注射劑與藥用玻瓶相容性

注射劑與藥用玻瓶

相容性研究王震2013-09-08目錄第一部分：基本概念第二部分：注射劑包裝相容性研究的背景第三部分：國(guó)際相關(guān)法規(guī)第四部分：藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的目的第五部分：藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則第六部分:相容性研究?jī)?nèi)容和方法第七部分：藥品制造商與包材供應(yīng)商對(duì)接內(nèi)容第一部分：基本概念1、藥包材2、藥包材與藥物相容性3、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)4、殘留物、提取物與浸出物5、藥包材研究重要性6、藥物包裝材料對(duì)藥品質(zhì)量的影響1、藥包材2、藥包材與藥物相容性3、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則定義:為考察藥包材與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。這種試驗(yàn)為選擇合適的包裝材料提供了方法和依據(jù)。4、殘留物、提取物與浸出物1）殘留物—不能被所接觸藥物提取的物質(zhì)2）浸出物---醫(yī)藥品中出現(xiàn)包材內(nèi)所含物質(zhì)（可以被接觸介質(zhì)提取的材料組分）3）提取物---在包裝材料中出現(xiàn)的醫(yī)藥品或與包材發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)。5、藥包材研究重要性藥品是一種特殊的商品，特別是注射劑產(chǎn)品，其質(zhì)量和由包裝材料和容器引起的安全性隱患要高于口服劑型，所以對(duì)注射劑產(chǎn)品的直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇，不僅要考慮包裝材料和容器是否能滿足藥品本身應(yīng)能達(dá)到的無菌保證水平的要求，同時(shí)更要關(guān)注直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品之間的相互作用。6、藥物包裝材料對(duì)藥品質(zhì)量的影響由于包裝材料、容器的組成、藥品所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，藥品包裝材料和容器中有的組份可能會(huì)被所接觸的藥品溶出、或與藥品發(fā)生互相作用、或被藥品長(zhǎng)期浸泡腐蝕脫片而直接影響藥品的質(zhì)量；而且，有些對(duì)藥品質(zhì)量及人體的影響具有隱患性（即通過對(duì)藥品質(zhì)量及人體的常規(guī)檢驗(yàn)不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題）。6、藥物包裝材料對(duì)藥品質(zhì)量的影響6、藥物包裝材材料對(duì)藥品質(zhì)質(zhì)量的影響2、丁基膠塞存存在問題2-1、吸附問題2-2、濁度問題2-3、膠塞穿刺落落屑2-4、微粒污染1、吸附問題第二部分：注射劑包裝相相容性研究的的背景1、2010年7月9日，藥品包材材的法規(guī)、技技術(shù)要求及相相容性研究研研討會(huì)在京召召開2、2011年12月29日，CDE就《化學(xué)藥品注射射劑與塑料包包裝材料相容容性研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見.3、2012年9月7日國(guó)家食品藥藥品監(jiān)督管理理局國(guó)食藥監(jiān)監(jiān)注[2012]267號(hào)關(guān)于印發(fā)《化學(xué)藥品注射射劑與塑料包包裝材料相容容性研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）的通通知為科學(xué)規(guī)范和和指導(dǎo)化學(xué)藥藥品注射劑與與塑料包裝材材料相容性研研究工作，保保證研究質(zhì)量量，確保藥品品安全，國(guó)家家食品藥品監(jiān)監(jiān)督管理局組組織制定了《化學(xué)藥品注射射劑與塑料包包裝材料相容容性研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則（（試行）》，現(xiàn)予印發(fā)，，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行行。第二部分：注射劑包裝相相容性研究的的背景4、國(guó)食藥監(jiān)辦辦[2008]765號(hào)關(guān)于進(jìn)一步步加強(qiáng)使用丁丁基膠塞的頭頭孢類注射劑劑監(jiān)督管理的的通知藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品品注冊(cè)時(shí)的相相容性實(shí)驗(yàn)確確定的丁基膠膠塞生產(chǎn)藥品品，若變更丁丁基膠塞的生生產(chǎn)廠家，應(yīng)應(yīng)對(duì)藥品與變變更的丁基膠膠塞相容性進(jìn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證證，符合要求求并報(bào)所在地地?。▍^(qū)、市市）食品藥品品監(jiān)督管理部部門備案后方方可使用。第二部分：注射劑包裝相相容性研究的的背景5、2012年11月8日，食藥監(jiān)辦辦注[2012]132號(hào)國(guó)家食品藥藥品監(jiān)督管理理局辦公室發(fā)發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)藥用用玻璃包裝注注射劑藥品監(jiān)監(jiān)督管理》的通知：一、藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)必須切切實(shí)對(duì)所生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量量負(fù)責(zé)。注射劑產(chǎn)品與與所用藥用玻玻璃的相容性性研究應(yīng)符合合國(guó)家食品藥藥品監(jiān)督管理理局發(fā)布的《《藥品包裝材材料與藥物相相容性試驗(yàn)指指導(dǎo)原則》（（YBB00142002）等相關(guān)技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則的的要求。凡不符合的，，必須立即停停止使用該藥藥用玻璃包裝裝，并重新開開展規(guī)范的研研究；依據(jù)研研究結(jié)果選用用合適的藥用用包裝材料，，并及時(shí)提出出變更的補(bǔ)充充申請(qǐng)。嚴(yán)防防選用不恰當(dāng)當(dāng)藥用包裝材材料造成藥品品質(zhì)量問題。。第二部分：注射劑包裝相相容性研究的的背景二、藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)據(jù)藥品的特性性選擇能保證證藥品質(zhì)量的的包裝材料。對(duì)生物制品、、偏酸偏堿及及對(duì)pH敏感的注射劑劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水水性為1級(jí)及內(nèi)表面耐耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃璃或其他適宜宜的包裝材料料。對(duì)注射劑類藥藥品包裝材料料由達(dá)不到上上述耐水要求求的藥用玻璃璃變更為符合合上述耐水要要求藥用玻璃璃的補(bǔ)充申請(qǐng)請(qǐng)，藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)可在完完成相關(guān)研究究后報(bào)所在地地?。▍^(qū)、市市）食品藥品品監(jiān)督管理部部門批準(zhǔn)。對(duì)變更藥用玻玻璃包裝生產(chǎn)產(chǎn)廠家的，藥藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)可在完成藥藥品與藥用玻玻璃包裝相容容性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證證后，報(bào)所在在地?。▍^(qū)、、市）食品藥藥品監(jiān)督管理理部門備案。。第二部分：注射劑包裝相相容性研究的的背景三、藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照照《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范（2010年修訂）》有有關(guān)供應(yīng)商評(píng)評(píng)估的要求，，對(duì)藥用玻璃生生產(chǎn)企業(yè)定期期進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)質(zhì)量審計(jì)和回回顧分析，與與其簽訂質(zhì)量量協(xié)議，建立立供應(yīng)商質(zhì)量量檔案，定期期考察藥用玻玻璃與藥品的的相容性。發(fā)發(fā)現(xiàn)藥用玻璃璃生產(chǎn)發(fā)生原原料、處方、、工藝等變更更時(shí)，應(yīng)重新新進(jìn)行藥品與與藥用玻璃的的相容性驗(yàn)證證。購(gòu)入每批批藥用玻璃包包裝后，應(yīng)按按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢檢驗(yàn)，符合國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定定后方可批準(zhǔn)準(zhǔn)使用。第二部分：注射劑包裝相相容性研究的的背景四、各級(jí)食品品藥品監(jiān)督管管理部門應(yīng)將將對(duì)相關(guān)藥用用包裝材料的的監(jiān)督檢查和和監(jiān)督抽驗(yàn)納納入工作計(jì)劃劃，加強(qiáng)對(duì)藥藥用包裝材料料的監(jiān)管。要要重點(diǎn)對(duì)以往往監(jiān)督檢查中中發(fā)現(xiàn)問題的的企業(yè)，加大大監(jiān)督檢查和和監(jiān)督抽驗(yàn)頻頻次和力度，，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量量不符合標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)規(guī)定的，依依法查處。本通知自下發(fā)發(fā)之日起執(zhí)行行。各級(jí)食品品藥品監(jiān)督管管理部門要加加強(qiáng)宣傳和指指導(dǎo)，加大對(duì)對(duì)藥用玻璃和和注射劑生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)監(jiān)督管理，督督促藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)執(zhí)行有關(guān)規(guī)定定，落實(shí)責(zé)任任，消除安全全隱患，確保保產(chǎn)品質(zhì)量。。第三部分相相關(guān)法規(guī)及技技術(shù)要求1、《藥品管理法》第六章藥品品包裝的管理理第五十二條直接接觸藥品品的包裝材料料和容器，必必須符合藥用用要求，符合保障人人體健康、安安全的標(biāo)準(zhǔn)，，并由藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門在審批藥品品時(shí)一并審批批。藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)不得使用未未經(jīng)批準(zhǔn)的直直接接觸藥品品的包裝材料料和容器。對(duì)不合格的直直接接觸藥品品的包裝材料料和容器，由由藥品監(jiān)督管管理部門責(zé)令令停止使用。。第五十三條藥藥品包裝必須須適合藥品質(zhì)質(zhì)量的要求，，方便儲(chǔ)存、、運(yùn)輸和醫(yī)療療使用。發(fā)運(yùn)中藥材必必須有包裝。。在每件包裝裝上，必須注注明品名、產(chǎn)產(chǎn)地、日期、、調(diào)出單位，，并附有質(zhì)量量合格的標(biāo)志志。第五十四條藥藥品包裝必須須按照規(guī)定印印有或者貼有有標(biāo)簽并附有有說明書。標(biāo)簽簽或或者者說說明明書書上上必必須須注注明明藥藥品品的的通通用用名名稱稱、、成成份份、、規(guī)規(guī)格格、、生生產(chǎn)產(chǎn)企企業(yè)業(yè)、、批批準(zhǔn)準(zhǔn)文文號(hào)號(hào)、、產(chǎn)產(chǎn)品品批批號(hào)號(hào)、、生生產(chǎn)產(chǎn)日日期期、、有有效效期期、、適適應(yīng)應(yīng)癥癥或或者者功功能能主主治治、、用用法法、、用用量量、、禁禁忌忌、、不不良良反反應(yīng)應(yīng)和和注注意意事事項(xiàng)項(xiàng)。。麻醉醉藥藥品品、、精精神神藥藥品品、、醫(yī)醫(yī)療療用用毒毒性性藥藥品品、、放放射射性性藥藥品品、、外外用用藥藥品品和和非非處處方方藥藥的的標(biāo)標(biāo)簽簽，，必必須須印印有有規(guī)規(guī)定定的的標(biāo)標(biāo)志志。。2、SFDA2000年(局令令第第21號(hào)））《藥品品包包裝裝用用材材料料、、容容器器管管理理辦辦法法》（暫暫行行））于于2000年3月17日經(jīng)經(jīng)國(guó)國(guó)家家藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局局局務(wù)務(wù)會(huì)會(huì)審審議議通通過過，，自自2000年10月1日起起施施行行。。3、SFDA2004年（（局局令令第第13號(hào)））《直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器管管理理辦辦法法》于2004年6月18日經(jīng)經(jīng)國(guó)國(guó)家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局局局務(wù)務(wù)會(huì)會(huì)審審議議通通過過，，自自2004年7月20日起起施施行行。。4、SFDA2012年2012年09月27日發(fā)發(fā)布布《化學(xué)學(xué)藥藥品品注注射射劑劑與與塑塑料料包包裝裝材材料料相相容容性性研研究究技技術(shù)術(shù)指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則（（試試行行））》5、國(guó)家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局辦辦公公室室《關(guān)于于加加強(qiáng)強(qiáng)藥藥用用玻玻璃璃包包裝裝注注射射劑劑藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理的的通通知知》食藥藥監(jiān)監(jiān)辦辦注注[2012]132號(hào)6、指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則：：《《藥藥品品包包裝裝材材料料與與藥藥物物相相容容性性試試驗(yàn)驗(yàn)指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則》》（（YBB60472012）7、技技術(shù)術(shù)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)：：CFDA直接接藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)(中檢檢院院，，2012.12）8、1999年，，美美國(guó)國(guó)FDA工業(yè)業(yè)指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則：：人人用用藥藥和和生生物物制制劑劑的的包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)以以及及美美國(guó)國(guó)藥藥典典關(guān)關(guān)于于包包裝裝的的化化學(xué)學(xué)測(cè)測(cè)試試（（660）玻玻璃璃9、歐歐洲洲藥藥品品署署EMEA（關(guān)關(guān)于于直直接接接接觸觸的的塑塑料料包包裝裝的的指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則））以以及及歐歐洲洲藥藥典典3.2.1要用用玻玻璃璃容容器器第三三部部分分：：國(guó)國(guó)際際相相關(guān)關(guān)法法規(guī)規(guī)10、日日本本藥藥典典JP關(guān)于于包包裝裝的的化化學(xué)學(xué)測(cè)測(cè)試試7.01---輸液液用用玻玻璃璃容容器器測(cè)測(cè)試試包包括括鎘鎘、、鉛鉛、、可可提提取取物物質(zhì)質(zhì)（（性性狀狀、、泡泡沫沫實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)、、PH、鋅鋅、、還還原原性性物物質(zhì)質(zhì)、、蒸蒸發(fā)發(fā)殘殘?jiān)?、、紫紫外外光光譜譜、、急急性性全全身身毒毒性性、、熱熱源源實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)、、溶溶血血實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)11、FDAQ8藥品品研研發(fā)發(fā)指指南南、、ICHQ4通用用技技術(shù)術(shù)文文件件CTD文件件要要求求提提供供：：11-1、應(yīng)應(yīng)對(duì)對(duì)采采用用的的容容器器密密封封系系統(tǒng)統(tǒng)的的選選擇擇過過程程及及合合理理性性進(jìn)進(jìn)行行說說明明11-2、直直接接接接觸觸藥藥品品包包裝裝材材料料的的選選擇擇依依據(jù)據(jù)11-3、藥藥物物與與包包裝裝容容器器或或標(biāo)標(biāo)簽簽相相互互作作用用應(yīng)應(yīng)考考慮慮11-4、選選擇擇直直接接接接觸觸包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)時(shí)時(shí)應(yīng)應(yīng)考考慮慮藥藥品品包包裝裝材材料料與與劑劑型型的的相相容容性性與與（（包包括括浸浸出出物物））和和包包裝裝組組件件的的安安全全性性11-5、必必要要時(shí)時(shí)對(duì)對(duì)次次包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)進(jìn)進(jìn)行行說說明明。。第四四部部分分：：藥藥包包材材與與藥藥品品相相容容性性試試驗(yàn)驗(yàn)的的目目的的藥包包材材對(duì)對(duì)保保證證藥藥品品的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性起起著著重重要要作作用用，，因因而而藥藥用用包包裝裝材材料料將將直直接接影影響響用用藥藥的的安安全全性性。。直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料、、容容器器是是藥藥品品的的一一部部分分，，尤尤其其是是藥藥物物制制劑劑中中，，一一些些劑劑型型本本身身就就是是依依附附包包裝裝而而存存在在的的(如氣氣霧霧劑劑等等)。由由于于藥藥品品包包裝裝材材料料、、容容器器組組成成配配方方、、所所選選擇擇的的原原輔輔料料及及生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的不不同同，，導(dǎo)導(dǎo)致致不不恰恰當(dāng)當(dāng)?shù)牡牟牟牧狭弦鹌鸹罨钚孕猿沙煞址值牡倪w遷移移，，吸吸附附甚甚至至發(fā)發(fā)生生化化學(xué)學(xué)反反應(yīng)應(yīng)，，使使藥藥物物失失效效，，有有的的還還會(huì)會(huì)產(chǎn)產(chǎn)生生嚴(yán)嚴(yán)重重的的副副作作用用。。為為此此，，國(guó)國(guó)家家SDA發(fā)布了《藥品包裝用用材料容器器管理辦法法》(暫行)、《藥品包裝、、標(biāo)簽和說說明書管理理規(guī)定》(暫行)二個(gè)局長(zhǎng)令令，以切實(shí)實(shí)從根本上上保證用用藥的安全全性、有效效性、均一一性。這就就要求在為為藥品選擇擇包裝容器器(材料)之前，必須須檢驗(yàn)證實(shí)實(shí)其是否適適用于預(yù)期期用途，必必須充分評(píng)評(píng)價(jià)其對(duì)藥藥物穩(wěn)定性性的影響響，評(píng)定其其在長(zhǎng)期的的貯存過程程中，在不不同環(huán)境條條件下(如溫度、濕濕度、光線線等)，在運(yùn)輸使使用過程中中(如與藥物接接觸反應(yīng)，，對(duì)藥物的的吸附等)、容器(材料)對(duì)藥物的保保護(hù)效果和和本身物理理、化學(xué)、、生物惰性性，所以在在使用藥包包材之前需需做相容容性試驗(yàn)。。第五部分：：藥包材與與藥品相容容性試驗(yàn)的的原則評(píng)價(jià)內(nèi)容相容性:藥包材的保保護(hù)功能和和承受能力力。藥包材是否否與藥物發(fā)發(fā)生生物、、化學(xué)、物物理意義上上的反應(yīng)。。藥包材在藥藥物有效期期自身的穩(wěn)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性:藥物在有效效期內(nèi)的穩(wěn)穩(wěn)定性。在該包裝條條件下，藥藥品是否發(fā)發(fā)生了生物物、化學(xué)、物理意義上上改變。評(píng)價(jià)方法藥包材考察察項(xiàng)目選擇擇依據(jù)YBB00142002藥品包裝材材料與藥物物相容性試試驗(yàn)指導(dǎo)原原則SFDA藥包材注冊(cè)冊(cè)申報(bào)資料料形式審查查要點(diǎn)SFDA藥品包裝相相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)玻璃材料的的重點(diǎn)考察察項(xiàng)目:玻璃中堿性性離子的釋釋放-藥液的pH有害金屬離離子向藥物物制劑的釋釋放不溶性微粒粒（含脫片片）藥物與添加加劑的被吸吸附性－藥藥物有效性性有色玻璃的的避光性注射劑重點(diǎn)點(diǎn)考察項(xiàng)目目性狀、鑒別別、pH值、5一羥甲基基糠醛、、重金屬屬、不溶溶性微粒粒、細(xì)菌菌內(nèi)毒素素或熱原原、含量量測(cè)定、、可見異異物、有有關(guān)物質(zhì)質(zhì)、無菌菌、裝量量、裝量量差異、、滲透壓壓摩爾濃濃。相容性試試驗(yàn)影響因素素試驗(yàn)包括:1.高溫試驗(yàn)驗(yàn)2.高濕度試試驗(yàn)3.強(qiáng)光照射射試驗(yàn)4.需研究：：PH值、氧及及其他條條件的影影響,分解產(chǎn)物物的分析析方法,創(chuàng)新藥物物分解產(chǎn)產(chǎn)物性質(zhì)質(zhì)的分析析加速試驗(yàn)驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)驗(yàn)特別要求求試驗(yàn)過程要求求試驗(yàn)必要時(shí)應(yīng)應(yīng)考察使使用過程程的相容容性試驗(yàn)驗(yàn)影響因素素試驗(yàn)試驗(yàn)條件件（一般情情況）:時(shí)間為10天；第5天和10天分別取取樣檢測(cè)測(cè)高溫試驗(yàn)驗(yàn)60℃高濕試驗(yàn)驗(yàn)25℃℃；90±5％光照試驗(yàn)驗(yàn)4500LX±±500LX關(guān)注點(diǎn)：：藥物的穩(wěn)穩(wěn)定性及及包裝條條件注:光照試驗(yàn)驗(yàn)與相容容性試驗(yàn)驗(yàn)條件相相同，但其關(guān)注注的是藥藥物與藥藥品包裝裝材料的的變化.批次：藥藥液1批，藥包包材3批加速試驗(yàn)驗(yàn)定義:是在加速速條件下下進(jìn)行的的試驗(yàn)。。目的:通過加速速藥物的的化學(xué)或或物理變變化,探討藥物物的穩(wěn)定定性,為處方設(shè)設(shè)計(jì)、工工藝改進(jìn)進(jìn)、質(zhì)量量研究、、包裝改改進(jìn)、運(yùn)運(yùn)輸、貯貯存提供供必要的的資料試驗(yàn)條件件：項(xiàng)目一般情況對(duì)溫度特別敏感的藥物時(shí)間6個(gè)月6個(gè)月溫濕度40±2℃/75±5％25±2℃/60±10％取樣時(shí)間0、1、2、3、6月長(zhǎng)期試驗(yàn)驗(yàn)定義:是在接近近藥品的的實(shí)際貯貯存條件件下進(jìn)行行的試驗(yàn)驗(yàn)。目的:為制定藥藥品的有有效期提提供依據(jù)據(jù)。試驗(yàn)條件件：項(xiàng)目一般情況對(duì)溫度特別敏感的藥物時(shí)間12個(gè)月12個(gè)月溫濕度25±2℃/60±10％6±2℃/60±10％取樣時(shí)間(0.3.6.9.12月),均應(yīng)給出具體的試驗(yàn)日期（如第3個(gè)月：某年某月某日）特別要求求試驗(yàn)(相容性)本試驗(yàn)主主要對(duì)象象為塑料料包裝的的眼藥水水、注射射劑、混混懸液等等液體制制劑及鋁鋁塑泡罩罩包裝等等以考察察水份是是否會(huì)透透過包裝裝逸出或或滲入。。在溫度25℃±±2℃、、相對(duì)濕濕度為20%±±5%。。在溫度25℃±±2℃、、相對(duì)濕濕度90%±10%條條件下放放置1、、2、3、6月月。要嚴(yán)格注注意針對(duì)對(duì)包材與與藥物劑劑型的性性質(zhì)及特特點(diǎn)進(jìn)行行選擇。。過程要求求試驗(yàn)+使用過程程試驗(yàn)1、過程要要求試驗(yàn)驗(yàn)整個(gè)試驗(yàn)驗(yàn)藥物應(yīng)應(yīng)與包裝裝充分接接觸,并并摸擬擬實(shí)際使使用狀況況。如注注射劑應(yīng)應(yīng)倒置及及側(cè)放。。多劑量量包裝應(yīng)應(yīng)進(jìn)行多多次開啟啟。2、使用過過程試驗(yàn)驗(yàn)必要時(shí)應(yīng)應(yīng)考察臨臨用時(shí)配配置和使使用過程程的變化化情況第五部分分：藥包包材與藥藥品相容容性試驗(yàn)驗(yàn)的原則則(一)、藥物在在選擇藥藥包材材材料、容容器時(shí)，，應(yīng)首先先考慮其其保護(hù)功功能，然然后考慮慮材料料、容器器的特點(diǎn)點(diǎn)和性能能，包括括化學(xué)、、物理學(xué)學(xué)、生物物學(xué)、形形態(tài)學(xué)等等性能。。(二)、藥包材材應(yīng)具有有良好的的化學(xué)穩(wěn)穩(wěn)定性、、較低的的遷移性性、阻氧氧、阻水水、抗沖沖擊、無無生物物意義上上的活性性、微生生物數(shù)在在控制范范圍內(nèi)、、與其它它包裝物物有良好好的配合合性、適適合于于自動(dòng)化化包裝設(shè)設(shè)備等。。(三)、在評(píng)價(jià)價(jià)之前藥藥包材與與藥物應(yīng)應(yīng)符合有有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。(四)、藥包材材與藥物物相容性性試驗(yàn)應(yīng)應(yīng)考慮以以下幾個(gè)個(gè)方面：：1、形成成包裝單單元時(shí)，，各包裝裝物應(yīng)有有良好的的配合性性。2、包裝裝單元形形成時(shí)，，能適合合特定的的包裝設(shè)設(shè)備。3、包裝裝中的藥藥物，能能通過藥藥物穩(wěn)定定性試驗(yàn)驗(yàn)的所有有項(xiàng)目。。4、藥包包材根據(jù)據(jù)生產(chǎn)工工藝要求求耐受特特殊處理理的能力力(如鈷60消毒等)5、同一一包裝單單元中首首次至末末次使用用保證藥藥物的一一致性。。6、對(duì)惡惡劣運(yùn)輸輸、不同同貯存環(huán)環(huán)境的抵抵抗能力力。(五)、所有試試驗(yàn)都應(yīng)應(yīng)根據(jù)具具體的包包裝形式式和藥物物，設(shè)計(jì)計(jì)試驗(yàn)方方案并按按《藥品非臨臨床研研究質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》(GLP)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)。(六)、所有樣樣品均為為上市包包裝。(七)、所有試試驗(yàn)均應(yīng)應(yīng)至少取取3個(gè)不同的的批號(hào)。。第六部分分：相容容性研究究方法一、概述述產(chǎn)品綜綜合資料料二、內(nèi)包包材質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)三、內(nèi)包包材選擇擇及資料料索取1、生產(chǎn)廠廠家營(yíng)業(yè)業(yè)執(zhí)照、、許可證證、批準(zhǔn)準(zhǔn)文號(hào)、、工藝處處方、規(guī)規(guī)格型號(hào)號(hào)、質(zhì)檢檢報(bào)告材料名稱鈉鈣玻璃模制瓶中性硼硅玻璃模制瓶氯化丁基膠塞溴化丁基膠塞執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)YBB00132012YBB00152012YBB30042012第六部分分：相容容性研究究方法三、包裝裝材料全全檢1、鈉鈣鈣玻璃輸輸液瓶全全檢2、中性硼硼硅玻璃璃瓶全檢檢3、膠塞全全檢四、樣品品制作1、批次2、批量3、質(zhì)量要要求及樣樣品檢驗(yàn)驗(yàn)五、試驗(yàn)驗(yàn)方法的的選擇(1)、注射射劑的裝裝量檢查查：按按中華人人民共和和國(guó)藥典典2010年版二部部附錄XF檢(2)、注射射劑包裝裝容器的的溫度適適應(yīng)性：：121℃飽和蒸蒸汽壓，，30min。(3)、瓶塞塞與容器器的配合合性：抽抽真空至至75±5kPa，維持30min，以目力力檢查亞亞甲藍(lán)藍(lán)溶液是是否滲入入玻璃輸輸液瓶?jī)?nèi)內(nèi)。(4)、玻璃璃容器的的耐老化化試驗(yàn)：：按IS02230規(guī)定方法法進(jìn)行。。(5)、玻璃璃容器的的脫片試試驗(yàn)：按按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)進(jìn)行抗熱熱沖擊性性試驗(yàn)，，將玻玻璃輸液液瓶置于于不少于于80℃的溫差差條件下下時(shí)，該該瓶不得得碎裂或或有脫片片。(6)、不溶性性微粒檢檢查：按按注射液液不溶性性微粒檢檢查法(中華人民民共和國(guó)國(guó)藥典2000年版二部部附錄IXC)進(jìn)行。(7)穿刺落屑屑試驗(yàn)：：按YY0169．1-94規(guī)定進(jìn)行行。(8)遷移：取取樣品，，于40℃橫放或或倒置10天，在第第0、1、3、5、10天取樣，，進(jìn)行行下列檢檢測(cè)：a、重金金屬的遷遷移b、酸堿堿度檢查查c、硫化化物的遷遷移d、銨鹽鹽的遷移移e、鋅鹽鹽的遷移移f、5-羥甲基糠糠醛的檢檢查(9)、生物相相容性1、急性性毒性試試驗(yàn)：取取于40℃橫放或或倒置10天的樣品品，按GB／T16175的有關(guān)關(guān)規(guī)定檢檢測(cè)。2、細(xì)菌菌內(nèi)毒素素試驗(yàn)：：取于40℃橫放或或倒置10天的樣品品，按GB／T16175的有關(guān)關(guān)規(guī)定檢檢測(cè)。3、皮內(nèi)內(nèi)刺激試試驗(yàn)：取取于40℃橫放或或倒置10天的樣品品，按GB／T16175的有關(guān)關(guān)規(guī)定檢檢測(cè)。(10)、穩(wěn)定性性試驗(yàn)：：取樣品，，于40℃、RH75±5％條件下下橫放或或倒置6個(gè)月，在在第0、1、2、3、6個(gè)月末取取樣進(jìn)行行外觀色色澤、含含量、pH、澄明度度、5-羥甲基糠糠醛檢檢測(cè)。(11)、模擬惡惡劣運(yùn)輸輸環(huán)境的的試驗(yàn)1、光照照試驗(yàn)：：于4500±5001x橫放或倒倒置10天，檢查查外觀色色澤、含含量、PH、澄明明度、5-羥甲基糠糠醛。2、浸水水試驗(yàn)：：取樣分分別于水水中放置置30min中，暴露露4h后進(jìn)行含含量測(cè)定定。(12)、模擬不不良貯存存環(huán)境的的試驗(yàn)：條件：-18℃20℃、RH90％55℃、RH30％取樣品于于上述條條件下分分別放置置72h后進(jìn)行外外觀色澤澤、含量量、pH、澄明度度、5-羥甲基基糠醛檢檢測(cè)。六、提取取實(shí)驗(yàn)（一）、、方法學(xué)學(xué)研究及及驗(yàn)證（二）、、提取試試驗(yàn)1、玻璃粉粉的提取取提取液：：0.9%的氯化鈉鈉注射液液，pH3的0.9%氯化鈉注注射液、、藥液提取條件件：121×30min，121×60min，121×120min2、玻璃瓶瓶提取提取液液：0.9%的氯化化鈉注注射液液，pH3的0.9%氯化鈉鈉注射射液、、藥液液提取條條件：：121×30min，121×60min，121×120min3、膠塞塞的提提取提取液液：甲甲苯、、pH3的0.9%氯化鈉鈉注射射液、、藥液液提取條條件：：121×30min，121×60min，121×120min提取實(shí)實(shí)驗(yàn)測(cè)測(cè)驗(yàn)指指標(biāo)：：項(xiàng)目名稱檢測(cè)值備注123玻璃瓶鋁砷銻鉛鎘不溶性微粒pH值膠塞鑒別銨離子鋅離子不溶性微粒提取物物安全全性評(píng)評(píng)價(jià)各提取取物的的PDE/SCT值的查查詢各提取取物的的AET值的計(jì)計(jì)算提取物物的評(píng)評(píng)價(jià)5.提取物物/浸出物物的分分析方方法確確認(rèn)及及方法法學(xué)研研究關(guān)注重重點(diǎn)1、玻瓶瓶中添添加劑劑，特特別是是澄清清劑中中所含含砷As、銻Sb、鉛Pb、鎘Cd、汞Hg、鋁AL、鈷Co等有害害雜質(zhì)質(zhì)2、膠塞塞中添添加劑劑鋅Zn、硫S等有害害雜質(zhì)質(zhì)3、醫(yī)藥藥品原原輔料料物化化性質(zhì)質(zhì)藥品包包裝檢檢測(cè)儀儀器一、藥藥包材材檢測(cè)測(cè)儀器器阻隔隔性能能檢測(cè)測(cè)1、VAC-V系列壓壓差法法氣體體滲透透儀用用于塑塑料薄薄膜、、薄片片、復(fù)復(fù)合膜膜等材材料的的O2、N2、CO2等氣體體透過過量的的測(cè)定定。壓壓差法法原理理。該該系列列有VAC-V1、VAC-V2、VAC-V3等型號(hào)號(hào)產(chǎn)品品。2、PERME-W3/330水蒸氣氣透過過率測(cè)測(cè)試系系統(tǒng)：：用于于薄膜膜、片片狀材材料及及瓶、、袋、、罐、、盒等等包裝裝容器器的水水蒸氣氣透過過率的的測(cè)定定。主主機(jī)、、衛(wèi)星星機(jī)模模式，，一臺(tái)臺(tái)主機(jī)機(jī)可連連接九九臺(tái)衛(wèi)衛(wèi)星機(jī)機(jī)，可可實(shí)現(xiàn)現(xiàn)三十十個(gè)試試樣同同時(shí)測(cè)測(cè)試。。二、藥藥包材材強(qiáng)度度檢測(cè)測(cè)1、XLW系列智智能電電子拉拉力試試驗(yàn)機(jī)機(jī)：薄薄膜、、復(fù)合合膜、、膠粘粘劑、、膠粘粘帶等等剝離離、拉拉力試試驗(yàn)、、熱合合強(qiáng)度度試驗(yàn)驗(yàn)，撕撕裂性性能專專業(yè)試試驗(yàn)。。2、HST-H3熱封試試驗(yàn)儀儀：薄薄膜熱熱封強(qiáng)強(qiáng)度測(cè)測(cè)試的的試樣樣制備備，壓壓力、、溫度度，時(shí)時(shí)間可可調(diào)。。采用用單片片機(jī)控控制，，操作作智能能；溫溫度采采用PID高精度度部件件，確確保溫溫度精精確可可靠。。三、藥藥包材材密封封性能能測(cè)試試1、MFY-01密封試試驗(yàn)儀儀：采采用真真空室室抽真真空，，用于于包裝裝密封封可靠靠性能能測(cè)試試。微微型計(jì)計(jì)算機(jī)機(jī)控制制，面面板式式操作作，數(shù)數(shù)字設(shè)設(shè)定試試驗(yàn)參參數(shù)，，全自自動(dòng)試試驗(yàn)2、LSSD-0泄漏與與密封封強(qiáng)度度測(cè)試試儀：：包裝裝袋、、塑料料瓶、、包裝裝容器器熱封封強(qiáng)度度和密密封完完整性性的測(cè)測(cè)試，，試驗(yàn)驗(yàn)過程程智能能化，，液晶晶顯示示，統(tǒng)統(tǒng)計(jì)通通信；；正壓壓原理理四、藥藥包材材頂空空氣體體分析析HGA-01頂空氣氣體分分析儀儀用于于藥品品包裝裝袋、、瓶、、罐等等包裝裝件內(nèi)內(nèi)氧氣氣、二二氧化化碳?xì)鈿怏w含含量、、混合合比例例的測(cè)測(cè)定；；適合合在生生產(chǎn)線線、倉(cāng)倉(cāng)庫、、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室內(nèi)內(nèi)等場(chǎng)場(chǎng)合快快速準(zhǔn)準(zhǔn)確地地對(duì)包包裝件件內(nèi)的的氣體體組分分含量量與比比例做做出評(píng)評(píng)價(jià)，，從而而指導(dǎo)導(dǎo)生產(chǎn)產(chǎn)，保保證產(chǎn)產(chǎn)品貨貨架期期得以以實(shí)現(xiàn)現(xiàn)。五、藥藥包材材耐沖沖擊性性能測(cè)測(cè)試1、BMC-B1落鏢沖沖擊試試驗(yàn)儀儀：自自由落落鏢試試驗(yàn)方方法，，測(cè)定定塑料料薄膜膜或薄薄片在在給定定高度度的自自由落落鏢沖沖擊下下，試試樣破破損時(shí)時(shí)的沖沖擊質(zhì)質(zhì)量和和能量量。2、FIT-01薄膜沖沖擊試試驗(yàn)儀儀用于于塑料料薄膜膜、薄薄片、、復(fù)合合膜、、鋁箔箔等材材料抗抗沖擊擊性能能的測(cè)測(cè)定薄薄膜沖沖擊試試驗(yàn)儀儀的半半球形形沖頭頭在一一定的的速度度下沖沖擊并并穿過過薄膜膜試樣樣，測(cè)測(cè)量沖沖頭所所消耗耗的能能量，，以此此評(píng)價(jià)價(jià)薄膜膜的抗抗擺錘錘沖擊擊能力力。六、藥藥包材材撕裂裂性能能測(cè)試