治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

第15章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥主講:蔡際群中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帕金森?。≒arkinson’sdisease,HD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病（Huntingtondisease,HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS)）假說(shuō)興奮毒性細(xì)胞凋亡氧化應(yīng)激社會(huì)發(fā)展人口老齡化第三位因素。。。。第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森?。≒arkinson’sdisease,HD）又稱震顫麻痹（paralysisagitans),一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性椎體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。英國(guó)人J.Parkinson于1817年首先描述，故名。典型癥狀靜止震顫，肌肉強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)遲緩，共濟(jì)失調(diào)，分類原發(fā)性，動(dòng)脈硬化性，腦炎后遺癥性，化學(xué)藥物中毒性多巴胺學(xué)說(shuō)病變部位：黑質(zhì)---紋狀體病因：黑質(zhì)---紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙DA能神經(jīng)ACh能神經(jīng)黑質(zhì)病變DA能神經(jīng)ACh能神經(jīng)體內(nèi)過(guò)程：口服易吸收，分布到外周，1％左右L-DOPA進(jìn)入中樞，外周的L-DOPA被外周的脫羧酶脫羧稱為DA，外周作用增大---副作用一、擬多巴胺類藥(一）多巴胺的前體藥左旋多巴（L-DOPA,levodopa)為增加進(jìn)入中樞的L-DOPA，同時(shí)服用外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴藥理作作用及及臨床床應(yīng)用用1、治治療帕帕金森森病腦腦內(nèi)內(nèi)DA有5個(gè)亞亞型，，D2主要要分布布在黑黑質(zhì)、、紋狀狀體，，D1分布布在新新皮質(zhì)質(zhì)和紋紋狀體體。L-DOPA在腦腦內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為為DA后，，增強(qiáng)強(qiáng)DA能神神經(jīng)功功能。。作用特特點(diǎn)：：顯效效慢，，持續(xù)續(xù)時(shí)間間長(zhǎng)，，輕癥癥和年年輕者者效果果好，，改善善肌強(qiáng)強(qiáng)直和和運(yùn)動(dòng)動(dòng)困難難較肌肌震顫顫明顯顯。問(wèn)題：L-DOPA對(duì)氯丙嗪引起的震顫麻痹有無(wú)治療效果？2、肝肝昏迷迷：使使意識(shí)識(shí)從昏昏迷轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)為清清醒，，不能能改善善肝功功能，，肝昏昏迷““偽遞遞質(zhì)學(xué)學(xué)說(shuō)””。蛋白質(zhì)質(zhì)代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物苯乙胺胺酪胺肝內(nèi)氧氧化正常血中濃濃度肝功神經(jīng)細(xì)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)脫羧羧苯乙胺胺醇，，羥苯苯乙胺胺代替NANA能能L-DOPA轉(zhuǎn)化成成NANA能能神經(jīng)經(jīng)功能能不良反反應(yīng)1、早早期反反應(yīng)：：①胃胃腸道道反應(yīng)應(yīng)②②心血血管反反應(yīng)體體位位性低低血壓壓心心動(dòng)過(guò)過(guò)速或或心律律失常常。2、長(zhǎng)期反應(yīng)應(yīng)：①運(yùn)動(dòng)過(guò)過(guò)多癥②癥癥狀波動(dòng)““開(kāi)---關(guān)關(guān)現(xiàn)象”③③精神障礙藥物的相互作作用1、禁止同時(shí)時(shí)服用維生素素B6；2、吩噻嗪類類阻斷DA-R，利血平平耗竭中樞DA，不宜合合用；3、禁止同時(shí)時(shí)服用MAO-A抑制劑劑；4、外周DA-R阻斷劑劑多潘立酮可可減少L-DOPA的不良反應(yīng)應(yīng)。（二）左旋多多巴的增效藥藥卡比多巴（carbidopa),又稱α-甲甲基多巴肼的的左旋體，外外周脫羧酶的的抑制藥，不不能通過(guò)血腦腦屏障，使進(jìn)進(jìn)入中樞的L-DOPA增加，使用用量減少75％，不良反應(yīng)應(yīng)明顯減少。。1、氨基酸脫脫羧酶（AADC）抑制制藥2、MAO-B抑制藥司來(lái)吉蘭（selegiline),又稱丙炔炔苯丙胺。低低劑量使用抑抑制中樞MAO-B，降降低DA降解解，與L-DOPA合用，增加加療效，減少少不良反應(yīng)。。3、COMT抑制藥硝替卡朋、托托卡朋、安托托卡朋（三）多巴胺胺受體激動(dòng)藥藥溴隱亭（bromocriptine),又稱稱溴麥角隱亭亭、溴麥亭。。D2類受體體強(qiáng)激動(dòng)藥，，首先作用在在垂體D2受受體，治療泌泌乳閉經(jīng)綜合合癥和肢端肥肥大癥；增大大劑量才激動(dòng)動(dòng)黑質(zhì)-紋狀狀體多巴胺通通路。與L-DOPA合用，減少少波動(dòng)癥狀。。（四）促多巴巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine),促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入腦循環(huán)環(huán)，促進(jìn)機(jī)能能尚存的DA能神經(jīng)釋放放DA，減少少再攝取，抗抗膽堿作用，，對(duì)PD的肌肌肉強(qiáng)直、震震顫和運(yùn)動(dòng)的的作用較強(qiáng)。。顯效快，持持續(xù)時(shí)間短，，用于輕癥和和伍用。二、抗膽堿藥藥苯海索（benzhexol），又又稱安坦，口口服易吸收，，拮抗膽堿受受體來(lái)減弱黑黑質(zhì)-紋狀體體通路中的ACh的作用用；用于輕癥癥；與L-DOPA合用可使50％患者改善癥癥狀；治療吩吩噻嗪類藥物物引起的PD。第二節(jié)治療療阿爾茨海默默病藥阿爾茨海默病?。ˋlzheimer’’sdisease，，AD），老老年癡呆的一一種，是一種種與年齡高度度相關(guān)的，以以進(jìn)行性認(rèn)知知障礙和記憶憶力損害為主主的中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)退行性性疾病。記憶憶力、判斷力力、抽象思維維一般智力喪喪失，視力運(yùn)運(yùn)動(dòng)能力不變變。病變部位：海馬和前腦腦基底部病理變化：細(xì)胞外淀粉粉樣蛋白沉淀淀和神經(jīng)元纖纖維纏結(jié)一、膽堿酯酶酶抑制藥他克林（tacrine)體內(nèi)過(guò)程：口服或注射射，脂溶性高高，易通過(guò)血血腦屏障，主主要在肝臟代代謝。藥理作用及臨臨床應(yīng)用：目前最有效效的AD治療療藥，多與卵卵磷脂合用。。作用特點(diǎn)：同同時(shí)抑制血漿漿和組織中的的AChE（（可逆性）而而增加ACh含量；促進(jìn)進(jìn)腦對(duì)葡萄糖糖的利用，改改善學(xué)習(xí)記憶憶能力。不良反應(yīng)：常見(jiàn)肝毒性性，胃腸道反反應(yīng)，大劑量量膽堿綜合癥癥。藥物相互作用用：改變茶堿體內(nèi)內(nèi)過(guò)程；西米替丁血血漿濃度；與磷脂類合用用增效。石杉?jí)A甲（huperzineA，哈伯因））強(qiáng)效、可逆性性膽堿酯酶抑抑制藥，改善善記憶和認(rèn)知知能力，用于于老年癡呆患患者。二、M受體激激動(dòng)藥占諾美林（xanomeline））M1受體選選擇性激動(dòng)劑劑，口服易吸吸收，易通過(guò)過(guò)血腦屏障，，大腦皮層和和紋狀體攝取取率較高，臨臨床實(shí)驗(yàn)表明明可明顯改善善AD患者的的認(rèn)知功能和和行為功能