臨床藥理學(xué)第三講-新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP課件

第三講

新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP第三講

新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP一、新藥的概念二、新藥的分類三、新藥研究上市的程序四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP六、思考題一、新藥的概念

一、新藥的概念首次化學(xué)合成的新化合物或從植物、動(dòng)物、細(xì)菌、真菌中獲得的活性產(chǎn)物.從藥學(xué)觀點(diǎn)定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用不同于現(xiàn)有藥物的藥品。《藥品管理法》規(guī)定：新藥是我國未生產(chǎn)過的藥品?！缎滤帉徟k法》規(guī)定：除未生產(chǎn)過的藥品，還包括已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新用途、或制成新復(fù)方的藥品。

1985.7.1國家頒布《藥品管理法》、衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》；1993.7衛(wèi)生部藥政管理局組織中國藥學(xué)會(huì)、中國藥理學(xué)會(huì)、編寫了新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則匯編（藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)）。##

二、新藥的分類（原《新藥審批辦法》規(guī)定）中藥化學(xué)藥品一類：中藥材的人工制成品；新發(fā)現(xiàn)的中藥材及制劑首創(chuàng)原料藥及制劑：合成/半合成的原料藥及制劑；天然中藥材中提取的有效成分及制劑；復(fù)方中提取物質(zhì)中提取/發(fā)酵提取的有效單體及制劑；國外已有藥用的有效成分復(fù)方中提取的有效成分。研究報(bào)道，尚未獲國內(nèi)藥品管理局批準(zhǔn)上市的化合物。二類：中藥注射劑；中藥材新的藥用部位及制劑；中藥國外上市，未入藥典，我國未進(jìn)口的藥品；用拆方合成材天然藥物提取的有效部位及制劑；中藥材在動(dòng)的已知藥的光學(xué)異構(gòu)體及制劑；國外未上市的改變給藥物體內(nèi)的制取物及制劑；復(fù)方中提取的有效部位。途徑藥品。三類：新中藥復(fù)方制劑；以中藥療效為主的中藥和化學(xué)化學(xué)藥品新復(fù)方；以化學(xué)藥品為主的化學(xué)藥品和中藥復(fù)藥品的復(fù)方；國外引種的藥材及制劑。方；老藥的多組分精制為少組分的原料藥及制劑；由動(dòng)物提取的新生化學(xué)藥品。四類：改變劑型/途徑的制劑；國內(nèi)異地引種/野生變家國外藥典收載的原料藥；我國已進(jìn)口的原料藥及制劑.養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。國外已上市的老藥新光學(xué)異構(gòu)體；改變酸根、堿根制成的原料藥；國外已上市的復(fù)方；進(jìn)口原料藥制成的制劑；改變給藥途徑的藥品。五類：老藥新用途。老藥新用途。

二、新藥的分類（原《新藥審批辦法》規(guī)定）2002年《藥品注冊(cè)管理法》修訂后試行中藥1、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及制劑。2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3、中藥材的代用品。4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材的新的藥用部位制成的制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑?；瘜W(xué)藥品1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品①通用合成/半合成的方法制得的原料及其制劑②天然物質(zhì)中提取或發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑③用拆分/合成方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑④由已上市銷售多組分藥品精制為少組分的藥物⑤新的復(fù)方制劑2、改變給藥途徑且未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的制劑①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的藥品4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5、改變國內(nèi)上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥及其制劑2002年《藥品注冊(cè)管理法》修訂后試行生物制品治療用生物制品：預(yù)防用生物制品：1、未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品1、未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗2、單克隆抗體2、DNA疫苗3、基因治療、體細(xì)胞治療及其制品3、已上市銷售的疫苗變更新的佐劑4、變態(tài)反應(yīng)原制品4、由非純化或全細(xì)胞疫苗改為純化或者組份疫苗5、由人、動(dòng)物的組織/體液提取/發(fā)酵5、采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌種制備的疫苗制備的具有生物活性的多組份制品6、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗6、由已上市銷售的生物制品組成的新7、采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗復(fù)方制品8、與已上市疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗7、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市9、更換其它已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生銷售的生物制品產(chǎn)的疫苗8、含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品10、改變滅活劑（方法）或脫毒劑（方法）的疫苗9、與已上市銷售的生物制品結(jié)構(gòu)不完11、改變給藥途徑的疫苗全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的生12、改變已上市銷售疫苗的劑型但不改變給藥物制品途徑的制品疫苗10、與已上市銷售的生物制品制備方法13、改變免疫劑量或免疫程序的疫苗不同的制品14、擴(kuò)大使用人群的疫苗11、首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品15、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的疫苗12、未在國內(nèi)外上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身用藥的制品13、改變已上市銷售的制品的劑型但不改變給藥途徑的制品14、改變給藥途徑的制品15、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的生物制品##生物制品三、新藥研究上市的程序藥學(xué)資料申請(qǐng)臨床省市藥品國家藥品批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)國家藥品新藥藥理毒理監(jiān)督管理監(jiān)督管理臨床研究資料局局基地省市藥國家藥品審評(píng)品審評(píng)委員會(huì)中心臨床前研究初審復(fù)審Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)

國家藥品藥品評(píng)價(jià)中心上市監(jiān)督管理國家藥品臨床批準(zhǔn)試生產(chǎn)局研究基地Ⅳ期臨床試驗(yàn)##三、新藥研究上市的程序新藥臨床研究申報(bào)資料:1、綜合資料（新藥名稱、選題目的與依據(jù)、國內(nèi)外有關(guān)本品研究現(xiàn)狀/生產(chǎn)使用情況、本項(xiàng)研究系統(tǒng)總結(jié)）2、藥學(xué)資料（生產(chǎn)工藝、制劑處方、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告、產(chǎn)品包裝材料及選擇依據(jù)）3、藥理及毒理研究資料（主要藥效試驗(yàn)、一般藥理試驗(yàn)、急毒、長毒試驗(yàn)、局部用藥毒性、復(fù)方中多組分對(duì)藥效、毒性及藥代動(dòng)力學(xué)的影響、特殊毒性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究）4、臨床研究用參考資料（上述研究結(jié)果及文獻(xiàn)綜述、臨床研究方案）新藥臨床研究申報(bào)資料:四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP(在體外、動(dòng)物體內(nèi)初步確定藥物的有效性、安全性）新藥藥學(xué)資料：化學(xué)組成、理化性、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制及檢測(cè)等。臨主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)床藥效學(xué)前藥理、藥理學(xué)一般藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)有效性評(píng)價(jià)評(píng)毒理資料藥動(dòng)學(xué)價(jià)全身用藥毒性（急毒、長毒）毒理學(xué)局部用藥毒性特殊毒性實(shí)驗(yàn)（三致試驗(yàn)）安全性評(píng)價(jià)依賴性試驗(yàn)GLP##四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP（在人體內(nèi)對(duì)藥物的有效性、安全性作出確切的評(píng)價(jià)）1、收集藥學(xué)、藥理毒理學(xué)資料，獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2、臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體（健康人）對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。在患者體內(nèi)對(duì)新藥有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。隨機(jī)、對(duì)照進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。3、生物等效性試驗(yàn)(原四、五類新藥）4、GCP##五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)①目的：弄清新藥作用強(qiáng)度、特點(diǎn)，有可能還應(yīng)闡明作用部位及機(jī)制②評(píng)價(jià)新藥首先從它的主要藥效入手（預(yù)防、診治目的的藥理作用）動(dòng)物：據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的動(dòng)物種屬、年齡、體重、性別等。模型：整體、離體的動(dòng)物模型，采用相似相近原則。劑量：設(shè)多個(gè)劑量組（化學(xué)藥可據(jù)藥動(dòng)學(xué)有效量來定；中藥可據(jù)臨床人用量折算成動(dòng)物等效劑量），觀察量效關(guān)系。對(duì)照：二組群：用藥組、陰/陽性對(duì)照；三組群：用藥組、陰性對(duì)照、陽性對(duì)照（反應(yīng)新藥療效，并比較新藥與已知藥的優(yōu)劣）四組群：用藥組、陰性對(duì)照、陽性對(duì)照、用藥+陽性藥（尚能觀察新藥與已知藥的相互作用）原則：同時(shí)、同地、同批動(dòng)物、同等數(shù)量、同等條件。##主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)一般藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)①目的：了解主要藥效以外的廣泛藥理作用，有助于了解新藥的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：活動(dòng)、行為等②內(nèi)容：在清醒/麻醉動(dòng)物觀察心血管系統(tǒng)：心率、心電圖、血壓等。呼吸系統(tǒng)：呼吸頻率、深度等。

③劑量：低劑量相當(dāng)于主要藥效學(xué)的有效劑量、高劑量以不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性為限##臨床藥理學(xué)第三講-新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP課件藥動(dòng)學(xué)研究①目的：了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床制定安全、有效合理給藥方案提供參考。②內(nèi)容：給藥后不同時(shí)間采血：藥物濃度（血漿、組織）提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥效相互關(guān)系不同給藥途徑時(shí)量曲線、劑量效應(yīng)關(guān)系藥物作用的靶器官、體內(nèi)分布與毒理效應(yīng)的關(guān)系藥物濃度與毒性依賴關(guān)系，體內(nèi)蓄積時(shí)間，生物轉(zhuǎn)化和排泄器官、方式、程度等##藥動(dòng)學(xué)研究全身用藥毒性1、急性毒性：一次劑量一日內(nèi)單次/分次給予動(dòng)物，觀察7-14天產(chǎn)生毒性反應(yīng)試藥：能代表臨床用藥的中試產(chǎn)品，注明名稱、來源、批號(hào)、含量、保存。動(dòng)物：小鼠(20±2.0g)/大鼠(150±20g)，Ⅱ合格動(dòng)物周期：7-14天。劑量：預(yù)試確定LD0、LD100，再設(shè)5-7個(gè)組，組間距1:0.65-1:0.85途徑：兩種，其中一種與臨床給藥途徑相同西藥觀察指標(biāo)：LD50（P22）中藥常采用：最大給藥量法（灌胃針能抽取的最大濃度、最大給藥量）觀察攝食、行為、排泄物、分泌物、中毒/死亡情況）小鼠大鼠PO0.8ml/只3ml/只IV0.5ml/只1ml/只IP0.5ml/只3ml/只IH0.5ml/只1ml/只

全身用藥毒性2、長期毒性：重復(fù)多次給藥的毒性（P23）試藥：能代表臨床用藥的中試產(chǎn)品，注明名稱、來源、批號(hào)、含量、保存、配制方法。動(dòng)物：至少兩種（大鼠20-40只，Ⅱ合格動(dòng)物、狗6只，Ⅰ合格動(dòng)物）周期：臨床給藥期的3-4倍，最長為6-9月。劑量：三個(gè)（大：LD501/10-1/4量/部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)/最大給藥量；中：LD501/30-1/10量/介于大、小劑量組間；?。河行Я康?-5倍）途徑：與臨床給藥途徑相同指標(biāo)：試驗(yàn)期：一般狀況（包括體重）、血液學(xué)、血生化（肝腎功）系統(tǒng)尸解及組織學(xué)檢查。狗應(yīng)測(cè)體溫、眼科、尿液、心電圖?；謴?fù)期：停藥2-4周后余半數(shù)動(dòng)物重復(fù)上述指標(biāo)檢測(cè)。

##2、長期毒性：重復(fù)多次給藥的毒性（P23）局部用藥毒性（P24）IV劑：血管、肌肉刺激試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)IM劑：血管、肌肉刺激試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)皮膚給藥：皮膚刺激試驗(yàn)、皮膚過敏試驗(yàn)滴鼻劑：鼻粘膜刺激試驗(yàn)口腔用制劑：口腔粘膜/鼻粘膜刺激試驗(yàn)眼用制劑：眼刺激試驗(yàn)直腸/陰道用制劑：腔道粘膜刺激試驗(yàn)特殊毒性：三致（致畸、致癌、致突變）試驗(yàn)。（P25）依賴性試驗(yàn)：生理依賴性、心理依賴性。（P26）##局部用藥毒性（P24）GLP(GoodLaboratoryPracticeForNonclinicalLaboratoryStudies)非臨床安全性研究工作質(zhì)量規(guī)范:針對(duì)藥品、食品及添加劑、農(nóng)藥、化妝品、醫(yī)療用品開發(fā)研究的動(dòng)物毒性評(píng)價(jià)而制定的研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、條件、工作方法等的相關(guān)法規(guī)。1976年美國,1981年經(jīng)合組織,1982日本,英法意德等相繼實(shí)行,我國1993年頒布。①適用范圍：毒性實(shí)驗(yàn)（急性、長期、局部、特殊、依賴性毒性實(shí)驗(yàn)）②內(nèi)容：a高素質(zhì)研究人員(一般研究人員和研究指導(dǎo)者studydirectorSD)b合格的實(shí)驗(yàn)設(shè)施(動(dòng)物的飼養(yǎng)管理,藥物的存放配制設(shè)施,消毒設(shè)施等,是新藥安全性研究的核心部分)c完善的標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（standardoperatingprocedure,SOP），(藥物的接收、保管；動(dòng)物的管理；實(shí)驗(yàn)方案制定；結(jié)果統(tǒng)計(jì)，資料撰寫；儀器維護(hù)等操作規(guī)程）保證結(jié)果真實(shí)、可靠。d嚴(yán)格的質(zhì)量保證檢查體系（qualityassuresystemQAU）監(jiān)督（對(duì)實(shí)驗(yàn)全過程審察）

##GLP(GoodLaboratoryPracticeFGCP（GoodClinicalPractice)臨床藥理質(zhì)量管理規(guī)范，為保障受試者和病人的權(quán)益及保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性制定的臨床試驗(yàn)的各方（主辦者、研究者、監(jiān)督員、管理當(dāng)局）在臨床試驗(yàn)中的職責(zé)、相互協(xié)作方式。1980年美國，1986年歐共體，1986年英國等相繼制定，WHO1993年制定，我國1999年頒布。①必須條件：條件良好的醫(yī)院（國家批準(zhǔn)的基地）合格高素質(zhì)研究人員配套標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)室及符合國際標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)、儀器、方法科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)完善的組織領(lǐng)導(dǎo)系統(tǒng)②受試者的權(quán)益保障：赫爾辛基宣言（ThedeclarationofHelsinki)建立倫理委員會(huì)審閱臨床試驗(yàn)方案，并同意與否作出決定受試者入選方法，獲得知情同意書的方法，意外事件處理方法的合理性評(píng)價(jià)③研究者、受試者互相交流后獲得受試者的知情同意書（informedconsent)④藥品臨床試驗(yàn)方案：申辦者、研究者共同制定,臨床試驗(yàn)的主要文件。⑤建立標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程（SOP）：病情判斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)方法、使用儀器調(diào)試、數(shù)據(jù)收集、處理方法等規(guī)定。⑥進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析：記錄報(bào)告、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、原始資料的真實(shí)性⑦建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系：申辦者、研究者的關(guān)系及職責(zé)，設(shè)監(jiān)督員（P29）##GCP（GoodClinicalPractice)Ⅰ期臨床試驗(yàn)1、試驗(yàn)前準(zhǔn)備：獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文；SD審查臨床前研究資料，并負(fù)責(zé)制定Ⅰ期試驗(yàn)方案。2、受試者簽署知情同意書3、耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小量到最大量間分若干組。每組6-8人。初試劑量：最小量：LD50的1%或ED50的1/10-1/3；最大量：同類藥臨床單次治療量。觀察記錄：給藥后觀察臨床反應(yīng)和必要的檢測(cè)指標(biāo)，詳細(xì)記錄。4、藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)受試人數(shù)：20-30人。分組：每種給藥途徑設(shè)一組。開放/盲法。結(jié)果：詳細(xì)說明研究方法與計(jì)算公式；觀察記錄；血、尿藥物濃度；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax,Css,Tmax,T1/2,Vd,CL,AUC,F)；對(duì)Ⅱ期試驗(yàn)給藥方案提出建議。##Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)1、試驗(yàn)計(jì)劃：產(chǎn)品介紹；試驗(yàn)?zāi)康模辉囼?yàn)設(shè)計(jì)；病例選擇標(biāo)準(zhǔn)；劑量；療程及給藥方法；療效觀察；不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；耐受性評(píng)價(jià)；結(jié)果處理方法；時(shí)間進(jìn)度；保密；受試者知情同意書；研究人員；指導(dǎo)者；研制單位簽名。2、例數(shù)：不少于100對(duì)3、方法：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照法進(jìn)行觀察。4、劑量：據(jù)Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果而定，采用一種劑量。據(jù)T1/2定給藥間隔時(shí)間，療程視病情而定。Ⅲ期臨床試驗(yàn)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，擴(kuò)大，試驗(yàn)單位不少于3個(gè)，例數(shù)不少于300例，其它同Ⅱ期臨床試驗(yàn)，不一定用盲法。Ⅳ期臨床試驗(yàn)上市后臨床試驗(yàn)。包括：1、擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，可看成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的繼續(xù)；2、以特殊病人（小兒、孕婦、哺乳婦女、老人、肝腎功不全病人）為對(duì)象的臨床試驗(yàn)；3、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)（審批時(shí)提出的意見要求補(bǔ)充某些方面的試驗(yàn)）。4、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（一般性監(jiān)察、重點(diǎn)監(jiān)察、個(gè)例監(jiān)察、流行病學(xué)調(diào)查研究）。##Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅰ期試驗(yàn)方案項(xiàng)目?jī)?nèi)容標(biāo)題新藥***Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃首項(xiàng)研究者姓名、單位等末項(xiàng)全體研究者、指導(dǎo)者簽名簡(jiǎn)介新藥名稱、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子量、作用特點(diǎn)研究目的健康受試者耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究制劑劑型、劑量、給藥途徑研究設(shè)計(jì)耐受性試驗(yàn)：初試劑量、分組、最大劑量、觀察指標(biāo)藥動(dòng)學(xué)研究：?jiǎn)未?多次給藥、開放/盲法試驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、參數(shù)計(jì)算公式、血藥濃度測(cè)定方法等受試者來源、人數(shù)、選擇標(biāo)準(zhǔn)、健康檢查項(xiàng)目、簽署知情同意書及有關(guān)中途退出的規(guī)定研究方法試驗(yàn)日期、具體安排、血樣收集時(shí)間、各項(xiàng)指標(biāo)觀察記錄、注意事項(xiàng)、研究方法的主要參考文獻(xiàn)Ⅰ期試驗(yàn)方案對(duì)照：平行對(duì)照試驗(yàn)（試藥、陽性對(duì)照、陰性對(duì)照）優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行、多藥比較、病例來源方便、基本排除藥物無關(guān)因素的干擾缺點(diǎn)：需病例數(shù)多、適用于單、長療程疾病、條件均一性差、耗時(shí)久，花費(fèi)大交叉對(duì)照試驗(yàn)（單藥：自身藥前后對(duì)照、組間交叉對(duì)照多藥：拉丁方設(shè)計(jì)）優(yōu)點(diǎn)：易行、條件可均一、交叉可使由順序產(chǎn)生的影響得到均衡缺點(diǎn)：要求藥效快、用藥不出現(xiàn)特殊反應(yīng)、耗時(shí)長，病例易脫落序貫對(duì)照試驗(yàn)（配對(duì)隨機(jī)）優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)少、耗時(shí)短缺點(diǎn)：雙盲時(shí)保密性差、兩藥療效大的適用、設(shè)計(jì)復(fù)雜對(duì)照：隨機(jī):擲幣漢、投骰子法單純隨機(jī)抽樣單純隨機(jī)表法均衡隨機(jī)（分層隨機(jī)）均衡順序隨機(jī)隨機(jī):盲法：雙盲（對(duì)醫(yī)生、患者保密）單盲（對(duì)患者保密）盲法：安慰劑（陰性對(duì)照）1排除醫(yī)生、患者精神因素干擾2排除疾病自身變化因素3隨機(jī)對(duì)照中作陰性對(duì)照4在有陽性藥時(shí)，可監(jiān)測(cè)試驗(yàn)方法的靈敏度適用于慢性病、輕度憂郁癥、慢性疼痛病人、已證實(shí)可不用藥的病人。不用于：危重病、急性病。安慰劑（陰性對(duì)照）生物等效性試驗(yàn)用于原四、五類新藥使用，包括F試驗(yàn)/隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床研究概念：藥物被吸收利用的程度和速度表示方法：相對(duì)F=試品AUC/相同劑量參比品AUC絕對(duì)F=試品AUC/相同劑量靜注的AUC意義：可評(píng)價(jià)不同產(chǎn)家的同一藥物/不同劑型/相同劑型不同批號(hào)的產(chǎn)品、食物對(duì)藥物的影響、藥物相互影響、年齡/疾病對(duì)藥物的影響、藥物的首過效應(yīng)。對(duì)象：健康成年人，每種制劑8-10人方法：隨機(jī)交叉試驗(yàn)，取樣時(shí)間、頻度、間隔時(shí)間的確定等內(nèi)容：?jiǎn)未?、多次給藥的F試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)1、新藥、GCP、GLP的定義。2、新藥研究上市的基本程序有哪些？3、新藥臨床前研究應(yīng)準(zhǔn)備哪些資料？4、新藥臨床研究有哪些階段？試簡(jiǎn)要說明。5、現(xiàn)有一用于降壓的新藥（純中藥顆粒劑），要完成其臨床前研究需作哪些工作。1、新藥、GCP、GLP的定義。第三講

新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP第三講

新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP一、新藥的概念二、新藥的分類三、新藥研究上市的程序四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP六、思考題一、新藥的概念

一、新藥的概念首次化學(xué)合成的新化合物或從植物、動(dòng)物、細(xì)菌、真菌中獲得的活性產(chǎn)物.從藥學(xué)觀點(diǎn)定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用不同于現(xiàn)有藥物的藥品?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定：新藥是我國未生產(chǎn)過的藥品?！缎滤帉徟k法》規(guī)定：除未生產(chǎn)過的藥品，還包括已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新用途、或制成新復(fù)方的藥品。

1985.7.1國家頒布《藥品管理法》、衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》；1993.7衛(wèi)生部藥政管理局組織中國藥學(xué)會(huì)、中國藥理學(xué)會(huì)、編寫了新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則匯編（藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)）。##

二、新藥的分類（原《新藥審批辦法》規(guī)定）中藥化學(xué)藥品一類：中藥材的人工制成品；新發(fā)現(xiàn)的中藥材及制劑首創(chuàng)原料藥及制劑：合成/半合成的原料藥及制劑；天然中藥材中提取的有效成分及制劑；復(fù)方中提取物質(zhì)中提取/發(fā)酵提取的有效單體及制劑；國外已有藥用的有效成分復(fù)方中提取的有效成分。研究報(bào)道，尚未獲國內(nèi)藥品管理局批準(zhǔn)上市的化合物。二類：中藥注射劑；中藥材新的藥用部位及制劑；中藥國外上市，未入藥典，我國未進(jìn)口的藥品；用拆方合成材天然藥物提取的有效部位及制劑；中藥材在動(dòng)的已知藥的光學(xué)異構(gòu)體及制劑；國外未上市的改變給藥物體內(nèi)的制取物及制劑；復(fù)方中提取的有效部位。途徑藥品。三類：新中藥復(fù)方制劑；以中藥療效為主的中藥和化學(xué)化學(xué)藥品新復(fù)方；以化學(xué)藥品為主的化學(xué)藥品和中藥復(fù)藥品的復(fù)方；國外引種的藥材及制劑。方；老藥的多組分精制為少組分的原料藥及制劑；由動(dòng)物提取的新生化學(xué)藥品。四類：改變劑型/途徑的制劑；國內(nèi)異地引種/野生變家國外藥典收載的原料藥；我國已進(jìn)口的原料藥及制劑.養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。國外已上市的老藥新光學(xué)異構(gòu)體；改變酸根、堿根制成的原料藥；國外已上市的復(fù)方；進(jìn)口原料藥制成的制劑；改變給藥途徑的藥品。五類：老藥新用途。老藥新用途。

二、新藥的分類（原《新藥審批辦法》規(guī)定）2002年《藥品注冊(cè)管理法》修訂后試行中藥1、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及制劑。2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3、中藥材的代用品。4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材的新的藥用部位制成的制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑?；瘜W(xué)藥品1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品①通用合成/半合成的方法制得的原料及其制劑②天然物質(zhì)中提取或發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑③用拆分/合成方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑④由已上市銷售多組分藥品精制為少組分的藥物⑤新的復(fù)方制劑2、改變給藥途徑且未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的制劑①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的藥品4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5、改變國內(nèi)上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥及其制劑2002年《藥品注冊(cè)管理法》修訂后試行生物制品治療用生物制品：預(yù)防用生物制品：1、未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品1、未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗2、單克隆抗體2、DNA疫苗3、基因治療、體細(xì)胞治療及其制品3、已上市銷售的疫苗變更新的佐劑4、變態(tài)反應(yīng)原制品4、由非純化或全細(xì)胞疫苗改為純化或者組份疫苗5、由人、動(dòng)物的組織/體液提取/發(fā)酵5、采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌種制備的疫苗制備的具有生物活性的多組份制品6、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗6、由已上市銷售的生物制品組成的新7、采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗復(fù)方制品8、與已上市疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗7、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市9、更換其它已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生銷售的生物制品產(chǎn)的疫苗8、含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品10、改變滅活劑（方法）或脫毒劑（方法）的疫苗9、與已上市銷售的生物制品結(jié)構(gòu)不完11、改變給藥途徑的疫苗全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的生12、改變已上市銷售疫苗的劑型但不改變給藥物制品途徑的制品疫苗10、與已上市銷售的生物制品制備方法13、改變免疫劑量或免疫程序的疫苗不同的制品14、擴(kuò)大使用人群的疫苗11、首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品15、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的疫苗12、未在國內(nèi)外上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身用藥的制品13、改變已上市銷售的制品的劑型但不改變給藥途徑的制品14、改變給藥途徑的制品15、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的生物制品##生物制品三、新藥研究上市的程序藥學(xué)資料申請(qǐng)臨床省市藥品國家藥品批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)國家藥品新藥藥理毒理監(jiān)督管理監(jiān)督管理臨床研究資料局局基地省市藥國家藥品審評(píng)品審評(píng)委員會(huì)中心臨床前研究初審復(fù)審Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)

國家藥品藥品評(píng)價(jià)中心上市監(jiān)督管理國家藥品臨床批準(zhǔn)試生產(chǎn)局研究基地Ⅳ期臨床試驗(yàn)##三、新藥研究上市的程序新藥臨床研究申報(bào)資料:1、綜合資料（新藥名稱、選題目的與依據(jù)、國內(nèi)外有關(guān)本品研究現(xiàn)狀/生產(chǎn)使用情況、本項(xiàng)研究系統(tǒng)總結(jié)）2、藥學(xué)資料（生產(chǎn)工藝、制劑處方、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告、產(chǎn)品包裝材料及選擇依據(jù)）3、藥理及毒理研究資料（主要藥效試驗(yàn)、一般藥理試驗(yàn)、急毒、長毒試驗(yàn)、局部用藥毒性、復(fù)方中多組分對(duì)藥效、毒性及藥代動(dòng)力學(xué)的影響、特殊毒性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究）4、臨床研究用參考資料（上述研究結(jié)果及文獻(xiàn)綜述、臨床研究方案）新藥臨床研究申報(bào)資料:四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP(在體外、動(dòng)物體內(nèi)初步確定藥物的有效性、安全性）新藥藥學(xué)資料：化學(xué)組成、理化性、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制及檢測(cè)等。臨主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)床藥效學(xué)前藥理、藥理學(xué)一般藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)有效性評(píng)價(jià)評(píng)毒理資料藥動(dòng)學(xué)價(jià)全身用藥毒性（急毒、長毒）毒理學(xué)局部用藥毒性特殊毒性實(shí)驗(yàn)（三致試驗(yàn)）安全性評(píng)價(jià)依賴性試驗(yàn)GLP##四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP（在人體內(nèi)對(duì)藥物的有效性、安全性作出確切的評(píng)價(jià)）1、收集藥學(xué)、藥理毒理學(xué)資料，獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2、臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體（健康人）對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。在患者體內(nèi)對(duì)新藥有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。隨機(jī)、對(duì)照進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。3、生物等效性試驗(yàn)(原四、五類新藥）4、GCP##五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)①目的：弄清新藥作用強(qiáng)度、特點(diǎn)，有可能還應(yīng)闡明作用部位及機(jī)制②評(píng)價(jià)新藥首先從它的主要藥效入手（預(yù)防、診治目的的藥理作用）動(dòng)物：據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的動(dòng)物種屬、年齡、體重、性別等。模型：整體、離體的動(dòng)物模型，采用相似相近原則。劑量：設(shè)多個(gè)劑量組（化學(xué)藥可據(jù)藥動(dòng)學(xué)有效量來定；中藥可據(jù)臨床人用量折算成動(dòng)物等效劑量），觀察量效關(guān)系。對(duì)照：二組群：用藥組、陰/陽性對(duì)照；三組群：用藥組、陰性對(duì)照、陽性對(duì)照（反應(yīng)新藥療效，并比較新藥與已知藥的優(yōu)劣）四組群：用藥組、陰性對(duì)照、陽性對(duì)照、用藥+陽性藥（尚能觀察新藥與已知藥的相互作用）原則：同時(shí)、同地、同批動(dòng)物、同等數(shù)量、同等條件。##主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)一般藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)①目的：了解主要藥效以外的廣泛藥理作用，有助于了解新藥的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：活動(dòng)、行為等②內(nèi)容：在清醒/麻醉動(dòng)物觀察心血管系統(tǒng)：心率、心電圖、血壓等。呼吸系統(tǒng)：呼吸頻率、深度等。

③劑量：低劑量相當(dāng)于主要藥效學(xué)的有效劑量、高劑量以不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性為限##臨床藥理學(xué)第三講-新藥研究評(píng)價(jià)及GLP、GCP課件藥動(dòng)學(xué)研究①目的：了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床制定安全、有效合理給藥方案提供參考。②內(nèi)容：給藥后不同時(shí)間采血：藥物濃度（血漿、組織）提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥效相互關(guān)系不同給藥途徑時(shí)量曲線、劑量效應(yīng)關(guān)系藥物作用的靶器官、體內(nèi)分布與毒理效應(yīng)的關(guān)系藥物濃度與毒性依賴關(guān)系，體內(nèi)蓄積時(shí)間，生物轉(zhuǎn)化和排泄器官、方式、程度等##藥動(dòng)學(xué)研究全身用藥毒性1、急性毒性：一次劑量一日內(nèi)單次/分次給予動(dòng)物，觀察7-14天產(chǎn)生毒性反應(yīng)試藥：能代表臨床用藥的中試產(chǎn)品，注明名稱、來源、批號(hào)、含量、保存。動(dòng)物：小鼠(20±2.0g)/大鼠(150±20g)，Ⅱ合格動(dòng)物周期：7-14天。劑量：預(yù)試確定LD0、LD100，再設(shè)5-7個(gè)組，組間距1:0.65-1:0.85途徑：兩種，其中一種與臨床給藥途徑相同西藥觀察指標(biāo)：LD50（P22）中藥常采用：最大給藥量法（灌胃針能抽取的最大濃度、最大給藥量）觀察攝食、行為、排泄物、分泌物、中毒/死亡情況）小鼠大鼠PO0.8ml/只3ml/只IV0.5ml/只1ml/只IP0.5ml/只3ml/只IH0.5ml/只1ml/只

全身用藥毒性2、長期毒性：重復(fù)多次給藥的毒性（P23）試藥：能代表臨床用藥的中試產(chǎn)品，注明名稱、來源、批號(hào)、含量、保存、配制方法。動(dòng)物：至少兩種（大鼠20-40只，Ⅱ合格動(dòng)物、狗6只，Ⅰ合格動(dòng)物）周期：臨床給藥期的3-4倍，最長為6-9月。劑量：三個(gè)（大：LD501/10-1/4量/部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)/最大給藥量；中：LD501/30-1/10量/介于大、小劑量組間；小：有效量的2-5倍）途徑：與臨床給藥途徑相同指標(biāo)：試驗(yàn)期：一般狀況（包括體重）、血液學(xué)、血生化（肝腎功）系統(tǒng)尸解及組織學(xué)檢查。狗應(yīng)測(cè)體溫、眼科、尿液、心電圖?；謴?fù)期：停藥2-4周后余半數(shù)動(dòng)物重復(fù)上述指標(biāo)檢測(cè)。

##2、長期毒性：重復(fù)多次給藥的毒性（P23）局部用藥毒性（P24）IV劑：血管、肌肉刺激試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)IM劑：血管、肌肉刺激試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)皮膚給藥：皮膚刺激試驗(yàn)、皮膚過敏試驗(yàn)滴鼻劑：鼻粘膜刺激試驗(yàn)口腔用制劑：口腔粘膜/鼻粘膜刺激試驗(yàn)眼用制劑：眼刺激試驗(yàn)直腸/陰道用制劑：腔道粘膜刺激試驗(yàn)特殊毒性：三致（致畸、致癌、致突變）試驗(yàn)。（P25）依賴性試驗(yàn)：生理依賴性、心理依賴性。（P26）##局部用藥毒性（P24）GLP(GoodLaboratoryPracticeForNonclinicalLaboratoryStudies)非臨床安全性研究工作質(zhì)量規(guī)范:針對(duì)藥品、食品及添加劑、農(nóng)藥、化妝品、醫(yī)療用品開發(fā)研究的動(dòng)物毒性評(píng)價(jià)而制定的研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、條件、工作方法等的相關(guān)法規(guī)。1976年美國,1981年經(jīng)合組織,1982日本,英法意德等相繼實(shí)行,我國1993年頒布。①適用范圍：毒性實(shí)驗(yàn)（急性、長期、局部、特殊、依賴性毒性實(shí)驗(yàn)）②內(nèi)容：a高素質(zhì)研究人員(一般研究人員和研究指導(dǎo)者studydirectorSD)b合格的實(shí)驗(yàn)設(shè)施(動(dòng)物的飼養(yǎng)管理,藥物的存放配制設(shè)施,消毒設(shè)施等,是新藥安全性研究的核心部分)c完善的標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（standardoperatingprocedure,SOP），(藥物的接收、保管；動(dòng)物的管理；實(shí)驗(yàn)方案制定；結(jié)果統(tǒng)計(jì)，資料撰寫；儀器維護(hù)等操作規(guī)程）保證結(jié)果真實(shí)、可靠。d嚴(yán)格的質(zhì)量保證檢查體系（qualityassuresystemQAU）監(jiān)督（對(duì)實(shí)驗(yàn)全過程審察）

##GLP(GoodLaboratoryPracticeFGCP（GoodClinicalPractice)臨床藥理質(zhì)量管理規(guī)范，為保障受試者和病人的權(quán)益及保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性制定的臨床試驗(yàn)的各方（主辦者、研究者、監(jiān)督員、管理當(dāng)局）在臨床試驗(yàn)中的職責(zé)、相互協(xié)作方式。1980年美國，1986年歐共體，1986年英國等相繼制定，WHO1993年制定，我國1999年頒布。①必須條件：條件良好的醫(yī)院（國家批準(zhǔn)的基地）合格高素質(zhì)研究人員配套標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)室及符合國際標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)、儀器、方法科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)完善的組織領(lǐng)導(dǎo)系統(tǒng)②受試者的權(quán)益保障：赫爾辛基宣言（ThedeclarationofHelsinki)建立倫理委員會(huì)審閱臨床試驗(yàn)方案，并同意與否作出決定受試者入選方法，獲得知情同意書的方法，意外事件處理方法的合理性評(píng)價(jià)③研究者、受試者互相交流后獲得受試者的知情同意書（informedconsent)④藥品臨床試驗(yàn)方案：申辦者、研究者共同制定,臨床試驗(yàn)的主要文件。⑤建立標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程（SOP）：病情判斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)方法、使用儀器調(diào)試、數(shù)據(jù)收集、處理方法等規(guī)定。⑥進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析：記錄報(bào)告、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、原始資料的真實(shí)性⑦建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系：申辦者、研究者的關(guān)系及職責(zé)，設(shè)監(jiān)督員（P29）##GCP（GoodClinicalPractice)Ⅰ期臨床試驗(yàn)1、試驗(yàn)前準(zhǔn)備：獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文；SD審查臨床前研究資料，并負(fù)責(zé)制定Ⅰ期試驗(yàn)方案。2、受試者簽署知情同意書3、耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小量到最大量間分若干組。每組6-8人。初試劑量：最小量：LD50的1%或ED50的1/10-1/3；最大量：同類藥臨床單次治療量。觀察記錄：給藥后觀察臨床反應(yīng)和必要的檢測(cè)指標(biāo)，詳細(xì)記錄。4、藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)受試人數(shù)：20-30人。分組：每種給藥途徑設(shè)一組。開放/盲法。結(jié)果：詳細(xì)說明研究方法與計(jì)算公式；觀察記錄；血、尿藥物濃度；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax,Css,Tmax,T1/2,Vd,CL,AUC,F