藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理中存在的問(wèn)題及專家解答課件

藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理中存在的問(wèn)題及專家解答課件1一、人員培訓(xùn)1.質(zhì)量管理部門對(duì)新進(jìn)人員崗位培訓(xùn)沒(méi)有培訓(xùn)記錄，沒(méi)有對(duì)其崗位勝任度進(jìn)行評(píng)估；對(duì)轉(zhuǎn)崗員工、操作人員的崗位職責(zé)及操作技能培訓(xùn)不到位，生產(chǎn)操作人員風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)不強(qiáng)。質(zhì)量檢驗(yàn)中紅外鑒別的譜圖結(jié)果讀判由企業(yè)質(zhì)檢員承擔(dān)，但質(zhì)檢員的培訓(xùn)學(xué)習(xí)記錄中無(wú)相應(yīng)的培訓(xùn)考核內(nèi)容。水系統(tǒng)操作人員，對(duì)于系統(tǒng)管理分布的不熟悉；空調(diào)系統(tǒng)操作人員，對(duì)空調(diào)臭氧消毒程序不熟悉。一、人員培訓(xùn)1.質(zhì)量管理部門對(duì)新進(jìn)人員崗位培訓(xùn)沒(méi)有培訓(xùn)記錄，2一、人員培訓(xùn)2.新版規(guī)范的學(xué)習(xí)培訓(xùn)內(nèi)容不夠全面，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組成員的培訓(xùn)記錄中，無(wú)新版規(guī)范中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)習(xí)內(nèi)容；新進(jìn)員工培訓(xùn)學(xué)習(xí)記錄中，無(wú)崗位SOP培訓(xùn)內(nèi)容記錄，對(duì)培訓(xùn)后的合格與否缺有效的評(píng)判規(guī)定。一、人員培訓(xùn)2.新版規(guī)范的學(xué)習(xí)培訓(xùn)內(nèi)容不夠全面，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)3一、人員培訓(xùn)3.制水站在線檢測(cè)員培訓(xùn)考核記錄中未見純化水檢測(cè)方面的相關(guān)培訓(xùn)考核記錄；檢驗(yàn)人員對(duì)液相色譜技術(shù)缺乏足夠培訓(xùn)。4.年度培訓(xùn)總結(jié)中缺分析、評(píng)價(jià)內(nèi)容，無(wú)法針對(duì)性的制定下一年度培訓(xùn)計(jì)劃。一、人員培訓(xùn)3.制水站在線檢測(cè)員培訓(xùn)考核記錄中未見純化水檢測(cè)4二、物料管理1.物料貨位卡登記不及時(shí)或不完整，如倉(cāng)庫(kù)中存放的車間使用退回的物料貨位卡標(biāo)識(shí)數(shù)量未注明毛重、凈重。二、物料管理1.物料貨位卡登記不及時(shí)或不完整，如倉(cāng)庫(kù)中存放的5二、物料管理2.供應(yīng)商檔案內(nèi)容不全，×××公司供應(yīng)商確認(rèn)表中無(wú)質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽字，無(wú)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。物料供應(yīng)商資質(zhì)材料審核不到位，如委托書已過(guò)期、注冊(cè)證過(guò)期未及時(shí)更新二、物料管理2.供應(yīng)商檔案內(nèi)容不全，×××公司供應(yīng)商確認(rèn)表中6二、物料管理3.批號(hào)為090201的××有效期為2011年1月份，已過(guò)有效期，但仍存放在合格庫(kù)區(qū)（有效期后未領(lǐng)用）。4.×××標(biāo)簽帳物不符。二、物料管理7二、物料管理5.《物料供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)操作規(guī)程》將物料分為主要物料和一般物料，但未明確如何分類；未規(guī)定對(duì)每年供應(yīng)情況評(píng)估和特殊情況下的處理措施。該文件規(guī)定主要物料供應(yīng)商4年一次現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，一般物料供應(yīng)商6年一次現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，抽查×××供應(yīng)商檔案，發(fā)現(xiàn)未對(duì)供應(yīng)商××有限公司進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。二、物料管理5.《物料供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)操作規(guī)程》將物料分為主8二、物料管理6.消毒用75%乙醇存放在原輔料存放間內(nèi)，桔子香精和焦糖（應(yīng)陰涼保存）存放在車間物料暫存間內(nèi)，物料暫存間內(nèi)溫度顯示為30度。二、物料管理6.消毒用75%乙醇存放在原輔料存放間內(nèi)，桔子香9二、物料管理7.個(gè)別物料先入庫(kù)，再做供應(yīng)商審批；貯存于危險(xiǎn)品倉(cāng)庫(kù)的藥用乙醇在現(xiàn)場(chǎng)分裝和領(lǐng)用，無(wú)潔凈保護(hù)，易受污染。8.成品儲(chǔ)存條件要求低于20℃，但成品通過(guò)物流公司發(fā)運(yùn)，其運(yùn)輸條件沒(méi)有確認(rèn)。二、物料管理7.個(gè)別物料先入庫(kù)，再做供應(yīng)商審批；貯存于危險(xiǎn)品10二、物料管理9.某批××產(chǎn)品因粒度不符合客戶要求退貨，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，質(zhì)量部門評(píng)估認(rèn)為不影響產(chǎn)品質(zhì)量，同意重新更換外包裝后銷售，未評(píng)估運(yùn)輸過(guò)程及客戶取樣、使用可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。二、物料管理9.某批××產(chǎn)品因粒度不符合客戶要求退貨，經(jīng)檢驗(yàn)11二、物料管理10.××產(chǎn)品補(bǔ)充申請(qǐng)批件（批件號(hào)：2010B02021）中批準(zhǔn)的工藝規(guī)定；使用鹽城浩化有機(jī)化工有限公司生產(chǎn)的苯駢咪唑?yàn)槠鹗荚?，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)同時(shí)使用鹽城浩華和成都凱麗手性技術(shù)有限公司的苯駢咪唑，對(duì)使用成都供應(yīng)商未進(jìn)行工藝等詳細(xì)考察，未與鹽城供應(yīng)商產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比較。二、物料管理10.××產(chǎn)品補(bǔ)充申請(qǐng)批件（批件號(hào)：2010B012三、設(shè)施設(shè)備1.倉(cāng)貯設(shè)施不夠完善；如倉(cāng)庫(kù)缺少紗窗和遮陽(yáng)布等防蟲和防曬設(shè)施、照明燈已損壞。2.物料進(jìn)出緩沖間聯(lián)鎖裝置已損壞。三、設(shè)施設(shè)備1.倉(cāng)貯設(shè)施不夠完善；如倉(cāng)庫(kù)缺少紗窗和遮陽(yáng)布等防13三、設(shè)施設(shè)備3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)僅有當(dāng)月生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)記錄，維護(hù)人員無(wú)法獲知上一次的維護(hù)時(shí)間，不能有效保護(hù)對(duì)設(shè)備進(jìn)行定期維護(hù)。三、設(shè)施設(shè)備3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)僅有當(dāng)月生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)記錄，維護(hù)人員無(wú)14三、設(shè)施設(shè)備4.XX設(shè)備已漏油，污染了地面，未及時(shí)進(jìn)行修理。5.XX設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸面有銹斑。三、設(shè)施設(shè)備4.XX設(shè)備已漏油，污染了地面，未及時(shí)進(jìn)行修理。15三、設(shè)施設(shè)備6.未將設(shè)備故障等納入偏差管理，如純化水系統(tǒng)5月一級(jí)反滲透的電導(dǎo)率顯示不出。對(duì)部分偏差的調(diào)查不徹底，如對(duì)純化水微生物超過(guò)糾偏限的調(diào)查，未明確生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)采取的措施。三、設(shè)施設(shè)備6.未將設(shè)備故障等納入偏差管理，如純化水系統(tǒng)5月16三、設(shè)施設(shè)備7.維修記錄過(guò)于簡(jiǎn)單，沒(méi)有記錄更換、維修的關(guān)鍵內(nèi)容如更換潤(rùn)滑劑、密閉圈的規(guī)格、型號(hào)和檢修結(jié)果等內(nèi)容。三、設(shè)施設(shè)備7.維修記錄過(guò)于簡(jiǎn)單，沒(méi)有記錄更換、維修的關(guān)鍵內(nèi)17四、驗(yàn)證管理1.原料藥多批零頭混合成一個(gè)批次，企業(yè)未對(duì)混合工藝進(jìn)行驗(yàn)證。2.再驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容不完整，HVAC系統(tǒng)再驗(yàn)證未明確臭氧濃度監(jiān)測(cè)點(diǎn)分布位置，未對(duì)臭氧濃度進(jìn)行確認(rèn)。四、驗(yàn)證管理1.原料藥多批零頭混合成一個(gè)批次，企業(yè)未對(duì)混合工18四、驗(yàn)證管理3.新增純化水系統(tǒng)驗(yàn)證中缺水系統(tǒng)使用點(diǎn)分布圖；2010年1月至2011年5月的原純化水系統(tǒng)回顧性驗(yàn)證未對(duì)不揮發(fā)物、微生物等檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，對(duì)微生物限度出現(xiàn)較多的接近警戒限情況未進(jìn)行調(diào)查分析等。四、驗(yàn)證管理3.新增純化水系統(tǒng)驗(yàn)證中缺水系統(tǒng)使用點(diǎn)分布圖；219四、驗(yàn)證管理4.企業(yè)未制定完善的確認(rèn)和驗(yàn)證工作方案，《驗(yàn)證管理程序》未規(guī)定企業(yè)各項(xiàng)驗(yàn)證項(xiàng)目，定期驗(yàn)證要求和再驗(yàn)證周期。5.潔凈區(qū)更換后的高效過(guò)濾器泄漏率試驗(yàn)未納入空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告中。四、驗(yàn)證管理4.企業(yè)未制定完善的確認(rèn)和驗(yàn)證工作方案，《驗(yàn)證管20四、驗(yàn)證管理6.純化水系統(tǒng)驗(yàn)證方案欠完善，性能驗(yàn)證只包含15天的驗(yàn)證周期，規(guī)定正常使用時(shí)每三年應(yīng)再驗(yàn)證一次，沒(méi)有將15天驗(yàn)證結(jié)束后的跟蹤檢測(cè)、趨勢(shì)分析、根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果或年度回顧分析等確定警戒限、糾偏限的要求納入到驗(yàn)證方案中。四、驗(yàn)證管理6.純化水系統(tǒng)驗(yàn)證方案欠完善，性能驗(yàn)證只包含1521四、驗(yàn)證管理7.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中未對(duì)最差生產(chǎn)條件進(jìn)行分析評(píng)估。8.設(shè)備清潔驗(yàn)證只規(guī)定用最終沖洗液進(jìn)行監(jiān)測(cè)，未對(duì)難清潔的部位進(jìn)行取樣檢測(cè)。9.生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證的設(shè)備未按規(guī)定進(jìn)行再驗(yàn)證。10.××產(chǎn)品返工的工藝規(guī)程未進(jìn)行驗(yàn)證。四、驗(yàn)證管理22四、驗(yàn)證管理11.HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定房間噪音測(cè)試和自凈時(shí)間測(cè)試等在驗(yàn)證報(bào)告中未進(jìn)行相應(yīng)測(cè)試及評(píng)估。12.××產(chǎn)品工藝規(guī)程中投料量的變動(dòng)范圍未進(jìn)行驗(yàn)證；一車間××產(chǎn)品工藝驗(yàn)證中未對(duì)離心時(shí)間、烘料時(shí)間等工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。四、驗(yàn)證管理11.HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定房間噪音測(cè)23五、生產(chǎn)管理

1.記錄不夠全面和及時(shí)；如批生產(chǎn)記錄中成品加入的零頭未記錄批號(hào)、精制工序中離心母液的溶質(zhì)無(wú)去向記錄、產(chǎn)品檢驗(yàn)原始記錄中比旋度的測(cè)定沒(méi)有樣品測(cè)定溫度的記錄、熾灼殘?jiān)挠涗浿形从涗浭褂玫你K金坩堝、原料藥留樣記錄不全、批生產(chǎn)記錄中無(wú)復(fù)核人簽名；批生產(chǎn)記錄中未反映工藝要求的具體溫度和壓力。如烘干工序缺烘干的時(shí)間和溫度、設(shè)備不正常工作情況未進(jìn)行記錄。設(shè)備使用記錄中未記錄生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱和批號(hào)。數(shù)據(jù)未按規(guī)定進(jìn)行涂改。五、生產(chǎn)管理1.記錄不夠全面和及時(shí)；如批生產(chǎn)記錄中成品加24五、生產(chǎn)管理

2.空白批生產(chǎn)記錄發(fā)放未控制。3.過(guò)濾器濾芯安裝、更換、起泡點(diǎn)試驗(yàn)操作過(guò)程中只規(guī)定了過(guò)濾器的使用次數(shù)，未對(duì)部分不經(jīng)常生產(chǎn)品種所用過(guò)濾器的使用期限有所限制。4.生產(chǎn)過(guò)程中不合格的中間產(chǎn)品未明確標(biāo)識(shí)。5.生產(chǎn)車間潔凈區(qū)內(nèi)地面多處有裂縫，且不平整。五、生產(chǎn)管理2.空白批生產(chǎn)記錄發(fā)放未控制。25五、生產(chǎn)管理6.潔凈區(qū)內(nèi)物料暫存間存放的物料無(wú)貨位卡，中間產(chǎn)品流轉(zhuǎn)過(guò)程中無(wú)相應(yīng)的標(biāo)識(shí)。7.現(xiàn)場(chǎng)管理不到位；潔凈區(qū)二更更衣柜頂部有灰塵沉積。8.狀態(tài)標(biāo)識(shí)不全：潔凈區(qū)存放的中間體、容器存放間存放的已清潔篩網(wǎng)、過(guò)濾袋無(wú)標(biāo)識(shí)。周轉(zhuǎn)盤和塑料框清洗后存放時(shí)未標(biāo)明有效期。五、生產(chǎn)管理6.潔凈區(qū)內(nèi)物料暫存間存放的物料無(wú)貨位卡，中間產(chǎn)26五、生產(chǎn)管理9.清場(chǎng)不徹底，如粉碎間、內(nèi)包裝間的回風(fēng)口未清洗干凈，積有大量粉塵，容器洗滌間有較多污垢。11.車間《物料結(jié)存卡》記錄不完整，不能全面反映每天領(lǐng)用標(biāo)簽量及庫(kù)存數(shù)量。現(xiàn)場(chǎng)檢查中時(shí)，使用的××產(chǎn)品標(biāo)簽無(wú)領(lǐng)用記錄。11.車間水漏到地面上，地面有積水。五、生產(chǎn)管理9.清場(chǎng)不徹底，如粉碎間、內(nèi)包裝間的回風(fēng)口未清洗27五、生產(chǎn)管理12.潔凈區(qū)生產(chǎn)過(guò)程中塵埃粒子數(shù)未進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。13.××產(chǎn)品精制離心后的濕品轉(zhuǎn)存至成品冷庫(kù)后再領(lǐng)回潔凈區(qū)干燥，物料的轉(zhuǎn)移、檢測(cè)等記錄均未納入批生產(chǎn)記錄。五、生產(chǎn)管理12.潔凈區(qū)生產(chǎn)過(guò)程中塵埃粒子數(shù)未進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)28五、生產(chǎn)管理14.××產(chǎn)品零頭返工已常態(tài)化，但企業(yè)未作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。15.××產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程中，未注明每批批量的投料量、規(guī)定物料平衡與限度；××產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄中一批粗口分成兩份精制，并與下一批精制后的其中一份混合烘干，但在其生產(chǎn)工藝規(guī)程中未作具體規(guī)定。五、生產(chǎn)管理14.××產(chǎn)品零頭返工已常態(tài)化，但企業(yè)未作為一個(gè)29五、生產(chǎn)管理16.回收溶劑反復(fù)循環(huán)使用，未規(guī)定使用次數(shù)。五、生產(chǎn)管理16.回收溶劑反復(fù)循環(huán)使用，未規(guī)定使用次數(shù)。30六、質(zhì)量管理

1.未對(duì)生產(chǎn)車間的所有取水點(diǎn)定期進(jìn)行輪流取樣檢測(cè)，水系統(tǒng)趨勢(shì)分析僅對(duì)純化水和注射用水總達(dá)水、總回水的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，未對(duì)其它數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2.產(chǎn)品放行審核規(guī)定中未明確對(duì)照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)放行。六、質(zhì)量管理1.未對(duì)生產(chǎn)車間的所有取水點(diǎn)定期進(jìn)行輪流取樣檢31六、質(zhì)量管理

3.純化水電導(dǎo)率測(cè)定中，對(duì)結(jié)果限度的判定沒(méi)有進(jìn)行溫度折算。4.取樣后的包裝袋未及時(shí)封口，不合格標(biāo)簽銷毀記錄中無(wú)監(jiān)督人簽名。5.計(jì)量器具未按規(guī)定進(jìn)行校正。六、質(zhì)量管理3.純化水電導(dǎo)率測(cè)定中，對(duì)結(jié)果限度的判定沒(méi)有進(jìn)32六、質(zhì)量管理5.××產(chǎn)品的貯存時(shí)間由7天延長(zhǎng)到60天的穩(wěn)定性考察資料數(shù)據(jù)不全，缺具體的原始考察記錄及設(shè)備的名稱、編號(hào)等項(xiàng)目。六、質(zhì)量管理5.××產(chǎn)品的貯存時(shí)間由7天延長(zhǎng)到60天的穩(wěn)定性33六、質(zhì)量管理6.檢驗(yàn)儀器的維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程過(guò)于簡(jiǎn)單，例如，HPLC的維護(hù)保養(yǎng)僅有簡(jiǎn)單的清潔和沖洗，未對(duì)主要部件及關(guān)鍵參數(shù)（比例閥、進(jìn)樣量、燈能量、檢測(cè)池的清潔度等）進(jìn)行定期檢查和維護(hù)保養(yǎng)。六、質(zhì)量管理6.檢驗(yàn)儀器的維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程過(guò)于簡(jiǎn)單，例如，HP34六、質(zhì)量管理7.企業(yè)已制定風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，關(guān)鍵工藝風(fēng)險(xiǎn)控制未根據(jù)研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析，僅對(duì)工藝參數(shù)的符合性進(jìn)行了復(fù)核，如氧化反應(yīng)中縮合物的限度（≤15）主要為了控制雜質(zhì)與收率，未對(duì)縮合物與磺?；镫s質(zhì)的數(shù)量關(guān)系按風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。六、質(zhì)量管理7.企業(yè)已制定風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，關(guān)鍵工藝風(fēng)險(xiǎn)控制未根35六、質(zhì)量管理8.2010年度××產(chǎn)品質(zhì)量投訴中共有6批次，其中涉及運(yùn)輸原因造成的標(biāo)簽破損3批次，相關(guān)部門對(duì)物流公司的運(yùn)輸條件未及時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。9.客戶投訴××產(chǎn)品變色，企業(yè)沒(méi)有對(duì)該投訴進(jìn)行充分調(diào)查。對(duì)退貨的產(chǎn)品未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，僅已打開包裝的產(chǎn)品采取重新精制，其余的重新檢驗(yàn)合格后包裝銷售。

六、質(zhì)量管理8.2010年度××產(chǎn)品質(zhì)量投訴中共有6批次，其36六、質(zhì)量管理10.制水崗位在線檢測(cè)未規(guī)定取樣點(diǎn)，實(shí)際是從儲(chǔ)罐、回水口取樣。11.未制定直接接觸藥品的氮?dú)獾馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未定期檢測(cè)。六、質(zhì)量管理10.制水崗位在線檢測(cè)未規(guī)定取樣點(diǎn)，實(shí)際是從儲(chǔ)罐37六、質(zhì)量管理12.抽查××產(chǎn)品無(wú)菌項(xiàng)目不合格的OOS、偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)原因均為檢驗(yàn)操作過(guò)程針筒斷裂引起污染，偏差原因分析不深入，糾偏措施不到位。13.穩(wěn)定性考察用的恒溫恒濕箱每天2次打印溫濕度監(jiān)測(cè)記錄，無(wú)連續(xù)溫濕度監(jiān)測(cè)記錄，也未對(duì)溫濕度超標(biāo)報(bào)警功能進(jìn)行設(shè)置。六、質(zhì)量管理12.抽查××產(chǎn)品無(wú)菌項(xiàng)目不合格的OOS、偏差調(diào)38六、質(zhì)量管理14.制水車間日常監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率儀為非溫度補(bǔ)償性，監(jiān)測(cè)人員在記錄中電導(dǎo)率時(shí)未同時(shí)記錄水溫。15.分析實(shí)驗(yàn)室無(wú)菌衣未進(jìn)行編號(hào)管理，存放時(shí)間不受控。六、質(zhì)量管理14.制水車間日常監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率儀為非溫度補(bǔ)償性，監(jiān)39六、質(zhì)量管理16.純化水、潔凈區(qū)環(huán)境檢測(cè)有趨勢(shì)數(shù)據(jù)記錄，但未進(jìn)行深入分析，部分參數(shù)（總有機(jī)碳、易氧化物等）未設(shè)定警戒限度和糾偏限度。部分時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值明顯異常，但未開展相應(yīng)的調(diào)查、評(píng)估、分析、糾正等工作。六、質(zhì)量管理16.純化水、潔凈區(qū)環(huán)境檢測(cè)有趨勢(shì)數(shù)據(jù)記錄，但未40六、質(zhì)量管理17.該公司潔凈區(qū)已開展了日常監(jiān)控，但未對(duì)沉降菌監(jiān)控點(diǎn)平皿放置予以固定。18.對(duì)原料藥生產(chǎn)用的關(guān)鍵物料未進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，原料藥未建立雜質(zhì)檔案。19.XX產(chǎn)品存在乙醇母液回收套用情況，XX產(chǎn)品存在溶劑XX、XX回收套用情況，但企業(yè)未開展雜質(zhì)分析和相關(guān)研究工作。六、質(zhì)量管理17.該公司潔凈區(qū)已開展了日常監(jiān)控，但未對(duì)沉降菌41六、質(zhì)量管理20.沒(méi)有建立溶劑回收的操作規(guī)程，回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定可能帶入的其他雜質(zhì)的限度，未規(guī)定回收溶劑的使用次數(shù)；規(guī)定了母液套用3次，但未對(duì)母液進(jìn)行檢測(cè)；回收了母粉按粗品檢驗(yàn)水分與含量，沒(méi)有進(jìn)行雜質(zhì)檢測(cè)。六、質(zhì)量管理20.沒(méi)有建立溶劑回收的操作規(guī)程，回收溶劑質(zhì)量標(biāo)42七、文件管理1.部分文件未按2010年版GMP的要求進(jìn)行修訂。2.工藝規(guī)程未對(duì)部分生產(chǎn)過(guò)程的工藝參數(shù)進(jìn)行描述，如精制工序未描述投料量、冷卻析晶溫度、干燥方式和干燥溫度、時(shí)間等，工藝規(guī)程未描述生產(chǎn)地點(diǎn)和具體設(shè)備，對(duì)相應(yīng)規(guī)定描述不夠完善，不易掌握。七、文件管理1.部分文件未按2010年版GMP的要求進(jìn)行修訂43七、文件3.變更完成后相關(guān)文件未及時(shí)修訂。4.批生產(chǎn)記錄文本設(shè)計(jì)不夠完善，工藝規(guī)程上規(guī)定的有的參數(shù)在批記錄上沒(méi)有反映，如抽取反應(yīng)鍋內(nèi)SO2約20分鐘、收率和物料平衡的標(biāo)準(zhǔn)范圍等。七、文件3.變更完成后相關(guān)文件未及時(shí)修訂。44七、文件管理5.生產(chǎn)過(guò)程管理尚不到位：原料藥生產(chǎn)過(guò)程中部分工藝參數(shù)發(fā)生變更，變更內(nèi)容研究資料匯總記錄不全，審核批準(zhǔn)程序欠規(guī)范。6.原料藥產(chǎn)品批記錄的復(fù)制和發(fā)放未嚴(yán)格按照規(guī)定進(jìn)行控制，不能確保每批產(chǎn)品發(fā)1份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。7.未與標(biāo)簽印刷企業(yè)簽訂印刷合同。七、文件管理5.生產(chǎn)過(guò)程管理尚不到位：原料藥生產(chǎn)過(guò)程中部分工45

國(guó)家藥品認(rèn)證中心對(duì)我省藥品生產(chǎn)企業(yè)新版藥品GMP認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

國(guó)家藥品認(rèn)證中心對(duì)我省藥品生產(chǎn)企業(yè)新版藥品GMP認(rèn)證檢查中46一、人員

1.個(gè)別崗位人員培訓(xùn)不到位。如：環(huán)境監(jiān)測(cè)控制人員對(duì)檢測(cè)設(shè)備操作不熟練。制水間工作人員對(duì)TOC在線監(jiān)測(cè)糾偏限、警戒限的回答錯(cuò)誤；部分崗位操作人員培訓(xùn)試卷中微生物學(xué)的內(nèi)容偏少，未對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估。倉(cāng)管人員對(duì)在庫(kù)物料標(biāo)識(shí)、化驗(yàn)室部分操作人員對(duì)容量瓶標(biāo)識(shí)不統(tǒng)一。對(duì)中國(guó)藥典中凡例規(guī)定的一些基本常識(shí)如陰涼儲(chǔ)存的溫度不能正確回答，未建立定期評(píng)估培訓(xùn)的制度；取樣人員標(biāo)簽取樣操作錯(cuò)誤。（第二十七條）一、人員1.個(gè)別崗位人員培訓(xùn)不到位。如：環(huán)境監(jiān)測(cè)控制人員對(duì)47一、人員

2.部分培訓(xùn)的評(píng)估匯總內(nèi)容不完整，如未對(duì)微生物基本知識(shí)培訓(xùn)的計(jì)劃培訓(xùn)人數(shù)、實(shí)際培訓(xùn)人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，也沒(méi)有對(duì)未參加培訓(xùn)人員的補(bǔ)充培訓(xùn)情況進(jìn)行追蹤核實(shí)。（第二十七條）一、人員2.部分培訓(xùn)的評(píng)估匯總內(nèi)容不完整，如未對(duì)微生物基本48二、設(shè)施設(shè)備1.純化水儲(chǔ)罐及各管路未定期清洗。（第九十九條）2.包裝間無(wú)標(biāo)簽的暫存設(shè)施。（第一百二十四條）3.送風(fēng)機(jī)組未安裝報(bào)警系統(tǒng)，不能對(duì)過(guò)濾器阻塞以外的故障進(jìn)行預(yù)警。如過(guò)濾布泄漏、停電等。（附錄三十四條）4.車間物料暫存間無(wú)溫濕度監(jiān)控裝置以監(jiān)測(cè)物料存放的溫濕度狀況。（第四十八條）二、設(shè)施設(shè)備1.純化水儲(chǔ)罐及各管路未定期清洗。（第九十九條）49二、設(shè)施設(shè)備5.潔凈區(qū)部分回風(fēng)口風(fēng)壓不足，回風(fēng)不明顯。（無(wú)菌附錄第十條）6.潔凈區(qū)互鎖間設(shè)置不合理，互鎖間與潔凈服存放室相連。（無(wú)菌附錄第三十一條）7.倉(cāng)庫(kù)接收物料入口無(wú)擋雨、雪設(shè)施。（第六十條）二、設(shè)施設(shè)備5.潔凈區(qū)部分回風(fēng)口風(fēng)壓不足，回風(fēng)不明顯。（無(wú)菌50三、物料管理1.批號(hào)為××的外包裝無(wú)物料名稱、批號(hào)和供應(yīng)商等信息，且其中一箱外包裝破損：物料代碼不能區(qū)分不同的物料供應(yīng)商。如××和××的代碼均為Y043。（第106條）2.物料貨位卡發(fā)放記錄流向信息不完整，缺少具體使用的產(chǎn)品名稱和批號(hào)信息。（一百零六條）3.進(jìn)入潔凈區(qū)的口罩、操作手套未按物料進(jìn)行管理。（第一百零六條）三、物料管理1.批號(hào)為××的外包裝無(wú)物料名稱、批號(hào)和供應(yīng)商等51四、文件管理1.《空調(diào)凈化系統(tǒng)消毒記錄》沒(méi)有記錄甲醛熏蒸的溫度和濕度；甲醛熏蒸的實(shí)際操作（甲醛和高錳酸鉀的添加順序）與《XX車間潔凈室大消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》規(guī)定不一致；《用戶服務(wù)退貨管理規(guī)程》缺少退貨產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估的內(nèi)容。（第155條）四、文件管理1.《空調(diào)凈化系統(tǒng)消毒記錄》沒(méi)有記錄甲醛熏蒸的52四、文件管理2.《潔凈廠房環(huán)境監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》沒(méi)有規(guī)定動(dòng)態(tài)懸浮粒子、沉降菌的警戒限和糾偏限；沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明檢測(cè)數(shù)據(jù)超標(biāo)時(shí)的糾偏措施。（附錄一第12條）3.《物料定量分裝標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)定》由倉(cāng)庫(kù)管理員組織安排，QA人員監(jiān)督，生產(chǎn)技術(shù)部協(xié)助分裝的規(guī)定，不符合要求，且未制定操作規(guī)程。（第一百五十條）四、文件管理2.《潔凈廠房環(huán)境監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》沒(méi)有規(guī)定動(dòng)態(tài)懸浮53四、文件管理4.《產(chǎn)品召回處理管理規(guī)程》召回流程記錄表設(shè)計(jì)不完整，缺少下達(dá)指令、召回原因、分析歸類、審核、批準(zhǔn)等內(nèi)容。（第三百零四條）5.純化水制備未規(guī)定制水設(shè)備至儲(chǔ)罐連接管道的清洗、消毒方式。（八十四條）6.記錄編碼管理不完善，如產(chǎn)品移庫(kù)交接單無(wú)編碼。（一百八十二條）四、文件管理4.《產(chǎn)品召回處理管理規(guī)程》召回流程記錄表設(shè)計(jì)不54四、文件管理7.該公司現(xiàn)有三個(gè)功能相同的車間，可能存在不同車間生產(chǎn)同一品種及規(guī)格的情況，企業(yè)現(xiàn)有的批號(hào)編制方法（年月流水號(hào)）不利于產(chǎn)品質(zhì)量的追蹤。（第一百八十六條）8.《計(jì)量器具管理制度》未明確規(guī)定各類計(jì)量器具的檢定周期、《檢驗(yàn)單號(hào)編制管理規(guī)程》無(wú)中間體檢驗(yàn)單號(hào)編制的管理規(guī)定，實(shí)際操作中有中間體檢驗(yàn)單號(hào)。（第一百五十條）四、文件管理7.該公司現(xiàn)有三個(gè)功能相同的車間，可能存在不同車55四、文件管理9.部分文件內(nèi)容不確切、清晰：物料代號(hào)及到貨編號(hào)管理規(guī)程中未對(duì)物料只有一個(gè)供應(yīng)商時(shí)物料代碼如何編制進(jìn)行描述。（第一百五十五條）四、文件管理9.部分文件內(nèi)容不確切、清晰：物料代號(hào)及到貨編號(hào)56四、文件管理10.文件的分發(fā)、替換記錄不完整。（第一百五十三條）11.空白生產(chǎn)記錄由生產(chǎn)部自行從電子文檔打印后蓋生產(chǎn)記錄印章發(fā)放；《記錄表格復(fù)制、發(fā)放管理規(guī)程》對(duì)生產(chǎn)計(jì)劃變更時(shí)已經(jīng)下發(fā)的空白記錄管理未做出規(guī)定。（第一百七十三條）四、文件管理10.文件的分發(fā)、替換記錄不完整。（第一百五十三57四、文件管理12.《職務(wù)職責(zé)管理規(guī)程》中缺少對(duì)關(guān)鍵人員資質(zhì)要求、專業(yè)知識(shí)要求內(nèi)容。（第二十條，附錄三第六條）13.《原輔料取樣規(guī)程》未規(guī)定原輔料取樣間防止交叉污染的措施。（第二百二十二條）14.《變更控制管理規(guī)程》對(duì)主要變更、次要變更規(guī)定不具體，編號(hào)×××純化水系統(tǒng)變更批準(zhǔn)、過(guò)程管理、確認(rèn)等內(nèi)容記錄不詳盡。（第二百四十二條）四、文件管理12.《職務(wù)職責(zé)管理規(guī)程》中缺少對(duì)關(guān)鍵人員資質(zhì)要58四、文件管理15.沒(méi)有建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)崗位人員職責(zé)。（第十八條）16.《純化水貯罐及管道的清潔消毒程序》內(nèi)容不完整，該純化水系統(tǒng)有2個(gè)純化水貯罐，文件僅規(guī)定了生產(chǎn)用純化水貯罐用臭氧消毒，但未規(guī)定另一用途（滅菌循環(huán)用）純化水貯罐的消毒方法。（第八十四條）四、文件管理15.沒(méi)有建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)崗位人員職責(zé)。（第59五、驗(yàn)證管理

部分設(shè)備安裝運(yùn)行確認(rèn)記錄報(bào)告中，確認(rèn)運(yùn)行參數(shù)不全。（第140條）2.原水的檢測(cè)數(shù)據(jù)未歸入純化水驗(yàn)證報(bào)告存檔。（第一百四十八條）3.XX設(shè)備的設(shè)備性能確認(rèn)不充分，用于工藝驗(yàn)證的三批產(chǎn)品XX合格率差距較大。（第一百四十條）五、驗(yàn)證管理部分設(shè)備安裝運(yùn)行確認(rèn)記錄報(bào)告中，確認(rèn)運(yùn)行參數(shù)不60六、生產(chǎn)管理1.批生產(chǎn)記錄中對(duì)于XXX攪拌溶解的開始和結(jié)束時(shí)間沒(méi)有記錄。（第175條）2.D級(jí)區(qū)生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤，標(biāo)識(shí)為“已清潔”，而實(shí)際有產(chǎn)品在線生產(chǎn)。（第191條）六、生產(chǎn)管理1.批生產(chǎn)記錄中對(duì)于XXX攪拌溶解的開始和結(jié)束時(shí)61六、生產(chǎn)管理3.進(jìn)入潔凈區(qū)的物料緩沖間防止交叉污染措施不得當(dāng)，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)人員在物料交接時(shí)路線有交叉；配液罐沒(méi)有計(jì)量裝置，配液用水需要人工用燒杯添加12次才能達(dá)到配液量，操作過(guò)程易對(duì)料液產(chǎn)生污染。（第197條）六、生產(chǎn)管理3.進(jìn)入潔凈區(qū)的物料緩沖間防止交叉污染措施不得當(dāng)62六、生產(chǎn)管理4.潔凈區(qū)內(nèi)使用的維修工具未集中存放。（第七十條）5.氣體過(guò)濾器濾芯更換記錄中未記錄濾芯安裝的具體位置，完整性測(cè)試的原始數(shù)據(jù)未記錄相對(duì)應(yīng)的濾芯的編號(hào)，無(wú)法追溯。（第一百五十九條）六、生產(chǎn)管理4.潔凈區(qū)內(nèi)使用的維修工具未集中存放。（第七十條63六、生產(chǎn)管理6.包裝材料物料平衡限度為98-102%，不符合要求。（第二百一十五條）7.××產(chǎn)品在XX工序因設(shè)備故障停機(jī)，“偏差處理單”未包括設(shè)備維護(hù)及物料后續(xù)處理的內(nèi)容。（二百五十三條）六、生產(chǎn)管理6.包裝材料物料平衡限度為98-102%，不符合64六、生產(chǎn)管理8.×年×月×日×?xí)r×分制水系統(tǒng)在線監(jiān)測(cè)儀（30分鐘記錄一次）因缺紙無(wú)法即時(shí)打印數(shù)據(jù)，記錄紙停止時(shí)間為×年×月×日×?xí)r×分×秒。（第一百條）10.D級(jí)潔凈區(qū)清洗后容器具未置于器具間存放，無(wú)保證干燥的措施。（第八十五條）六、生產(chǎn)管理65六、生產(chǎn)管理11.批生產(chǎn)記錄中設(shè)計(jì)不合理，批記錄中缺少部分工藝參數(shù)內(nèi)容。如過(guò)濾記錄中缺少濾器（鈦棒過(guò)濾器、聚丙烯過(guò)濾器）相關(guān)材質(zhì)、孔徑等內(nèi)容和過(guò)濾壓力等工藝參數(shù)等信息；××產(chǎn)品工藝規(guī)程規(guī)定為升溫100℃以后保溫時(shí)間為15-20分鐘，而記錄中有升溫時(shí)間，沒(méi)有記錄保溫時(shí)間。（第175條）六、生產(chǎn)管理11.批生產(chǎn)記錄中設(shè)計(jì)不合理，批記錄中缺少部分工66六、生產(chǎn)管理12.已停用的設(shè)備未有相應(yīng)的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。（第八十七條）13.純化水設(shè)備運(yùn)行記錄中沒(méi)有設(shè)計(jì)記錄運(yùn)行參數(shù)時(shí)間的項(xiàng)目。（第一百條）六、生產(chǎn)管理12.已停用的設(shè)備未有相應(yīng)的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。（第八十七67七、質(zhì)量管理

1.過(guò)期的××產(chǎn)品銷毀未按《不合格物料管理規(guī)程》執(zhí)行，未經(jīng)QA審核。（第247條）2.未根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定中間產(chǎn)品（關(guān)鍵控制點(diǎn)）的取樣計(jì)劃，包括取樣位置、取樣量、頻次等內(nèi)容，包括取樣位置針對(duì)性不強(qiáng)；（第13條）3.對(duì)物料供應(yīng)商提供的原料檢驗(yàn)報(bào)告未歸檔管理。（第265條）七、質(zhì)量管理1.過(guò)期的××產(chǎn)品銷毀未按《不合格物料管理規(guī)68七、質(zhì)量管理

4.企業(yè)出具的玻璃量具校正證書無(wú)法與相應(yīng)的玻璃量具一一對(duì)應(yīng)。（第92條）5.壓縮空氣機(jī)、輸送管道、壓縮空氣儲(chǔ)罐壓力表顯示壓力不一致，未進(jìn)行偏差調(diào)查。（第248條）七、質(zhì)量管理4.企業(yè)出具的玻璃量具校正證書無(wú)法與相應(yīng)的玻璃69七、質(zhì)量管理

6.供應(yīng)商質(zhì)量體系審核內(nèi)容較簡(jiǎn)單；供應(yīng)商檔案內(nèi)容不一，一些檔案中無(wú)質(zhì)量保證協(xié)議和對(duì)方檢驗(yàn)報(bào)告單。（第260條）7.暫存待檢成品的2-8℃冷庫(kù)溫度在2012.10.15某時(shí)間段溫度高于8℃，未進(jìn)行偏差調(diào)查。（第129條）七、質(zhì)量管理6.供應(yīng)商質(zhì)量體系審核內(nèi)容較簡(jiǎn)單；供應(yīng)商檔案內(nèi)70七、質(zhì)量管理

8.2011年度XX產(chǎn)品年度評(píng)價(jià)中未包括相關(guān)設(shè)備和設(shè)施的運(yùn)行、確認(rèn)等情況。（第266條）9.2012年8月對(duì)新廠區(qū)的自檢范圍不全面（僅對(duì)生產(chǎn)車間、公用系統(tǒng)、倉(cāng)儲(chǔ)進(jìn)行了自檢），未對(duì)自檢發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目的整改情況進(jìn)行跟蹤核實(shí)，也未對(duì)自檢情況進(jìn)行總結(jié)評(píng)價(jià)。（第309條）七、質(zhì)量管理8.2011年度XX產(chǎn)品年度評(píng)價(jià)中未包括相關(guān)71七、質(zhì)量管理

10.未對(duì)產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評(píng)估。（第305條）七、質(zhì)量管理10.未對(duì)產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評(píng)估。（第372新修訂藥品GMP

實(shí)施解答金華市食品藥品監(jiān)督管理局新修訂藥品GMP

實(shí)施解答金華市食品藥品監(jiān)督管理局73生產(chǎn)車間布局問(wèn)1

1.問(wèn)：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一至還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第62條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。”藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過(guò)程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。從風(fēng)險(xiǎn)角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì)放大污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。生產(chǎn)車間布局問(wèn)11.問(wèn)：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)74生產(chǎn)車間布局問(wèn)22.問(wèn)：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適?無(wú)壓差可以嗎？答：藥品GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取Ｉa(chǎn)車間布局問(wèn)22.問(wèn)：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)75生產(chǎn)車間布局問(wèn)2在相同級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險(xiǎn)物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域的壓差時(shí)，企業(yè)應(yīng)對(duì)整個(gè)區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進(jìn)行全面計(jì)算評(píng)估，一般可以小于不同潔凈級(jí)別的壓差。同時(shí)還應(yīng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進(jìn)行研究，以防止壓差梯度不合理或過(guò)大而生產(chǎn)污染或交叉污染。生產(chǎn)車間布局問(wèn)2在相同級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的產(chǎn)76生產(chǎn)車間布局問(wèn)33.問(wèn)：產(chǎn)塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴(kuò)散的措施有兩種：（1）房間空氣直接并保持相對(duì)負(fù)壓，（2）設(shè)置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。藥品GMP沒(méi)有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進(jìn)行評(píng)價(jià)、確定采用一種還是多種措施來(lái)防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。但應(yīng)當(dāng)注意的是無(wú)論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。生產(chǎn)車間布局問(wèn)33.問(wèn)：產(chǎn)塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混77生產(chǎn)車間布局問(wèn)44.問(wèn)：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)如何設(shè)置休息區(qū)？是否一定要進(jìn)行完全隔離呢？對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內(nèi)如何設(shè)計(jì)休息區(qū)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于休息室的要求主要是從對(duì)生產(chǎn)區(qū)、和質(zhì)量控制區(qū)是否造成不良影響的角度進(jìn)行了要求。從藥品GMP的角度出發(fā)，只要休息區(qū)不會(huì)影響生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，采用何種方式設(shè)置均可行。實(shí)際設(shè)置休息區(qū)時(shí)，企業(yè)還要考慮相關(guān)操作對(duì)于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動(dòng)保護(hù)等因素。例如：原料藥的合成區(qū)域就不能設(shè)計(jì)休息區(qū)。原料藥生產(chǎn)經(jīng)常使用大量毒性有機(jī)溶劑，還應(yīng)符合保證員工職業(yè)健康安全的相關(guān)法律法規(guī)。生產(chǎn)車間布局問(wèn)44.問(wèn)：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)如何設(shè)置休息區(qū)？是否一定要78潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)11.問(wèn)：規(guī)范中沒(méi)有提及“消毒劑輪換”，是否說(shuō)消毒劑可以不輪換？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-無(wú)菌藥品第四十三條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的各類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒(méi)有強(qiáng)制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實(shí)際上對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換，而對(duì)消毒劑輪換使用對(duì)潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對(duì)環(huán)境，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)11.問(wèn)：規(guī)范中沒(méi)有提及“消毒劑輪換”，79潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)22.問(wèn)潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運(yùn)行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)，請(qǐng)問(wèn)可否在不生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或機(jī)頻率，以保持相對(duì)正壓（但達(dá)不到10Pa）?答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維護(hù)良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試，以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產(chǎn)過(guò)程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率等保持相對(duì)正壓的措施，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，要有數(shù)據(jù)證明這種運(yùn)行方式不會(huì)增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級(jí)別的壓差不應(yīng)小于10Pa。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)22.問(wèn)潔凈廠房的壓差梯度始終維持在1080潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)33.問(wèn)：空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時(shí)間停運(yùn)，在生產(chǎn)前的一定時(shí)間前開啟，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該時(shí)間停運(yùn)，在生產(chǎn)前的一定時(shí)間前開啟，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該時(shí)間段可以到達(dá)自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、確認(rèn)、運(yùn)行、管理時(shí)需要考慮多種因素對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個(gè)方面考慮問(wèn)題。如果企業(yè)的空氣交給化系統(tǒng)采取所問(wèn)問(wèn)題的方式，企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)應(yīng)考慮到停運(yùn)的時(shí)間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌中、芽孢等最差條件，并進(jìn)行充分驗(yàn)證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運(yùn)后重新開啟，無(wú)額外的消毒措施，只單純依靠自凈時(shí)間控制，很多時(shí)間容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)33.問(wèn)：空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時(shí)間停運(yùn)，81潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)44.問(wèn)：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室如何設(shè)置進(jìn)行了規(guī)定：第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：第六十三條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。由于藥品檢驗(yàn)（包括中間控制）往往會(huì)使用多種試劑、試液，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)后的廢棄物，所以中間控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置，必須要考慮對(duì)藥品質(zhì)量的影響。對(duì)于環(huán)境監(jiān)測(cè)用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，最主要的是評(píng)價(jià)其對(duì)藥品生產(chǎn)帶來(lái)的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。由于環(huán)境監(jiān)測(cè)所用培養(yǎng)基富含營(yíng)養(yǎng)成分，容易長(zhǎng)菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準(zhǔn)備和培養(yǎng)，會(huì)極大增加藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)44.問(wèn)：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否82潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)55.問(wèn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對(duì)潔凈室進(jìn)行潔凈度級(jí)別檢測(cè)確認(rèn)時(shí)應(yīng)采用何種標(biāo)準(zhǔn)？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定：“廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和儲(chǔ)存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響?！逼髽I(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。關(guān)于潔凈室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)有多個(gè)國(guó)標(biāo)均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（GB50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測(cè)方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國(guó)標(biāo)。ISO14644對(duì)潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也有很強(qiáng)參考意義，另外國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù)D級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：6-20次/h；C級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：20-40次/h；B級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：40-60次/h等。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)55.問(wèn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈83潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)66.問(wèn)：我公司環(huán)境消毒所用的消毒劑更換周期目前是3個(gè)月，沒(méi)有什么數(shù)據(jù)支持。請(qǐng)問(wèn)需要做更換周期的驗(yàn)證嗎？如果需要做驗(yàn)證，那么應(yīng)當(dāng)怎么做，從哪些角度來(lái)考慮？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十三條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的各類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)66.問(wèn)：我公司環(huán)境消毒所用的消毒劑更84潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)6潔凈區(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產(chǎn)生耐受菌株，造成某一個(gè)階段內(nèi)的消毒劑消毒效果降低，可能導(dǎo)致潔凈區(qū)微生物污染超出可。因此，評(píng)價(jià)消毒劑更換周期是否合理，主要應(yīng)依據(jù)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果分析。企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期對(duì)潔凈區(qū)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并及時(shí)進(jìn)行趨勢(shì)分析，當(dāng)微生物污染在可接受范圍內(nèi)，沒(méi)有明顯的上升趨勢(shì)，則可認(rèn)為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過(guò)趨勢(shì)分析報(bào)告或驗(yàn)證的方式來(lái)對(duì)潔凈區(qū)消毒劑更換周期的可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)6潔凈區(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止85潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)6如果新增加消毒劑需要確定更換周期時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)根據(jù)毒劑的特性、使用的目的等進(jìn)行綜合考慮，例如無(wú)菌制劑企業(yè)，可通過(guò)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)獲得的環(huán)境菌的相關(guān)信息來(lái)確定使用消毒劑的級(jí)別和種類，進(jìn)而通過(guò)監(jiān)測(cè)消毒后環(huán)境微生物情況來(lái)確定消毒效果。企業(yè)還可以通過(guò)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的微生物進(jìn)行菌種鑒定、研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)所采取消毒方式的科學(xué)性、有效性。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)6如果新增加消毒劑需要確定更換周期時(shí)，86潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)77.問(wèn)：我公司潔凈廠房每年進(jìn)行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進(jìn)行，是否需要再增設(shè)甲醛熏蒸交替使用？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進(jìn)行環(huán)境大消毒，應(yīng)結(jié)合自身工藝類型、品種特點(diǎn)、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗(yàn)證和定期的環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應(yīng)采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因?yàn)榧兹┭舻男Ч黠@強(qiáng)于臭氧。選擇甲醛熏蒸，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注甲醛的殘留，是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應(yīng)當(dāng)考慮使用后的恢復(fù)時(shí)間和殘留量。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實(shí)際情況綜合評(píng)價(jià)后自行選擇是否進(jìn)行交替使用。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)與管理問(wèn)77.問(wèn)：我公司潔凈廠房每年進(jìn)行的環(huán)境大87人員管理問(wèn)11.問(wèn)：關(guān)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求中“具有不少×年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的質(zhì)量檢驗(yàn)工作”，關(guān)鍵人員必須具有兩個(gè)區(qū)域的工作經(jīng)驗(yàn)嗎？生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)嗎？答：按藥品GMP對(duì)關(guān)鍵人員的要求，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)。在此不能狹義地理解藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理。

人員管理問(wèn)11.問(wèn)：關(guān)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)88人員管理問(wèn)1無(wú)論從事生產(chǎn)、質(zhì)量控制還是質(zhì)量管理工作都是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作。對(duì)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人來(lái)計(jì)，既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，還要有管理經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于質(zhì)量受權(quán)人來(lái)講因?yàn)橐脑飚a(chǎn)品放行責(zé)任，則更加強(qiáng)調(diào)了從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，以確保其能夠正確的評(píng)估檢驗(yàn)情況。從企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的效果來(lái)看，具有質(zhì)監(jiān)工作經(jīng)驗(yàn)的人去從事生產(chǎn)管理工作，更有正確理解質(zhì)量管理工作的重要性，更好地執(zhí)行GMP的各項(xiàng)要求，與質(zhì)量管理部門的溝通和協(xié)調(diào)也更為順暢。人員管理問(wèn)1無(wú)論從事生產(chǎn)、質(zhì)量控制還是質(zhì)量管理工作都是從事89人員管理問(wèn)22.問(wèn)：我公司企業(yè)負(fù)責(zé)人下設(shè)2位副總，其中一個(gè)副總負(fù)責(zé)生產(chǎn)部、質(zhì)量部、工程部，另一個(gè)副總負(fù)責(zé)研發(fā)部，前一個(gè)副總能認(rèn)為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎？在此基礎(chǔ)上，質(zhì)量負(fù)責(zé)人為質(zhì)量部經(jīng)理，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人為生產(chǎn)部經(jīng)理，是否就可以了？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)作生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得相互兼任，更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。該企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)該副總行使企業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的職責(zé)。該企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人分別由質(zhì)量量部經(jīng)理和生產(chǎn)問(wèn)經(jīng)理?yè)?dān)任，并向企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)的副總匯報(bào)，他們之間互相獨(dú)立，這樣可以的。人員管理問(wèn)22.問(wèn)：我公司企業(yè)負(fù)責(zé)人下設(shè)2位副總，其中一個(gè)90人員管理問(wèn)33.問(wèn)：規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請(qǐng)問(wèn)保存時(shí)限有何規(guī)定？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)培訓(xùn)記錄的保存時(shí)限未做規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身實(shí)際情況合理規(guī)定保存時(shí)限。建議長(zhǎng)期保存，至少應(yīng)留存至員工離開企業(yè)時(shí)其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)調(diào)查。人員管理問(wèn)33.問(wèn)：規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請(qǐng)問(wèn)保存91生產(chǎn)管理問(wèn)11.問(wèn)：規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產(chǎn)制作過(guò)程中，因原輔料每次來(lái)料有差異，制料要根據(jù)手感作適當(dāng)調(diào)整，是否必須要戴手套？戴手套有時(shí)感知較差，該如何解決這種問(wèn)題？答：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染是實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對(duì)藥品的污染。生產(chǎn)管理問(wèn)11.問(wèn)：規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品，但92生產(chǎn)管理問(wèn)1根據(jù)操作人員的手感來(lái)調(diào)整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現(xiàn)，說(shuō)明企業(yè)對(duì)于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無(wú)法合理確定工藝的參數(shù)和范圍，也難以通過(guò)科學(xué)的、客觀的方法來(lái)對(duì)物料和生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制。所以，操作人員依靠手感調(diào)整制粒，不僅會(huì)造成產(chǎn)品的污染，還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。生產(chǎn)管理問(wèn)1根據(jù)操作人員的手感來(lái)調(diào)整制粒操作，是口服固體93生產(chǎn)管理問(wèn)1企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標(biāo)，幫助判別物料的粒徑和流動(dòng)性，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進(jìn)行各種中間控制的方法。降低藥品被污染的風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。生產(chǎn)管理問(wèn)1企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)94生產(chǎn)管理問(wèn)22.問(wèn)：設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級(jí)的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級(jí)潤(rùn)滑油，如液體灌裝機(jī)的傳動(dòng)部分？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑的使用提出了要求，要求不得對(duì)藥品或容器造成污染，并應(yīng)當(dāng)盡可能使用食品級(jí)或級(jí)別更相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。生產(chǎn)管理問(wèn)22.問(wèn)：設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑是否必須采用食95生產(chǎn)管理問(wèn)2除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應(yīng)當(dāng)使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。因?yàn)闈?rùn)滑劑一旦對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，可能導(dǎo)致藥品的安全性受到影響。如果某些設(shè)備因一些特殊原因不能使用食用級(jí)或者級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑，則需要設(shè)備具有嚴(yán)格的密封保障設(shè)施，并定期維護(hù)該設(shè)施，同時(shí)還要考慮維修時(shí)防止對(duì)潔凈區(qū)的污染。生產(chǎn)管理問(wèn)2除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應(yīng)當(dāng)使用食用級(jí)或級(jí)別96生產(chǎn)管理問(wèn)33.問(wèn)：藥品GMP要求配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立復(fù)核，并有復(fù)核記錄。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復(fù)核人員必須將該物料再重復(fù)稱量或量取一次？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百一十六條規(guī)定；配制每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。生產(chǎn)管理問(wèn)33.問(wèn)：藥品GMP要求配制的每一物料及其重量或97生產(chǎn)管理問(wèn)3眾所周知，藥品生產(chǎn)的稱量和配料操作在整個(gè)工藝過(guò)程中至關(guān)重要，為了最大限度降低這一操作過(guò)程中可能產(chǎn)生的污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，要求這一操作應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。獨(dú)立復(fù)核的目的在于保證復(fù)核操作的可控性，而不是形式上簽個(gè)名，也不是機(jī)械地重復(fù)稱量。生產(chǎn)管理問(wèn)3眾所周知，藥品生產(chǎn)的稱量和配料操作在整個(gè)工藝過(guò)98生產(chǎn)管理問(wèn)3復(fù)核可以通過(guò)不同方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，如：經(jīng)確認(rèn)的稱量系統(tǒng)在稱量時(shí)，操作人員進(jìn)行三怨成府或者昌稱量過(guò)程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關(guān)信息，復(fù)核人員一一進(jìn)行核對(duì)等等。復(fù)核人還應(yīng)有稱量數(shù)據(jù)記錄或確認(rèn)記錄。復(fù)核的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括對(duì)稱量操作的復(fù)核和記錄的復(fù)核，如：物料是否正確，稱量環(huán)境是否符合要求，稱量?jī)x器是否經(jīng)校準(zhǔn)合格并在有效期內(nèi)校驗(yàn)，計(jì)算是否正確，稱量記錄是否準(zhǔn)確、完整，打印記錄的簽字確認(rèn)等。采取自動(dòng)化方式稱量所用的復(fù)核內(nèi)容可能還會(huì)根據(jù)自動(dòng)化的程序不同而有所不同。生產(chǎn)管理問(wèn)3復(fù)核可以通過(guò)不同方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，如：經(jīng)確認(rèn)的稱量系99生產(chǎn)管理問(wèn)3企業(yè)在設(shè)計(jì)復(fù)核操作程序時(shí)需考慮到可操作性，而不是形式地、機(jī)械地要求。問(wèn)題中所述的再量取一次，則是有一定的機(jī)械性，可操作性也不強(qiáng)，反而增加污染或差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)?？傊髽I(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)管理模式等來(lái)確定適合自身的有效的復(fù)核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯(cuò)，避免污染和交叉污染。生產(chǎn)管理問(wèn)3企業(yè)在設(shè)計(jì)復(fù)核操作程序時(shí)需考慮到可操作性，而不100生產(chǎn)管理問(wèn)44.問(wèn)：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式是否符合要求？答：微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖，已清潔的設(shè)備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。至于已清潔的生產(chǎn)設(shè)備是否清洗完畢后必須立即烘干，應(yīng)當(dāng)采用何種方式進(jìn)行干燥，藥品GMP中并沒(méi)有明確的規(guī)定。生產(chǎn)管理問(wèn)44.問(wèn)：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清101生產(chǎn)管理問(wèn)4企業(yè)可以采取任何有效措施來(lái)使設(shè)備達(dá)到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下，應(yīng)在清洗完畢盡快進(jìn)行干燥，不能在潮濕狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明此保存時(shí)間的合理性。另外，企業(yè)在干燥措施的設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)考慮經(jīng)濟(jì)性和可操作性，并防止所用的干燥措施對(duì)已清潔的設(shè)備產(chǎn)生二次污染。生產(chǎn)管理問(wèn)4企業(yè)可以采取任何有效措施來(lái)使設(shè)備達(dá)到干燥狀態(tài)，102生產(chǎn)管理問(wèn)55.我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進(jìn)行的，即設(shè)備在批與批之間只進(jìn)行中間清潔，并不是每批之間都進(jìn)行清洗（即每批生產(chǎn)之間只進(jìn)行清場(chǎng)），這種方式是否被認(rèn)可？如果被認(rèn)可，那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需要按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定？答：藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。生產(chǎn)管理問(wèn)55.我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進(jìn)行的，即設(shè)備在批與批之103生產(chǎn)管理問(wèn)5當(dāng)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進(jìn)行有效控制的產(chǎn)品時(shí)，考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須評(píng)估并制定規(guī)范的管理程序，且須完成相應(yīng)的全部清潔驗(yàn)證工作。應(yīng)明確規(guī)定出只進(jìn)行中間清潔（如：僅清除殘留在設(shè)備表面的物料并不進(jìn)行清洗）。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應(yīng)或操作條件，前批殘留的少量物料（產(chǎn)品）可能產(chǎn)生降解或蓄積，并可能影響最終成品質(zhì)量的，則換批次生產(chǎn)時(shí)要考慮進(jìn)行徹底清潔，或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。生產(chǎn)管理問(wèn)5當(dāng)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠104生產(chǎn)管理問(wèn)5總之，采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)中，需要企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定，前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染等的影響，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。生產(chǎn)管理問(wèn)5總之，采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)中，需要企105取樣與檢驗(yàn)問(wèn)11.問(wèn)：我公司已對(duì)物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，是否可直接采用供應(yīng)商報(bào)告作為物料的放行依據(jù)（鑒別項(xiàng)自己做）？答：供應(yīng)商審計(jì)并不能代替進(jìn)廠的物料檢驗(yàn)和放行。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗(yàn)、放行。對(duì)入廠的物料進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)還是部分檢驗(yàn)，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，結(jié)合物料在產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進(jìn)行綜合評(píng)估決定。如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一家集團(tuán)公司，且運(yùn)輸過(guò)程無(wú)被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)可考慮直接采用物料生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告作為放行依據(jù)，但鑒別項(xiàng)目必須有接收企業(yè)自己完成。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)11.問(wèn)：我公司已對(duì)物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，是否106取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)代替其他項(xiàng)目的測(cè)試”。同時(shí)第十七條規(guī)定，企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)，免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄”。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生107取樣與檢驗(yàn)問(wèn)22.問(wèn)：藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么，企業(yè)是否可以建立項(xiàng)目少于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行每批物料的全項(xiàng)檢查？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第102條規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第164條還規(guī)定：物料和成品應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；必要時(shí)，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)22.問(wèn)：藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)108取樣與檢驗(yàn)問(wèn)2對(duì)于制劑產(chǎn)品所用的物料而言，對(duì)于相關(guān)法規(guī)中明確要求進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)的，應(yīng)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。除此之外，企業(yè)應(yīng)根據(jù)物料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，建立企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其檢驗(yàn)項(xiàng)目可能少于或多于法定標(biāo)準(zhǔn)，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整體不能低于法定標(biāo)準(zhǔn)。并且，無(wú)論如何，企業(yè)應(yīng)該具備物料的質(zhì)量控制能力。但這并不意味著企業(yè)一定要購(gòu)買所有所需的儀器設(shè)備并培養(yǎng)專業(yè)的技術(shù)人員，可以在現(xiàn)有法規(guī)允許的范圍內(nèi)尋找外部的合同檢驗(yàn)?zāi)芰?。?duì)于原料藥生產(chǎn)所用的物料，有一些特性：取樣與檢驗(yàn)問(wèn)2對(duì)于制劑產(chǎn)品所用的物料而言，對(duì)于相關(guān)109取樣與檢驗(yàn)問(wèn)2（1）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄2原料藥第15條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)代替其他項(xiàng)目的測(cè)試。（2）應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。（3）工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)，免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄.無(wú)論如何，企業(yè)所采取的各種措施應(yīng)對(duì)能確保所用物料符合法律、法規(guī)的規(guī)定和國(guó)家強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)2（1）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（201110取樣與檢驗(yàn)問(wèn)33.問(wèn)：規(guī)范要求有經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個(gè)部門的人？我們目前的質(zhì)量部門的人員，是否是有授權(quán)書并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可，而不只是有QA人員或有QC人員執(zhí)行取樣？答：取樣是質(zhì)量控制的活動(dòng)之一，應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán)的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過(guò)程中生產(chǎn)的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對(duì)取樣操作人員進(jìn)行較為完整的培訓(xùn)及考核。無(wú)倫是QA還是QC人員負(fù)責(zé)取樣，都要經(jīng)過(guò)上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權(quán)。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)33.問(wèn)：規(guī)范要求有經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法111取樣與檢驗(yàn)問(wèn)44.問(wèn)：關(guān)于職責(zé)委托的問(wèn)題：取樣藥品GMP規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，但考慮污染的風(fēng)險(xiǎn)，QA最好不進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)進(jìn)行監(jiān)控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在實(shí)行QA委托車間進(jìn)行無(wú)菌取樣，QA進(jìn)行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的職責(zé)，需要生產(chǎn)操作人員協(xié)助完成，這是不是不能將職責(zé)委托呢？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。取樣是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，一般不得委托其他部門的人員完成。質(zhì)量部門人員進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)取樣和環(huán)境監(jiān)測(cè)，是日常無(wú)菌藥品生產(chǎn)的一部分。為了降低污染風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)對(duì)需要進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的質(zhì)量部門人員進(jìn)行充分的無(wú)菌更衣和無(wú)菌操作培訓(xùn)，使其能規(guī)范操作。某些特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程需要對(duì)人員數(shù)量等嚴(yán)格控制時(shí)，由質(zhì)量部門授權(quán)生產(chǎn)部門后其他部門的人員予以協(xié)助取樣的，需要對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)考核及確認(rèn)，并須對(duì)整個(gè)取樣過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控考核，取樣的職責(zé)仍屬于質(zhì)量部門。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)44.問(wèn)：關(guān)于職責(zé)委托的問(wèn)題：取樣藥品GMP規(guī)112取樣與檢驗(yàn)問(wèn)55.問(wèn)：如果在向中國(guó)食品藥品檢定研究所購(gòu)買法定標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品時(shí)，由于缺貨，無(wú)法買到，導(dǎo)致企業(yè)原輔料無(wú)法全檢，應(yīng)如何處理？答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮從法定機(jī)構(gòu)購(gòu)買標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品。如果由于缺貨而無(wú)法買到，應(yīng)及時(shí)向國(guó)家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。企業(yè)也可以使用自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硖岢隽嗣鞔_要求，企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)55.問(wèn)：如果在向中國(guó)食品藥品檢定研究所購(gòu)買法113取樣與檢驗(yàn)問(wèn)5如果確實(shí)在法定機(jī)構(gòu)無(wú)法夠得的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品，企業(yè)可通過(guò)其他經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)原輔料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，或使用按要求管理的自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)原輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，并應(yīng)及時(shí)關(guān)注國(guó)家相關(guān)部門的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購(gòu)買到法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌分?，?yīng)重新對(duì)前一階段所用的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，以及時(shí)糾正標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臋z驗(yàn)誤差或偏差，進(jìn)而對(duì)該期間所檢驗(yàn)的原輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，最終確認(rèn)產(chǎn)品是否造成影響。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)5如果確實(shí)在法定機(jī)構(gòu)無(wú)法夠得的對(duì)照品或114取樣與檢驗(yàn)問(wèn)66.問(wèn)：我公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、PVC和鋁箱）沒(méi)有能力進(jìn)行全檢，現(xiàn)在只是要求包材生產(chǎn)企業(yè)隨貨同行的供應(yīng)商出廠檢驗(yàn)報(bào)告書，自己只檢驗(yàn)外觀和尺寸，是否可以？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第120條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材的檢測(cè)能力，企業(yè)至少?gòu)娜齻€(gè)方面控制此類包材的質(zhì)量：第一是對(duì)供應(yīng)商審計(jì)，對(duì)供應(yīng)商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行深入審計(jì)；第二是供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰?；第三是科學(xué)建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)66.問(wèn)：我公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料（玻璃115取樣與檢驗(yàn)問(wèn)6以上三個(gè)方面，均應(yīng)基于公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估基礎(chǔ)上。例如，注射劑藥品，如無(wú)法對(duì)玻璃安瓿進(jìn)行全檢，則企業(yè)必須對(duì)玻璃安瓿供應(yīng)商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)；企業(yè)還應(yīng)定期委托其他有能力的單位對(duì)安瓿進(jìn)行全檢，不僅確認(rèn)安瓿質(zhì)量，同時(shí)也確認(rèn)了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰?；最后，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如耐水性、折斷力等檢測(cè)。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)6以上三個(gè)方面，均應(yīng)基于公司對(duì)直接接觸116取樣與檢驗(yàn)問(wèn)7

7.問(wèn)：在設(shè)計(jì)微生物實(shí)驗(yàn)室時(shí)，考慮到我公司QC占地面積較小，陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代能否在同一房間內(nèi)完成？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)此沒(méi)有明確的具體要求。陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代二者均屬于有菌操作，建議在生物安全柜內(nèi)進(jìn)行。但應(yīng)注意，陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代的目標(biāo)菌之間不應(yīng)產(chǎn)生交叉污染，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有保證防止交叉污染的措施，例如每次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后要對(duì)操作環(huán)境以及整個(gè)實(shí)驗(yàn)環(huán)境進(jìn)行消毒，所有與菌種有關(guān)的試驗(yàn)廢棄物均應(yīng)滅菌處理后丟棄等。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)77.問(wèn)：在設(shè)計(jì)微生物實(shí)驗(yàn)室時(shí)，考慮到我公司117取樣與檢驗(yàn)問(wèn)88.問(wèn)：我公司準(zhǔn)備自己對(duì)原水水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，但檢測(cè)指標(biāo)不知道如何確定，是按照飲用水的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來(lái)水是否就可以不進(jìn)行定期檢測(cè)了？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第100條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)88.問(wèn)：我公司準(zhǔn)備自己對(duì)原水水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)118取樣與檢驗(yàn)問(wèn)8對(duì)原水水質(zhì)定期監(jiān)測(cè)的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋庸置疑，企業(yè)使用的原水無(wú)論是地下水、地表水或市政供水，都應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。如果是飲用水，其檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可以參照飲用水的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；若原水并非飲用水，則需要企業(yè)自行制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)當(dāng)在廠房設(shè)施的DQ階段建立而成，通過(guò)考察原水的質(zhì)量進(jìn)而指導(dǎo)純化水制備的設(shè)計(jì)）。同樣原因，企業(yè)使用城市市政供水也應(yīng)定期進(jìn)行檢測(cè)，從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)原水水質(zhì)的變化而采取應(yīng)對(duì)措施，能夠降低純化水的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)8對(duì)原水水質(zhì)定期監(jiān)測(cè)的目的是為了保證制119取樣與檢驗(yàn)問(wèn)99.問(wèn)：我公司對(duì)進(jìn)廠原料的每一包裝都核對(duì)標(biāo)簽上的物料名稱、批號(hào)、生產(chǎn)廠家等信息，抽樣進(jìn)行檢驗(yàn)是否可行？如核對(duì)后信息全部符合要求，則可認(rèn)為每一包裝內(nèi)的原輔料正確，是這樣嗎？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第110條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。其目的是確保所用原輔料的標(biāo)簽不被貼錯(cuò)，從而導(dǎo)致差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。采用逐件檢驗(yàn)的方式，還是采用逐件核對(duì)的方式，應(yīng)至少考慮一下內(nèi)容：（1）生產(chǎn)商或供應(yīng)商的類型和性質(zhì)，以及他們對(duì)藥品GMP的理解程度；（2）原輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系；取樣與檢驗(yàn)問(wèn)99.問(wèn)：我公司對(duì)進(jìn)廠原料的每一包裝都核對(duì)標(biāo)簽120取樣與檢驗(yàn)問(wèn)9（3）原輔料的生產(chǎn)條件；（4）原輔料的性質(zhì)以及所用到最終產(chǎn)品的性質(zhì)。如果供應(yīng)商為原輔料的生產(chǎn)商，并對(duì)該生產(chǎn)商進(jìn)行了審計(jì)，確認(rèn)其已建議了相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，能夠確保單件原輔料的標(biāo)簽不會(huì)貼錯(cuò)，并且其歷史上也沒(méi)有貼簽差錯(cuò)的出現(xiàn)，可以考慮采用核對(duì)進(jìn)廠原料每一包裝標(biāo)簽上物料名稱、批號(hào)、生產(chǎn)廠家等信息來(lái)代替對(duì)每一包裝逐一檢驗(yàn)的方式。若供應(yīng)商為經(jīng)銷商，企業(yè)在確認(rèn)生產(chǎn)商的質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)上，應(yīng)對(duì)經(jīng)銷商進(jìn)行審計(jì)，確保原輔料在整個(gè)流通環(huán)節(jié)，其質(zhì)量不會(huì)受到不良影響，這樣也可與采用核對(duì)包裝標(biāo)簽的方式。但是，如果供應(yīng)商為經(jīng)銷商，有無(wú)法知曉其生產(chǎn)商或者未對(duì)生產(chǎn)商進(jìn)行審計(jì)，其貼錯(cuò)標(biāo)簽的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很大，不建議采用核對(duì)包裝標(biāo)簽的方式。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)9（3）原輔料的生產(chǎn)條件；121取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1010.問(wèn)：我公司生產(chǎn)化學(xué)原料藥。許多外購(gòu)原輔料沒(méi)有規(guī)定有效期，我公司規(guī)定沒(méi)有有效期的化工生產(chǎn)用原輔料復(fù)檢期一般為2年，第二次復(fù)檢后規(guī)定下次復(fù)檢期縮短為1年貨使用前再?gòu)?fù)檢，這符合要求嗎？沒(méi)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持也可以嗎？答：企業(yè)可以對(duì)為規(guī)定有效期的原輔料根據(jù)其質(zhì)量穩(wěn)定性做出復(fù)檢期的規(guī)定。對(duì)沒(méi)有有效期的化工原料，企業(yè)可根據(jù)物料的性質(zhì)、儲(chǔ)存的條件、用途和使用的歷史情況來(lái)決定該物料的復(fù)檢期。將復(fù)檢期逐步縮短是一個(gè)很好的管理措施，尤其是對(duì)某些不穩(wěn)定的物料，例如某些生化產(chǎn)品或某些抗生素中間體。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1010.問(wèn)：我公司生產(chǎn)化學(xué)原料藥。許多外購(gòu)原122取樣與檢驗(yàn)問(wèn)10復(fù)檢期原則上應(yīng)該有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，也可以根據(jù)企業(yè)對(duì)物料的使用歷史經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)知識(shí)來(lái)確定。企業(yè)最好能對(duì)沒(méi)有有效期的原輔料進(jìn)行穩(wěn)定性方面的考察，根據(jù)考察數(shù)據(jù)及趨勢(shì)分析來(lái)確定物料的最長(zhǎng)貯存期限和復(fù)檢期，在最初貯存期限內(nèi)復(fù)檢合格都可以使用。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)10復(fù)檢期原則上應(yīng)該有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持123取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1111.問(wèn)：對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，改變其原料藥生產(chǎn)所用主要物料的供應(yīng)商，是否必須進(jìn)行工藝驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察？2008年的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)（一）》中只要求對(duì)比評(píng)估即可。答：應(yīng)該根據(jù)具體情況來(lái)判斷是否需要做工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。一般情況下，主要物料是企業(yè)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果來(lái)確定的，其對(duì)原料藥的生產(chǎn)和質(zhì)量具有重大的影響。因此，若其供應(yīng)商發(fā)生變更，尤其是當(dāng)新供應(yīng)商采用不同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)該物料時(shí)，往往會(huì)對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝和所生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量或穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)此進(jìn)行穩(wěn)定性考察，從而確定新的供應(yīng)商提供的主要物料是否符合工藝和產(chǎn)品質(zhì)量要求。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1111.問(wèn)：對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，改變其原料124取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1212.問(wèn)：應(yīng)當(dāng)如何確定物料的復(fù)檢期，確定的物料復(fù)檢期能否超過(guò)其有效期？答：物料是指原料、輔料和包裝材料等?；瘜W(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購(gòu)中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1212.問(wèn)：應(yīng)當(dāng)如何確定物料的復(fù)檢期，確定125取樣與檢驗(yàn)問(wèn)12對(duì)于用于化學(xué)藥品制劑的原料（即原料藥），其復(fù)檢期不得超過(guò)其有效期。對(duì)于其他制定有有效期的物料，其復(fù)檢期也不應(yīng)超過(guò)有效期。對(duì)于沒(méi)有規(guī)定有效期的物料，應(yīng)根據(jù)物料的穩(wěn)定性、儲(chǔ)存條件以及使用歷史情況，由企業(yè)自行制定的物料的復(fù)檢期。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)12對(duì)于用于化學(xué)藥品制劑的原料（即原126取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1313.問(wèn)：我公司采用藥典方法對(duì)成品進(jìn)行放行檢驗(yàn)，是否還需要按照藥典附錄的要求進(jìn)行相關(guān)方法學(xué)的驗(yàn)證？檢驗(yàn)方法的確認(rèn)和驗(yàn)證有何區(qū)別，如何進(jìn)行藥典方法的方法學(xué)確認(rèn)？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)，第223條對(duì)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證或確認(rèn)的情形進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定：物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1.采用新的檢驗(yàn)方法；2.檢驗(yàn)方法需變更的；3.采用《中華人民共和國(guó)藥典》以及其他法定標(biāo)準(zhǔn)為收載的檢驗(yàn)方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)1313.問(wèn)：我公司采用藥典方法對(duì)成品進(jìn)行放127取樣與檢驗(yàn)問(wèn)13（三）對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，已確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。因此，對(duì)于按照藥典進(jìn)行檢驗(yàn)的化學(xué)檢驗(yàn)方法不需要驗(yàn)證，僅需要對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)即可。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的目的是證明所采用的方法適合于相應(yīng)的檢測(cè)要求；而檢驗(yàn)方法確認(rèn)的目的是證明已驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法在某試驗(yàn)室中的實(shí)際測(cè)試條件下確實(shí)適合于該物料貨產(chǎn)品的檢驗(yàn)?；诖四康?，檢驗(yàn)方法的確認(rèn)和驗(yàn)證有著很多不同。藥典的檢驗(yàn)方法的確認(rèn)屬于檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移確認(rèn)的一種，應(yīng)當(dāng)通過(guò)不同人員的重復(fù)試驗(yàn)來(lái)重點(diǎn)考查該方法的準(zhǔn)確度和專屬性等內(nèi)容，可參考USP<1226>VerificationofCompendialProcedures進(jìn)行。取樣與檢驗(yàn)問(wèn)13（三）對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企128驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)11問(wèn)：規(guī)范要求，如果廠房設(shè)施設(shè)備多種品種共用，需進(jìn)行評(píng)估。我公司口服固體制劑由多個(gè)品種共用設(shè)備，但無(wú)特殊品種，也需要評(píng)估嗎？答：需要評(píng)估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。無(wú)論何種藥品，都會(huì)對(duì)人體機(jī)能產(chǎn)生影響。對(duì)于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計(jì)階段即對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取不同措施（必要時(shí)還需要驗(yàn)證所采取措施的有效性），并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗(yàn)證，將污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，最大限度地保護(hù)患者的利益。驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)11問(wèn)：規(guī)范要求，如果廠房設(shè)施設(shè)備多種品種共用129驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)22問(wèn)：我公司的天平、酸度計(jì)、壓力法、壓差計(jì)量具等均按照規(guī)定法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)定期檢定。但一些易損的，且用量大的玻璃具由我公司自行校準(zhǔn)，是否被認(rèn)可？答：校準(zhǔn)是在規(guī)定條件下，確定測(cè)量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锞咚淼牧恐?，與對(duì)應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)。藥品GMP并未強(qiáng)制必需有法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)進(jìn)行校準(zhǔn)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第92條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號(hào)、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號(hào)，確保記錄的可追溯性。如果企業(yè)具備校準(zhǔn)的硬件設(shè)施設(shè)備、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，企業(yè)完全可以進(jìn)行校準(zhǔn)工作。應(yīng)該注意的是，無(wú)論由法定機(jī)構(gòu)檢定還是企業(yè)自行校準(zhǔn)，企業(yè)都應(yīng)關(guān)注校準(zhǔn)的科學(xué)性和規(guī)范性。并且，對(duì)于某些法律法規(guī)要求的強(qiáng)制性檢定，企業(yè)必需按照相關(guān)法律法規(guī)的要求進(jìn)行。驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)22問(wèn)：我公司的天平、酸度計(jì)、壓力法、壓差計(jì)量130驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)33.問(wèn)：藥品GMP要求經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。此處的重大維修是值哪些維修？是重要部件更換還是設(shè)備結(jié)構(gòu)變化或其他？再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)做哪些內(nèi)容，需要從設(shè)計(jì)確認(rèn)開始，乃至IQ、OQ、PQ重新進(jìn)行一遍嗎？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第81條規(guī)定：經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。其目的是使設(shè)備應(yīng)能保持滿足標(biāo)準(zhǔn)，從而保證企業(yè)的生產(chǎn)運(yùn)行處于持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)33.問(wèn)：藥品GMP要求經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備131驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)3設(shè)備維修中哪些是重大維修，再確認(rèn)需要確認(rèn)到何種程度，企業(yè)均需進(jìn)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確認(rèn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的出發(fā)點(diǎn)就是設(shè)備的改造和維修對(duì)原有的設(shè)備性能確認(rèn)結(jié)果的影響程度。例如，某些改造涉及設(shè)備結(jié)構(gòu)變化，可能影響生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量，則需要進(jìn)行涉及確認(rèn)，并要針對(duì)性地進(jìn)行IQ、OQ、PQ，必要時(shí)還需要進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證；如果僅僅是針對(duì)某些非關(guān)鍵性的零部件更換（相同結(jié)構(gòu)和功能），則一般不需要進(jìn)行DQ，但要對(duì)新安裝的部件能否達(dá)到預(yù)定的功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果確定是否進(jìn)行相應(yīng)的IQ、OQ、PQ?？傊?，設(shè)備經(jīng)歷改造或重大維修后的再確認(rèn)的深度和廣度，需要根據(jù)設(shè)備對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量帶來(lái)的影響而決定，企業(yè)應(yīng)針對(duì)設(shè)備能否持續(xù)滿足標(biāo)準(zhǔn)，是否能保證生產(chǎn)運(yùn)行的持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終決定再確認(rèn)的情形。驗(yàn)證與校驗(yàn)問(wèn)3設(shè)備維修中哪些是重大維修，再確