蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指引版

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)1前言蒽環(huán)類藥物，包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、軟組織肉瘤和卵巢癌等。蒽環(huán)類藥物可以與其他化療藥物及分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療通常是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。蒽環(huán)類藥物的抗瘤譜廣，抗瘤作用強(qiáng)，療效確切，不可或缺，但是可以引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等毒副反應(yīng)。針對(duì)骨髓抑制可采用造血刺激因子（G-CSF、EPO和TPO等）進(jìn)行防治，而心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的毒副作用。臨床研究和實(shí)踐觀察都顯示蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性往往呈進(jìn)展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就可能造成心臟損傷，因此早期監(jiān)測(cè)和積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要，巳經(jīng)引起臨床上的高度重視。為此，我們組織國內(nèi)血液病科、腫瘤科和心臟內(nèi)科等領(lǐng)域的專家，對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特點(diǎn)、機(jī)理、診斷和防治等問題進(jìn)行了認(rèn)真研論，在原有的專家共識(shí)的基礎(chǔ)上形成了本指南，提供臨床醫(yī)師參考。2蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)和特征按照出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)行分類，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可以分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性（圖1）。多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后可較快地發(fā)生心肌損傷，且隨著時(shí)間的延長愈加明顯。在給予蒽環(huán)類藥物的數(shù)年后，超過50%的患者可發(fā)生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化，例如后負(fù)荷的增加或收縮能力的下降。蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)（表1、表2）。常用蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的劑量可以進(jìn)行換算（表3）。蒽環(huán)類藥物

心臟毒性急性慢性遲發(fā)性給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等圖1蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類近年來，一系列新的研究表明低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者，在長期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)有心功能的異常。在使用蒽環(huán)類藥物尚未達(dá)到最大累積劑量時(shí)，已可觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，以阿霉素為例，當(dāng)累積劑量為近年來，一系列新的研究表明低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者，在長期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)有心功能的異常。在使用蒽環(huán)類藥物尚未達(dá)到最大累積劑量時(shí)，已可觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，以阿霉素為例，當(dāng)累積劑量為50mg/m2時(shí)觀察到左心室收縮和舒張功能的障礙。因此，蒽環(huán)類藥物沒有絕對(duì)的“安全劑量”，可能是因?yàn)榇嬖谥鴤€(gè)體差異，即患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)研究證實(shí)蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對(duì)蒽損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)，環(huán)類藥物的易感性不同。越來越多的呈進(jìn)行性加重，且不可逆。3蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理3蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制仍未完全明了，現(xiàn)有的證據(jù)揭示與產(chǎn)生的自由基直接有關(guān)。有別于其抗腫瘤活性的機(jī)制，蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的主要機(jī)制是鐵介導(dǎo)的活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激;蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，尤其是羥自由基的生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷等。其他機(jī)制包括藥物毒性代謝產(chǎn)物的形成，抑制核甘酸及蛋白合成，血管活性胺的釋放，降低特異性基因的表達(dá)，線粒體膜綁定的損害，肌酸激酶活性的聚集，誘導(dǎo)凋亡，干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)以及呼吸鏈蛋白的改變，誘導(dǎo)一氧化氮合酶，提高線粒體細(xì)胞色素C釋放等。還有研究表明蒽環(huán)類藥物可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)心臟線粒體病以及慢性心肌病的線粒體DNA和呼吸鏈的損傷。為何心臟比其他臟器或組織更容易遭受蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷？一般認(rèn)為，相對(duì)于其他細(xì)胞，蒽環(huán)類藥物具有親心肌特性，更易在心表1常用蒽環(huán)和蒽醍類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)和蒽醌類藥物推薦最大累積劑量阿霉素(ADM)表阿霉素(EPI)吡喃阿霉素(THP)柔紅霉素(DNR)去甲氧柔紅霉素(IDA)阿克拉霉素(ACM)米托蒽醌(MIT)550mg/m2（放射治療或合并用藥，<350?400mg/m2）900?1000mg/m2（用過ADM,<800mg/m2）950mg/m2550mg/m2290mg/m22000mg（用過ADM<800mg）l60mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2）表2阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率(％)VonHoffDDSwainSM400mg/m235550mg/m2726700mg/m21848表3蒽環(huán)類藥物劑量換算表蒽環(huán)類藥物拄的,萬將 5%發(fā)生心臟毒性的蒽環(huán)累轉(zhuǎn)換系數(shù) 工口卻日積劑量阿霉素表阿霉素柔紅霉素去甲氧柔紅霉素米托蒽醌1 450mg/m20.5 900mg/m20.5 935mg/m22 225mg/m22.2 200mg/m2

肌細(xì)胞停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌細(xì)胞富含線粒體，也是產(chǎn)生ROS肌細(xì)胞停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌細(xì)胞富含線粒體，也是產(chǎn)生ROS的根源；蒽環(huán)類藥物對(duì)于心磷脂的親和力較高，可進(jìn)人線粒體，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷。4蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷概而言之，藥物性心臟毒性指接受某些藥物治療的患者，由于藥物對(duì)心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)毒性作用引起的心臟病變，包括心律失常、心臟收縮/舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大等?？鼓[瘤藥物心臟毒性的定義，指具有下面的一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)，但不包含化療/靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨床的心血管損傷：(1)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低；(2)充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀；(3)CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者都有；(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%,伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征。常見的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物有細(xì)胞毒化療藥物(蒽環(huán)類、紫杉類以及氟尿喀啶類等)、分子靶向藥物(如曲妥珠單抗和貝伐珠單抗)等。聯(lián)合化療，或化療加靶向治療可以增強(qiáng)抗腫瘤療效，但是往往也會(huì)加重心臟毒性。藥物性心臟毒性的主要臨床表現(xiàn)可為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、LVEF下降以及心肌酶譜的變化，甚至導(dǎo)致致命性的心力衰竭，可以結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)，通過臨床癥狀結(jié)合心電圖、超聲心動(dòng)圖以及同位素掃描等檢查進(jìn)行診斷。目前，臨床上主要是根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評(píng)估或不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)進(jìn)行心臟毒性分級(jí)的評(píng)定(表4、表5)。表4MB^^^ffi^＞^(NYHA)^^^^aI級(jí)：體力活動(dòng)不受限，日?；顒?dòng)不引起過度的乏力、呼吸困難或心悸，即心功能代償期。II級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無癥狀，日常活動(dòng)即可引起乏力、心悸、呼吸困難或心絞痛，亦稱I度或輕度心衰。III級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無癥狀，輕于日常的活動(dòng)即可引起上述癥狀，亦稱I度或中度心衰。W級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動(dòng)后加重，亦稱ni度或重度心衰。表5心臟不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE4.0)不良反應(yīng)心臟/心血管病癥不良反應(yīng)1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí)有癥狀，不穩(wěn)有癥狀，進(jìn)展性絞定絞痛和/或有癥狀，不穩(wěn)定絞痛急性冠狀動(dòng)

脈綜合征階段性心心臟停搏 臟停搏；需要非緊急痛；心臟酶類正 急性心肌梗 和/急性冠狀動(dòng)

脈綜合征階段性心心臟停搏 臟停搏；需要非緊急痛；心臟酶類正 急性心肌梗 和/或急性心肌梗常;血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)死；心肌酶類死；心肌酶類異常;定 異常；血液動(dòng)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定力學(xué)穩(wěn)定危及生命的后果;需

要緊急介入治療死亡死亡醫(yī)學(xué)處理有癥狀，藥物無癥狀，無需介入治療不能完全控心房顫動(dòng)、心非緊急醫(yī)學(xué)介入制，或需使用危及生命的后果;需死亡房撲動(dòng)治療裝置控制（如起搏器），或tB分切除有癥狀，藥物要緊急介入治療完全性房室非緊急醫(yī)學(xué)介入不能完全控制，或需使用危及生命的后果;需死亡傳導(dǎo)阻滯治療要緊急介入治療裝置控制（如無癥狀，無需介入治起搏器）I度房室傳導(dǎo)非緊急醫(yī)學(xué)介入阻滯治療療阻滯危及生命的后果;需死亡心臟驟停輕度疼痛中度疼痛;工具性靜止時(shí)疼痛；要緊急介入治療胸痛（心源性）ADL受影響自理ADL受傳導(dǎo)紊亂輕度癥狀；影響嚴(yán)重癥狀；需危及生命的后果;需死亡中度癥狀無需介入要緊急介入治療治療要介入治療有癥狀心衰，縮窄性心包炎無癥狀，實(shí)驗(yàn)室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常輕度至中度活動(dòng)或勞累時(shí)產(chǎn)生癥狀有癥狀，需要醫(yī)學(xué)難治療的心衰或其他難以控制的心臟病癥狀死亡或其他心臟病癥狀，對(duì)治療有反應(yīng)靜止或最低程度活動(dòng)或勞累時(shí)嚴(yán)重癥狀;需要介入治療由于射血分?jǐn)?shù)下降引發(fā)癥狀，對(duì)治療有反應(yīng)有癥狀，藥物不能完全控心力衰竭左心室收縮功能異常莫氏1/11型死亡死亡危及生命的后果;需要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機(jī)械血液動(dòng)力學(xué)支持治療）由射血分?jǐn)?shù)下降導(dǎo)致的難治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室輔助裝置，注射血管加壓藥輔助或心臟移植治療危及生命的后果;需無癥狀，無死亡房室傳導(dǎo)阻需介入治介入治療制，或需使用要緊急介入治療滯療裝置控制（如起搏器）

無癥狀,心臟酶系臟酶系異常;心肌梗死無癥狀，實(shí)驗(yàn)室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常輕度癥狀；最低程度異常，無局部缺血性ECG改變的證據(jù)輕度至中度活動(dòng)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；ECG改變與梗死形成一致靜止或微量活動(dòng)或勞累危及生命的后果;血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定危及生命的后果;需要緊急介入治療（如心肌炎或勞累時(shí)產(chǎn)生癥狀時(shí)嚴(yán)重癥狀;需要介入治療持續(xù)靜脈治療或機(jī)械血液動(dòng)力學(xué)支持治療）心悸無需介入無癥狀，ECG或體需要介入治療有癥狀性心包炎心包炎伴生危及生命的后果;需心包積液限制型心肌病檢（摩擦音）時(shí)發(fā)現(xiàn)心包炎（如胸痛）理改變（如心包縮窄）有癥狀的心力衰竭或其要緊急介入治療難治性心力衰竭，或無癥狀，實(shí)驗(yàn)室（如B輕度或中度活動(dòng)或勞累時(shí)產(chǎn)生癥狀他心臟病癥，對(duì)治療有反應(yīng)嚴(yán)重癥狀，伴其他控制效果差的心臟病癥危及生命的后果;需右心室機(jī)能型鈉尿肽）隨低氧血癥、要緊急介入治療（如障礙或心臟影像學(xué)檢查異常無癥狀，無右心哀竭；需要輸氧治療心室輔助裝置）；需要心臟移植手術(shù)危及生命的后果;血室性心律失常需介入治療需要非緊急介入治療一級(jí)高血壓（收縮壓為140?159需要醫(yī)學(xué)治療二級(jí)高血壓（收縮壓三160液動(dòng)力學(xué)危害;需要緊急介入治療高血壓前mmHg或舒張壓mmHg或舒張危及生命的后果（如期（收縮壓為90?99壓三100惡性高血壓，暫時(shí)或高血壓為120?mmHg）;需要醫(yī)學(xué)mmHg);需要持續(xù)的神經(jīng)功能缺139mmHg介入；復(fù)發(fā)或持續(xù)醫(yī)學(xué)介入；需失，高血壓危象）；需要緊急介入。兒科病人:與成人相同或舒張壓為80?89mmHg）（三24小時(shí)）；癥狀加重通過舒張壓加大超過20mmHg或之前血壓正常但現(xiàn)在大要多于一個(gè)藥的治療或比之前更強(qiáng)烈的療法。兒科病人：與成嚴(yán)重癥狀;心死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡

于140/90mmHg;人相同需要單一療法。兒科病人:復(fù)發(fā)或持續(xù)，血壓超過正常上限大于等于24小時(shí);需要單一療法/工小h 無癥狀;無 需要非緊急醫(yī)學(xué)低血壓 『人、 人、需介入 介入需要醫(yī)學(xué)介危及生命，需要緊急. 死亡入或住院 介入 死根據(jù)廠商的定義，水平高于正心肌肌鈣蛋 平高于正白I升高 ^于心肌梗死時(shí)的水平根據(jù)廠商的定義，水平高于正心肌肌鈣蛋平高于正, 、 常上限低 -根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時(shí)一致根據(jù)廠商的定義,水平與白T升高 工、口口加于心肌梗死時(shí)的水平靜止時(shí)射血分?jǐn)?shù)射血分?jǐn)?shù)下 50%?40%;比基心肌梗死時(shí)一致靜止時(shí)射血分?jǐn)?shù)39%? 靜止時(shí)射血分?jǐn)?shù)＜降 線下降10%?20%;比基線 20%19%心電圖QT間QTc450? 一下降＞20%QTc三501ms或較基至少兩個(gè)單線改變＞60ms,尖獨(dú)的心電圖端扭轉(zhuǎn)性或多態(tài)性期校正間隔 QTc481500ms時(shí)間延長 480ms中QTcN 室性心動(dòng)過速或嚴(yán)501ms 重心律失常征兆/癥狀目前廣泛應(yīng)用于臨床的多種無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)方式，主要是用于監(jiān)測(cè)心功能變化，如超聲心動(dòng)圖和MU-GA等，但是通常只能在較為晚期階段檢測(cè)出心臟毒性。心內(nèi)膜心肌活檢(EMB)是公認(rèn)地評(píng)估蒽環(huán)類心臟毒性最敏感、最特異的方法,但是因?yàn)槭怯袆?chuàng)性檢查和技術(shù)要求高，臨床應(yīng)用受到極大的限制。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌病活檢樣本具有特征性改變，光鏡下的病理學(xué)改變?yōu)樾募∷[、心肌細(xì)胞消失、間質(zhì)纖維化和肌漿網(wǎng)擴(kuò)張等；電鏡下為心肌纖維溶解、纖維束廣泛消失，Z線變形、斷裂，線粒體裂解以及心肌細(xì)胞內(nèi)空泡形成。若以活檢組織細(xì)胞受累范圍為基礎(chǔ)對(duì)心臟毒性進(jìn)行分級(jí)，1分和3分分別代表＜5%和＞35%的細(xì)胞受累。研究顯示，阿霉素累積量與EMB分級(jí)之間具有良好的相關(guān)性。活檢分級(jí)＞1.5分的患者在繼續(xù)治療中發(fā)生心衰的危險(xiǎn)>20%（表6）。表6心肌病病理組織學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（EMB分級(jí)）記分 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)"-0 正常范圍5%細(xì)胞有早期組織學(xué)改變，早期心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化1.5 5%?15%細(xì)胞顯著心肌纖維消失和/或胞質(zhì)空泡化16%?25%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化2.5 26%?35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化>35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性5蒽環(huán)類藥物心臟毒性的防治蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性通常呈現(xiàn)進(jìn)展性和不可逆性，并且具有累積性，往往影響抗腫瘤治療和患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至可能危及患者的生命，因此早期監(jiān)測(cè)和早期預(yù)防顯得尤為重要。心臟毒性的監(jiān)測(cè)積極、有效地監(jiān)測(cè)患者的心臟功能變化，可以有助于指導(dǎo)臨床用藥、優(yōu)化治療方案（化療/靶向藥物、劑量強(qiáng)度和密度第，在不影響抗腫瘤療效的同時(shí)，有可能使心臟毒性的發(fā)生率和程度降到最低。目前，監(jiān)測(cè)心臟毒性的方法很多，包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、心內(nèi)膜心肌活檢、生化標(biāo)記物等（表7）。心電圖和心肌酶譜檢測(cè)為目前臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，但缺乏特異性。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和短軸縮短分?jǐn)?shù)（FS）是常用的監(jiān)測(cè)方法，可以區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義;然而，LVEF常常低估了心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨床的心功能損傷，因此，LVEF檢測(cè)早期亞臨床心臟疾病并不敏感。已有研究表明舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn)，因此，用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法。另外,心內(nèi)膜心肌活檢仍是特異性和敏感性較高的監(jiān)測(cè)手段，但是實(shí)施困難，僅在必要時(shí)應(yīng)用。表7蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)方法方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)超聲心動(dòng)圖顯示心臟形態(tài)和功能；病人不需接觸電離輻LVEF檢測(cè)費(fèi)時(shí)，操作重復(fù)性差;LVEF對(duì)監(jiān)測(cè)早期的臨床前射;組織多普勒對(duì)監(jiān)測(cè)心臟收縮舒張功能更敏感心臟病變不敏感；FS和LVEF受前后負(fù)荷影響侵入性的一一病人接觸輻射，影放射性核素心室很好地評(píng)估射血分?jǐn)?shù)；可評(píng)估局部室壁的運(yùn)響其重復(fù)性;低空間分辨率；不顯像術(shù)（MUGA）動(dòng)和舒張功能能顯示瓣膜功能；LVEF對(duì)監(jiān)測(cè)早期的臨床前心臟病變不敏感負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可檢測(cè)出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常肌鈣蛋白是監(jiān)測(cè)心肌損傷的高特異性和敏非常規(guī)應(yīng)用生化標(biāo)記感性的標(biāo)記物;是潛在的有效的篩查工具關(guān)于臨床價(jià)值的數(shù)據(jù)比較有限磁共振成像評(píng)估心肌功能與損傷的有價(jià)值的工具價(jià)格因素限制其應(yīng)用（MRI）計(jì)算機(jī)X射線斷圖像質(zhì)量與MRI相似高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷;需專家操作并解釋結(jié)果;只能檢測(cè)小樣本的心肌組織；在中國不適合進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)近年來，一些生物標(biāo)記物如心肌肌鈣蛋白（cTn）和腦鈉肽（BNP）等用作心臟毒性的生化檢測(cè)指標(biāo)，受到廣泛關(guān)注。心肌肌鈣蛋白是肌鈣蛋白的復(fù)合體的多肽亞單位。肌鈣蛋白是參與肌肉收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白，分別由源于不同基因的3個(gè)亞基組成:心肌肌鈣蛋白C（cTnC）、4肌肌鈣蛋白T（cT-口。和心肌肌鈣蛋白1（仃山）。在心肌發(fā)生變性壞死，細(xì)胞膜破損時(shí)，cTnl、cTnT彌散進(jìn)人細(xì)胞間質(zhì)，出現(xiàn)在外周血中。應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cT-nT/Tnl的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/Tnl即可檢測(cè)到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。BNP濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。晚近的研究也顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害相關(guān)。ESM0關(guān)于化療藥物心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建議:抗腫瘤化療中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)cTnl（化療結(jié)束時(shí)，結(jié)束后12、24、36、72小時(shí)，結(jié)束后1個(gè)月）和BNP（化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72小時(shí)），以降低心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)。心臟毒性的預(yù)防和處理美國《ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中，建議大多數(shù)的心力衰竭病人需要常規(guī)應(yīng)用3類藥物:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和B-受體阻滯劑治療。因?yàn)檩飙h(huán)類藥物引起的心衰/心肌病伴有快速性心律失常，在治療蒽環(huán)類藥物引起的心衰中，臨床上通常使用B-受體阻滯劑對(duì)癥治療。對(duì)于抗腫瘤化療/靶向治療患者的心臟毒性的預(yù)防，尚未引起臨床腫瘤醫(yī)師的廣泛關(guān)注和重視。隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的治療已取得長足的進(jìn)步，客觀療效提高，生存期不斷延長，也更加注重患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存狀況。對(duì)于具有高危因素的腫瘤患者，例如有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過蒽環(huán)類藥物化療或放射治療、年輕患者、年齡＞65歲、非-美洲后裔、女性及21-三體綜合征患者等，對(duì)于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防更加重要。減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略:心臟毒性藥物治療前應(yīng)充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，酌情適當(dāng)調(diào)整用藥劑量或方案，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能，采用其他劑型（如脂質(zhì)體劑型）等。大量的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:右丙亞胺（DZR）是唯一可以有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物，目前在美國和歐盟等國家已經(jīng)列人臨床實(shí)踐指南，并且廣泛應(yīng)用。目前，已經(jīng)公認(rèn)第1次使用蒽環(huán)類藥物前就應(yīng)該使用右丙亞胺，以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。研究證實(shí)和權(quán)威指南推薦用于心臟毒性保護(hù)的藥物是右丙亞胺，可以有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物亞臨床心臟毒性的發(fā)生。右丙亞胺是螯合劑EDTA的類似物，容易穿透細(xì)胞膜并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生酶催化和非酶催化水解反應(yīng)，終產(chǎn)物與一些中間體均有鐵螯合作用，不僅可以與游離態(tài)鐵離子螯合，而且可以從Fe3+-蒽環(huán)類螯合物中奪取Fe3+,從而抑制Fe3+-蒽環(huán)類螯合物誘導(dǎo)的自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

另外，新近的研究還顯示DZR在無鐵無酶的情況下，本身就具有清除自由基（超氧陰離子自由基、羥基自由基等）和抗氧化的作用。達(dá)到了61.1%，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率降到41.2%。美國《ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出，右丙亞胺對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的患者具有心表8右丙亞胺（DZR）用藥注意事項(xiàng)達(dá)到了61.1%，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率降到41.2%。美國《ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出，右丙亞胺對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的患者具有心表8右丙亞胺（DZR）用藥注意事項(xiàng)為了有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，應(yīng)在第1次使用蒽環(huán)類藥物前就聯(lián)合使用右丙亞胺，右丙亞胺與蒽環(huán)的劑量比為10—20:1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR：DNR=20：1，DZR:EPI=10:1，DZR:MIT=50:1，DZR:PLD=10:1）。右丙亞胺用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml，快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物（表8）。項(xiàng)目 內(nèi)容使用時(shí)間 第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR,可以預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性使用劑量 DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為 10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1，DZR:DNR=20：1，DZR:EPI=10:1，DZR：MIT=50:1，DZR:PLD=10:1）使用方法 用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml，快速靜脈輸注,30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物注意事項(xiàng) ①為確保全面實(shí)現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護(hù)作用，在第1次使用蒽環(huán)類藥物治療前，即開始右丙亞胺治療，且每次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)都重復(fù)使用右丙亞胺治療②需避光保存，凍干藥物不得在25T以上貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不能立即使用，在2?8℃下貯存不得超過6小時(shí)③為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。其他的心臟保護(hù)劑，包括輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑（VC和VE等）以及其他的鐵整合劑（如去鐵敏和EDTA）等，或許也具有一定的心臟保護(hù)效果，但是用于防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性尚需進(jìn)一步研究。Meta分析顯示輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、VC和VE等對(duì)于蒽環(huán)類化療沒有明顯的心臟保護(hù)作用，只有右丙亞胺可使病人

明顯獲益，心衰的發(fā)生率明顯降低。為了減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性，尚有一些其他措施。蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量相關(guān)，因此限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量可以降低其心臟毒性的發(fā)生率。研究報(bào)道，通過持續(xù)靜脈緩慢滴注蒽環(huán)類藥物而不是靜脈推注也可以降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，其機(jī)制可能是通過降低藥物的峰濃度。然而，在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)48小時(shí)的持續(xù)輸注并不能獲得比靜脈推注（1小時(shí)注射）更好的心臟保護(hù)效果。因此，改變給藥方法是否能很好地預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性仍需深入研究。另外，使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物有可