注射劑量：即個體最大耐受劑量注射間隔時間：初始治療結束后可逐漸延長到4-6周中斷治療的處理：≤2周：上次劑量的50％繼續(xù)治療>2周：上次劑量的5％繼續(xù)治療>1年：重新開始初始治療35注射前注意事項詳細詢問患者近期健康狀況，然后由研究者處方螨變應原制劑的濃度和劑量。PEF必須≥預計值的80%才能進行注射，否則需要延遲注射至PEF≥預計值的80%，每次注射前PEF檢測值需記錄于注射記錄表中。36注射后注意事項注射后，至少要監(jiān)護病人30分鐘，并檢測PEF（需大于或等于預計值的80%），隨后由研究者作出評價。

休克病人必須由醫(yī)生監(jiān)護24小時注射當天，病人應避免體力活動（飲酒、桑拿浴、熱水淋浴等）注射后偶見疲乏，開車、從事機器操作或懸空作業(yè)的病人尤其需要注意37禁忌癥呼吸道炎癥

哮喘發(fā)作狀態(tài)

反應器官不可逆性病變（肺氣腫、支擴等）

炎癥或發(fā)熱性疾病

嚴重急性或慢性?。òò┌Y）

多發(fā)性硬化，免疫系統(tǒng)疾?。ㄗ泽w免疫病、免疫缺陷）

嚴重精神紊亂活動期肺結核

嚴重的急性或慢性心血管功能不全者慎用

同時服用β受體阻滯劑或ACE抑制劑

妊娠并不認為是免疫治療維持期的禁忌癥，但總體來說，禁止在妊娠期開始免疫治療；哺乳期慎用38特異性免疫治療不良反應過敏性副反應罕見，而且癥狀大多輕微仍需考慮可能出現強烈的局部和/或全身反應遲發(fā)相局部反應過敏性休克偶發(fā)疲乏皮膚癥狀（如肉芽腫形成、特應性濕疹等）注射時發(fā)生不能耐受性癥狀，應立即停止治療不良反應及注射劑量調整局部不良反應全身不良反應表現注射局部紅暈、腫脹、風團、掻癢、疼痛、硬結哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮炎(蕁麻疹、濕疹)、過敏性休克處理

輕度反應小于5cm無需調整免

疫注射劑量；

中度反應5~7cm之間在下一次

注射時可維持原劑量1次；

重度反應7cm以上退1步或2步

劑量

及時治療；

酌情減緩劑量遞增步驟；

在達到常規(guī)最高維持劑量

前，以不發(fā)生全身不良反應的最高

劑量作為維持劑量速發(fā)反應：注射后30分鐘內；

遲發(fā)反應：注射后30分鐘~24小時內局部反應腫塊直徑全身反應注射間隔時間增加輕中度重度休克起始階段兒童5-7cm劑量不變7-12cm退1步12-17cm退2步>17cm退3步成人8-12cm劑量不變12-20cm退1步>20cm退2步劑量退1步如原因顯而易見且將來可以避免，減為引起反應劑量的1/10原因不明，中止治療必須停止治療<2周

劑量增加2-3周

劑量不變3-4周

劑量減1/2>4周

重新開始維持階段同上減量0.2ml同上同上<8周

劑量不變8-10周

劑量減1/410-12周劑量減1/212-14周劑量減3/414-16周劑量減9/10>16周

重新開始示例：屋塵螨變應原制劑（Alutard）SCIT不良反應劑量調整方案注：調整后的劑量可以間隔30分鐘分兩次注射起始治療階段若降低劑量，則相應的治療階段延長治療期間出現以下情況應暫停注射或調整劑量發(fā)熱或其它感染癥狀注射前有過敏反應發(fā)作（包括各系統(tǒng)過敏反應）異位性皮炎發(fā)作肺功能顯著下降注射前1周注射了其它疫苗最近接觸過變應原41重復使用上次耐受劑量把上次劑量降低2-3級以1級（或0級）濃度重新開始劑量調整方案示例：螨變應原注射液SCIT不良反應劑量調整方案注射劑量(U)注射次數速發(fā)不良反應遲發(fā)不良反應注射局部全身注射局部全身202400004025000080250001(哮喘)200242001(哮喘)400240000800240001(過敏性結膜炎)2000260031(鼻炎/哮喘)40002410108000242021(過敏性皮炎)10000251031(過敏性鼻炎)20000273032(哮喘)4000024402060000254091(過敏性鼻炎)800002541(哮喘)40100000245020總例次數370261299不良反應率(%)7.03%0.27%7.84%2.43％各次注射劑量不良反應發(fā)生分布

特異性免疫治療中不良反應處理（EAACI推薦方案）大規(guī)模局部反應*口服抗組胺劑、冰袋或者局部用皮質類固醇激素（在30分鐘內，大于6厘米）觀察60分鐘鼻炎*口服抗組胺劑觀察60分鐘，重復測定峰流速輕度蕁麻疹*口服或者胃腸外使用抗組胺劑至少觀察60分鐘全身反應*腎上腺素（1mg/ml）（蕁麻疹、血管神經性水腫或哮喘）0～2歲：0.2mg；2～4歲：0.3mg；4～14歲：0.4mg

肌肉下深注射*免疫注射部位浸潤腎上腺素（1mg/ml）0.1~0.4mg*檢查血壓和脈搏*建立一個良好的靜脈注射通道*口服抗組胺劑或者氯馬斯?。?mg/ml）

1歲：0.25~0.5mg；7歲：0.5~1mg肌肉注射或靜脈注射*口服或者胃腸外使用皮質類固醇激素

支氣管阻塞：*輕到中度：吸入β2受體激動劑嚴重（FEV1小于預計值50%：腎上腺素噴霧（多達5噴）*β2受體激動劑（0.5mg/ml）：1歲：0.05~0.1mg；7歲：0.2~0.4mg靜脈注射及/或*茶堿（22mg/ml），2.5mg/kg，靜脈注射（15分鐘）（請注意患者是否使用了緩釋茶堿治療）*考慮住院治療過敏性休克*腎上腺素（1mg/ml）

0～2歲：0.2mg；2～4歲：0.3mg；4～14歲：0.4mg

肌肉注射?？赡?~15分鐘后重復一次*將患者置于Trendelenburg位（垂頭仰臥體位）*檢查血壓和脈搏*建立一個良好的靜脈注射通道。如果需要，進行容量置換，使用血漿容量擴張劑*吸氧5~10升/分鐘*近端使用止血帶（血壓計袖帶）*注射部位浸潤腎上腺素（1mg/ml）0.1~0.4mg*氯馬斯?。?mg/ml）1歲：0.25~0.5mg；7歲：0.5~1mg靜脈注射注意：永遠不應作為首選或唯一的治療*甲基氫化強的松，10mg/kg，靜脈注射支氣管阻塞：*β2受體激動劑（0.5mg/ml）：1歲：0.05~0.1mg；7歲：0.2~0.4mg靜脈注射及/或*茶堿（22mg/ml），2.5mg/kg，靜脈注射（15分鐘）（請注意患者是否使用了緩釋茶堿治療）*由于存在遲發(fā)性休克的危險，需要住院治療(EAACI：歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學會)

特異性免疫治療中不良反應處理（EAACI推薦方案）粉塵螨SLIT治療劑量示例治療時間瓶號總蛋白濃度(μg/ml)每日舌下含服滴數每日含服粉塵螨總蛋白含量劑量遞增期第1周11第1-7天按1、2、3、4、6、8、10滴逐天增加第1-7天按0.048μg、0.096μg、0.144μg、0.192μg、0.288μg、0.384μg、0.480μg遞增第2周210第8-14天按1、2、3、4、6、8、10滴逐天增加第8-14天按0.48μg、0.96μg、1.44μg、1.92μg、2.88μg、3.84μg、4.80μg遞增第3周3100第15-21天按1、2、3、4、6、8、10滴逐天增加第15-21天按4.8μg、9.6μg、14.4μg、19.2μg、28.8μg、38.4μg、48.0μg遞增劑量維持期第4~52周4333每日舌下含服3滴每日47.952μgSIT聯合哮喘控制藥物治療

藥物治療方案特異性免疫治療療效評價臨床療效評價指標哮喘及鼻炎癥狀用藥計分（SymptomMedicineScore,）=平均每日哮喘癥狀計分+平均每日鼻炎癥狀計分+平均每日哮喘用藥計分+平均每日鼻炎用藥計分SIT療效評價（示例）臨床療效評價自我癥狀計分哮喘癥狀計分鼻炎癥狀計分日間癥狀評分夜間癥狀評分0分=無癥狀0分=無癥狀1分=少許癥狀，持續(xù)很短1分=輕度哮喘癥狀或憋醒1次或早醒2分=一天中較多時間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大2分=中度哮喘癥狀憋醒2次或更多3分=一天中較多時間癥狀較重，對生活和工作有影響，以至患者不能工作及正常生活3分=重度癥狀，多次憋醒不能入睡·SIT聯合哮喘及鼻炎治療藥物計分（示例）分級評分噴嚏流涕鼻塞鼻癢0無無無無1分3-5≤5有意識吸氣時感覺間斷2分6-105～9間歇或交互性蟻行感，但可忍受3分≥11≥10幾乎全天用口呼吸蟻行感，難忍哮喘/鼻炎治療藥物單位每日劑量每日加權分布地奈德粉吸入劑100ug1氟替卡松氣霧劑125ug1布地奈德福莫特羅粉吸入劑80/4.5ug2沙美特羅替卡松氣霧劑50/100ug2沙丁胺醇氣霧劑400-800ug(取中間量600ug)1潑尼松(5mg/片)1mg/kg/d3氯雷他定5mg(體重<30kg)10mg(體重≥30kg)1孟魯司特4mg/5mg/10mg1布地奈德鼻噴劑256ug2氟替卡松鼻噴劑100ug2莫米松鼻噴劑100ug2療效評價方法哮喘控制測試（c-ACT/ACT）哮喘/鼻炎視覺近似評價標尺（VAS）最高呼氣流量值（PEFR）肺功能測定

最大用力呼氣流量-容積曲線(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF25、FEF50、FEF75、MMEF）屋塵螨特異性免疫治療聯合抗哮喘藥物控制治療對哮喘患兒的臨床和免疫學影響

3.向莉，馮暉，申昆玲.屋塵螨特異性免疫治療聯合抗哮喘藥物控制治療對哮喘患兒的臨床和免疫學影響.中國實用兒科雜志,2010,25(10):806-808.4.馮暉，向莉，申昆玲.屋塵螨皮下特異性免疫治療的哮喘患兒肺功能及免疫學動態(tài)變化.中國當代兒科雜志,2010,12(9):715-719.1.XIANGLi,WANGWei,SHENKun-ling.InductionofCD4+CD25+Foxp3+IL-10+TcellsinHDMallergicasthmaticchildrenwithorwithoutSIT.InterArchAllergyImmuno，2010,153(1):19-26.2.XIANGLi,WANGWei,SHENKun-ling.EffectofhousedustmiteimmunotherapyonIL-10-secretingregulatoryTcellsinasthmaticchildren.ChinMedJ2010;123(15):2099-2104.5.向莉，申昆玲等.哮喘患兒對塵螨特異性免疫治療劑量遞增階段的耐受性.中國實用兒科雜志，2006，21(12)：924-926.6.向莉，王煒，馮暉，申昆玲.屋塵螨特異性免疫治療的哮喘患兒對塵螨過敏原免疫反應的變化.生物醫(yī)學工程與臨床,2011,15(5)470-474.

塵螨特異性免疫治療聯合控制治療減少哮喘急性發(fā)作和ICS用量特異性IgG4在特異性免疫治療進程中誘導期即可發(fā)生并維持分泌IL-10調節(jié)性T細胞在特異性免疫治療中表達上調

IgG4表達水平并非與臨床效應相關兒童哮喘特異性免疫治療的臨床免疫機制研究特異性免疫治療對哮喘患兒體液和細胞免疫影響張璇，李孟榮，等.塵螨標準化免疫治療85例哮喘兒童療效相關指標分析.中華兒科雜志,2010,48(7):526-529.兒童哮喘特異性免疫治療可減少哮喘控制類用藥氣道過敏性疾病綜合評估和管理

-六要素藥物治療免疫治療過敏原回避患者教育監(jiān)測花費PapadopoulosNG,ArakawaH,CarlsenKH.Internationalconsensuson(ICON)pediatricasthma.[J].Allergy,2012,67(8):976-997.特異性免疫治療是唯一可以影響變應性疾病的機制從而改變其自然發(fā)展進程的治療方法，同時還可以延緩變應性鼻炎發(fā)展為哮喘的進程入組標準（1）符合兒童支氣管哮喘和變應性鼻炎診斷標準（2）年齡4-14歲（3）塵螨致敏陽性(皮膚點刺試驗（skinpricktest,SPT）為“++、+++、++++”和/或血清特異性IgE在“0.7IU/ml或0.7KUA/L”以上)（4）哮喘病情嚴重度為輕、中度，當前控制類藥物治療級別不超過3級（5）哮喘及鼻炎視覺近似評價標尺（VAS）分值≥2.0分（6）能接受和配合健康管理（7）簽署知情同意書排除標準（1）存在塵螨以外的變應原致敏，且其SPT級別或sIgE濃度大于塵螨（2）哮喘嚴重度評估為重度持續(xù)或分級治療方案中應用至4級或4級以上方案仍未控制或部分控制（3）肺功能第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）小于60%（4）特異性免疫治療的禁忌癥（5）缺乏良好的依從性的患者

確定治療對象起始治療階段（1~15周）變應原劑量：20100000SQ-U維持治療階段（17~51周）變應原劑量：100000SQ-U維持皮下特異性免疫治療（SCIT）（標準化戶塵螨變應原提取液）

舌下特異性免疫治療（SLIT）（舌下含服粉塵螨滴劑）劑量遞增期（1~3周）每日舌下含服滴數：1、2、3、4、6、8、10滴劑量維持期（4~51周）每日舌下含服滴數：3滴選擇免疫治療途徑鼻炎癥狀計分標準分級計分噴嚏流涕鼻塞鼻癢0無無無無1分3～5≤5有意識吸氣時感覺間斷2分6～105～9間歇或交互性蟻行感，但