高脂血癥的個體化藥物治療課件

高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋中南大學(xué)臨床藥理研究所高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋1高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約6000萬成人肥胖，高脂血癥病人有1.6億，其發(fā)病率還有繼續(xù)上升的趨勢。高脂血癥已經(jīng)成為當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類生命和健康的疾病。

高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約602高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，通常分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型血脂異常癥三種。其治療方法是降低血TC、TG和LDL-C水平，提高血HDL-C水平。高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰3調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）苯氧芳酸類（貝特類）膽汁酸螯合劑類煙酸類膽固醇吸收抑制劑（依澤替米貝）

據(jù)醫(yī)院調(diào)脂用藥聯(lián)網(wǎng)監(jiān)控數(shù)據(jù)表明，2OO4年16城市樣本醫(yī)院調(diào)脂用藥總金額近2億元，較2OO3年同比增長了35％，在心血管用藥總額中占6％，他汀類藥物是調(diào)脂類藥物中備受矚目的類別。調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）4各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGHDL-C他汀類20－3025－4015－205－10貝特類

／10－255010－15膽酸螯合劑20－2515－35

／14煙酸類

／15－355010－25各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGH5他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其中他汀類藥物占據(jù)1／3。據(jù)統(tǒng)計(jì)，迄今為止，全球開發(fā)和在研的他汀類藥物已有12個品種。2004年在我國銷售的他汀類調(diào)脂藥主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品種，占醫(yī)院心血管用藥整體份額的5％左右。最新上市的有羅蘇伐他?。ǔ壦。┖推シニ?他汀類藥物具有除降脂作用外的心腦血管保護(hù)作用，如改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血管平滑肌的遷移和增殖，穩(wěn)定斑塊和抑制血栓形成等。他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)和運(yùn)用，開辟了調(diào)脂治療的新紀(jì)元。他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其6已批準(zhǔn)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場份額排名洛伐他汀Lovastatin美降之0.84％12辛伐他汀Simvastin舒降之／京必舒新／辛可34.13％1普伐他汀Pravastatin普拉固／美百樂鎮(zhèn)15.55％2氟伐他汀Fluvastatin來適可7.55％5阿托伐他汀Atorvastatin立普妥／阿樂15.51％3已批準(zhǔn)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場7他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明他汀類藥物降低血漿LDL的幅度在個體間差異由10％－70％不等。1997年的一項(xiàng)臨床治療研究表明，在接受不同劑量的辛伐他汀治療的156例受試者中，近10％無明顯療效。2001年，西立伐他汀被退出市場，因?yàn)槠鋵?dǎo)致橫紋肌溶解的頻率為其他他汀類藥物的10－50倍。他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明他汀類藥物降8InterindividualVariabilityinDrugResponseAgeelderlychildrenneonatesWeightSexHeightGenotypeEnvironmentalFactorsdiet/smoking/comedications

ConcomitantDiseaseDiseaseProcess產(chǎn)生藥物反應(yīng)個體差異的原因InterindividualVariabilityin基因?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因素造成的?；?qū)蛐蛡€體化藥物治療：利用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)和基因芯片技術(shù)對不同個體的藥物相關(guān)基因進(jìn)行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實(shí)施給藥方案，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥，以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應(yīng)，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而達(dá)到最理想的治療效果?；?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因10個體化用藥個體化用藥11高脂血癥的個體化藥物治療課件12ProportionofDrugsMetabolizedbyIndividualCYPP450’sMajorCYP450ContentofHumanLiverCYP2D6CYP1A2CYP2A6CYP3ACYP2C9/10CYP2C19CYP2E1CYP2D6OtherCYP1A2CYP2A6CYP2B6CYP3A4CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP450—主要藥物代謝酶ProportionofMajorCYP450Con13主要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT2ATPATPATPATPATPHEPATOCYTEBLOODBILEBLOODMRP3ATPOATP-BMRP2BCRP

MDR3

P-gp

BSEPBILEOATP-COATP8OCT1NTCP主要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT2ATPATPATPATPATPHEP14與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他汀CYP3A4(5)MDR1辛伐他汀CYP3A4(5)CYP2D6MDR1洛伐他汀CYP3A4(5)CYP3A5CYP2D6CYP2C9MDR1氟伐他汀CYP2C9CYP2C8CYP3A4MDR1普伐他汀不經(jīng)CYP酶代謝OATP-C羅蘇伐他汀CYP2C9OATP-CBCRP匹伐他汀

不經(jīng)CYP酶代謝OATP-CBCRP與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他15CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用CYP3A4＊4：辛伐他汀CYP3A5＊3：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP2D6＊10：辛伐他汀CYP2C9＊3：氟伐他汀羅蘇伐他汀普伐他汀和匹伐他汀不經(jīng)由P450酶代謝，目前未見有CYP450酶遺傳多態(tài)性影響其應(yīng)用的報道，因此較為安全。CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用16CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥物，個體間的活性差異顯著。遺傳多態(tài)性：CYP3A4＊4（Ile118Val）功能意義：導(dǎo)致酶活性降低發(fā)生頻率：3.32%（大陸）1.5%（臺灣）目標(biāo)藥物：辛伐他汀CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥17

AnWang,Hong-HaoZhouetal(2005)Ile118ValgeneticpolymorphismofCYP3A4anditseffectsonlipid-loweringefficacyofsimvastatininChinesehyperlipidemicpatients.EurJClinPharmacol(2005)60:843–848不同基因型的高脂血癥患者口服辛伐他汀(20mg/day,4weeks)后的降脂療效比較

AnWang,Hong-HaoZhouetal18CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代謝許多種藥物，個體間存在著顯著的差異性表達(dá)。遺傳多態(tài)性：CYP3A5＊3功能意義：導(dǎo)致酶活性表達(dá)缺失發(fā)生頻率：77.8%(大陸)72.6%(臺灣)70%(韓國)71%(日本)目標(biāo)藥物：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代19KariT.Kivisto

etal(2004)Lipid-loweringresponsetostatinsisaffectedbyCYP3A5

polymorphism.Pharmacogenetics2004,Vol14No8

口服他汀類藥物一年，不同CYP3A5基因型之間血漿LDL濃度、總膽固醇改變量和LDL改變量的比較。KariT.Kivistoetal(2004)L20CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的30％，且許多相關(guān)藥物的治療濃度范圍窄，低濃度時療效不佳，而較高濃度時出現(xiàn)毒性作用，所以CYP2D6的多態(tài)性研究有很強(qiáng)的臨床意義。

中國人群中CYP2D6基因突變的功能意義及其分布頻率基因型突變位點(diǎn)蛋白變異活性影響頻率CYP2D6wt無無正常23.6%CYP2D6*2G1749C1749位多態(tài)性正?；蛏?5.5％CYP2D6*5大片段基因缺失酶缺失無活性7.2%CYP2D6*10C188T188位多態(tài)性降低51.6％CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的21AndréB.Mulderetal(2001)AssociationofpolymorphisminthecytochromeCYP2D6andtheefficacyandtolerabilityofsimvastatin.CLINICALPHARMACOLOGY&THER-APEUTICSVOLUME70,NUMBER6對不同CYP2D6基因型的病人口服辛伐他汀的情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同基因型之間辛伐他汀的耐受量、降脂療效和所需劑量均存在顯著性差異，CYP2D6的基因多態(tài)性可以影響經(jīng)其代謝的辛伐他汀在臨床上的應(yīng)用P<0.05AndréB.Mulderetal(2001)A22CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化12％的臨床常用藥物，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：CYP2C9＊3（Ile359Leu）功能意義：導(dǎo)致酶的活性降低發(fā)生頻率：8%(中國)6%(韓國)1.4%(日本)目標(biāo)藥物：氟伐他汀CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化23JuliaKirchheiner(2003)InfluenceofCYP2C9polymorphismsonthepharmacokineticsandcholesterol-loweringactivityof(-)-3S,5R-fluvastatinand(+)-3R,5S-fluvastatininhealthyvolunteers.CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICSVOLUME74,NUMBER2p<0.001JuliaKirchheiner(2003)Influe24MDR1(G2677T/AC3435T

haplotype)：阿托伐他汀SLCO1B1(A388GT521Chaplotype)：普伐他?。⑼蟹ニ。练ニCRP(421C>A)：羅蘇伐他汀匹伐他汀藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用25MDR1

遺傳多態(tài)性：G2677T/A+C3435T功能意義：導(dǎo)致P-gP表達(dá)下調(diào)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低發(fā)生頻率：C3435T44%(中國)56.2%(韓國)39%(日本)目標(biāo)藥物：阿托伐他汀辛伐他汀(?)洛伐他汀(?)MDR126KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.C3435TKoujiKajinamietal(2004)Po27KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.Haplotype(G2677T/A+C3435T)2:GC/GC1:GC/T(A)T0:T(A)T/T(A)TP<0.05KoujiKajinamietal(2004)Po28IntracellularExtracellularF73LV82AN130D(A388G)R152KP155TE156GV174A(T521C)D241NN432DD462GG488AD655GE667GI353TN151SP336RC485FTironaetal,J.Biol.Chem.276:35669-35675,2001

*5and*15haplotypeSLCO1B1在中國人中常見的兩個基因突變：A388G和T521CIntracellularExtracellularF73L29T521C74%30%62.9%73.4%A388GAfricanAmericans?(n=44)EuropeanAmericans?(n=49)Japanese?(n=120)Chinese*(n=111)Allele

NDND15.8%14.0%*Datafromthisstudy.?DatafromNishizatoandNazawaetal,?DatafromTironaetal.FrequenciesofSLCO1B1variantsamongdifferentethnicpopulationsT521C74%30%62.9%73.4%A388GAfri30-14.5％TC(9)0.034-22.4％TT(36)PpercentageTCLDL-CHDL-CTGSLCO1B1521T>C&普伐他汀Totalcholesterol,LDLcholesterol,HDLcholesterolandtriglycerideinthecontrolgroupandSLCO1B1521T>Cmutantgroupaftertreatmentwith20mgpravastatindailyfor30days.-14.5％TC(9)-22.4％TT(36)Pper31SLCO1B1521T>C&普伐他?。⑼蟹ニ。练ニachibana-Iimorietal(2004)EffectofgeneticpolymorphismofOATP-C(SLCO1B1)onlipid-loweringresponsetoHMG-CoAreductaseinhibitors.DrugMetabPharmacokinet.2004Oct;19(5):375-80研究者對66名使用他汀類藥物（普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ。┑母哐颊哌M(jìn)行SLCO1B1521T>C的基因分型，比較不同基因型之間他汀類藥物的降脂效果（測定治療前后患者的TC、LDL-C、HDL-C和TG），發(fā)現(xiàn)攜帶521C的患者其TC的降低程度明顯弱于只攜帶521T的患者。SLCO1B1521T>C這一基因突變可影響多種經(jīng)由OATP-C轉(zhuǎn)運(yùn)的他汀類藥物的療效。SLCO1B1521T>C&普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ?2HaplotypeorHaplotypepairsFrequency(n)Haplotype(n=222)AT(*1a)GT(*1b)GC(*15)26.1%(58)59.9%(133)14%(31)Haplotypepairs(n=111)ATGT(*1a/*1b)GTGC(*1b/*15)GTGT(*1b/*1b)ATGC(*1a/*15)ATAT(*1a/*1a)GCGC(*15/*15)27.9%(31)18.0%(20)36.9%(41)6.3%(7)9.0%(10)1.8%(2)SLCO1B1的單倍型分析SLCO1B1*1a、*1b和*15是該基因在中國人中最常見的單倍型HaplotypeorHaplotypepairsFr33SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MichaelIgel(2006)ImpactoftheSLCO1B1polymorphismonthepharmacokineticsandlipid-loweringefficacyofmultiple-dosepravastatin.ClinPharmacolTher2006;79:419-26.)Variantgroup:SLCO1B1haplotype*15(388A>G和521T>C）SLCO1B1haplotype*17(－11187G>A,388A>G和521T>C）SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MichaelIgel34SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishizato(2003)PolymorphismsofOATP-C(SLC21A6)andOAT3(SLC22A8)genes:Consequencesforpravastatinpharmacokinetics.ClinPharmacolTher2003;73:554-65.OATP-C*1b/*1b(21.7%)OATP-C*1b/*15(14.2%)OATP-C*15/*15(0.8%)SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishiz35SLCO1B1單倍型&普伐他汀（3）MikkoNiemia(2004)Highplasmapravastatinconcentrationsareassociatedwithsinglenucleotidepolymorphismsandhaplotypesoforganicaniontransportingpolypeptide-C(OATP-C,SLCO1B1)Pharmacogenetics2004,14:429–440SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MikkoNiemia36BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝臟泵入膽管，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：BCRP421C>A

功能意義：轉(zhuǎn)運(yùn)活性下降發(fā)生頻率：8%(中國)1.4%(日本)目標(biāo)藥物：羅蘇伐他汀匹伐他汀BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝37

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)P

AUC(0-72)(ng·h/mL)33.8±11.4(23.23-44.31)59.6±22.2(39.04-80.08)0.018AUC(0-)(ng·h/mL)34.9±11.9(23.95-45.95)62.2±23.5(40.43-83.98)0.018Cmax(ng/mL)5.1±2.4(2.92-7.28)9.9±5.4(5.01-14.95)0.048T1/2(h)21.0±1.9(19.26-22.74)20.8±1.8(18.90-44.46)0.406Tmax(h)2.14±0.9(1.31-2.98)1.79±0.6(1.26-2.31)0.392CL/F(L/h)674.0±297.6(398.7-949.3)384.7±161.2(235.6-533.8)0.043Pharmacokineticparametersofsingle20mgoraldoseofrosuvastatininrelationtoBCRP421C>ASNPZhangWeietal(2006)RoleofBCRP421C>ApolymorphismonrosuvastatinpharmacokineticsinhealthyChinesemales.ClinChimActa.2006Nov

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)38CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α羥化酶，是膽汁酸合成的限速酶ABCG5/G8：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子G5/G8介導(dǎo)膽固醇分泌進(jìn)入膽汁兩者共同影響肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量,促進(jìn)膽汁酸合成并排入膽汁遺傳多態(tài)性：CYP7A1(A-204C);ABCG5/G8(DI9H)目標(biāo)藥物：阿托伐他汀發(fā)生頻率：>15%(A-204C);功能意義：攜帶ABCG8等位基因H19患者血清LDL-C下降幅度顯著大于DD純合子，這個差別在同時攜帶有CYP7A1野生型基因的受試者中進(jìn)一步擴(kuò)大，但隨著攜帶變異型等位基因數(shù)目的增加，血清LDL-C下降的幅度降低，而且ABCG8DI9H變異對阿托伐他汀的療效不再產(chǎn)生影響。K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α39

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋不同基因型攜帶者治療后血脂下降值之間差異的4.5％和3.0％，而兩者的累積效應(yīng)則可以解釋此差異的8.0％。這是迄今為止第一個關(guān)于位于不同基因且對同一表型產(chǎn)生相反作用的兩個多態(tài)性累積作用的研究。

K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293337名高脂血癥病人/10mg阿托伐他汀

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋40膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)中起核心作用，由此將外周組織中的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟，膽固醇被優(yōu)先分泌入膽汁，CETP是幾種對RCT起關(guān)鍵作用的蛋白之一。遺傳多態(tài)性：TaqIB多態(tài)性（內(nèi)含子）；A-629C（啟動子）目標(biāo)藥物：阿托伐他??；普伐他汀發(fā)生頻率：>40%(TaqIB多態(tài)性);功能意義：兩個基因位點(diǎn)的多態(tài)性對于他汀類的療效都存在影響，并且兩者之間可能存在連鎖不平衡。B1B1／CC基因型者的血漿基礎(chǔ)CETP活性較高，HDL的濃度較低，因而比較容易形成動脈粥樣硬化，但相對的，該基因型的患者，其對于他汀類藥物治療后獲益也較多。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT41DIABETESCARE,VOLUME26,NUMBER4,APRIL2003阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg217例2型糖尿病患者DIABETESCARE,VOLUME26,NUMB42Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病患者中的研究發(fā)現(xiàn)，在用普伐他汀40mg／d治療2周后，使B1B1基因型患者冠狀動脈狹窄進(jìn)展減慢，但對于B2B2基因型無影響，而對于血脂的影響，CETP各基因型之間無明顯的差異。

(JAKuivenhoven,JWJukema,AHZwinderman，TheroleofacommonvariantoftheCETPgeneintheprogressionofcoronaryatherosclosis,NEnglJMed，1998，338：86-93)Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病43肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿中一個脂肪分解酶，在LDL－C和HDL－C的新陳代謝中起重要作用。遺傳多態(tài)性：C-514T（啟動子）目標(biāo)藥物：洛伐他?。粺焿A；考來替泊發(fā)生頻率：20％－50％功能意義：Zambon等研究了49例血脂異常的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)不同的HL啟動子基因型對調(diào)脂治療的效果有明顯的差異。在用洛伐他汀+考來替泊或者煙酸+考來替泊治療2.5年后，發(fā)現(xiàn)CC基因型比TC和TT基因型的HL活性降低明顯，治療后LDL-C和HDL2-C均顯著降低。同時，CC型患者96％冠心病可有逆轉(zhuǎn)，而TC型僅有6O％逆轉(zhuǎn)，TT型無一例逆轉(zhuǎn)。由此提示，在血脂異常的冠心病患者，HL基因C-514T多態(tài)性對預(yù)測調(diào)脂療效及其對冠心病的治療價值有一定意義。肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿44AlbertoZambon,MD,PhD,CommonHepaticLipaseGenePromoterVariantDeterminesClinicalResponsetoIntensiveLipid-LoweringTreatment,Circulation.2001;103:792-798.

肝酯酶在降脂治療中扮演的重要角色C-514T對冠心病治療預(yù)后的影響AlbertoZambon,MD,PhD,Commo45

Figure1.ChangeinHLactivity(A),LDLbuoyancy(B),andpercentHDL2-cholesterol(C)duringintensivelipid-loweringtherapyinpatientswithdifferentHLgenepromotergenotypes(CC,TC,andTT).

Figure1.ChangeinHLactivi46低密度脂蛋白受體(LDL-r)

LDL-r基因突變是造成高膽固醇血癥的主要原因，突變可造成受體的缺失，或者受體功能的缺陷。同時，LDL-r基因突變對于他汀類療效亦有影響。遺傳多態(tài)性：△>15kb(受體缺失）；W66G（受體缺失）；C646Y（受體缺陷）目標(biāo)藥物：各種他汀類藥物功能意義：在家族性高膽固醇血癥患者中，LDL-r基因突變的類型(受體缺失或受體缺陷)對他汀類藥物的療效會有不同的影響。同時LDL-r基因突變的類型還會改變ApoE基因多態(tài)性對他汀類藥物療效的影響。低密度脂蛋白受體(LDL-r)

LDL-r基因突變是造成高膽47研究63例雜合子型家族性高膽固醇血癥的青少年（其中47例用辛伐他汀20mg／d治療6周，另16例以安慰劑對照）在LDL-r缺失的個體其平均總膽固醇和LDL-C下降的程度要低于LDL-r缺陷的個體，其差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

M.-C.Vohletal./Atherosclerosis160(2002)361–368研究63例雜合子型家族性高膽固醇血癥的青少年（其中47例用辛48在47例用辛伐他?。?0mg/d）治療6周的雜合子型家族性高膽固醇血癥的青少年之中,LDL-r缺陷的患者療效呈劑量依賴性，LDL-r缺失的患者則否。

M.-C.Vohletal./Atherosclerosis160(2002)361–368在47例用辛伐他?。?0mg/d）治療6周的雜合子型家族性49帶有ApoE的E2等位基因的個體在辛伐他汀治療后血漿LDL-C下降程度大于E3和E4的攜帶者，但這一結(jié)果只有在LDL-r缺失的個體中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果表明：ApoE基因型對于辛伐他汀療效存在影響，但是受到LDL-r基因突變種類(受體的缺失或缺陷)的限制。

M.-C.Vohletal./Atherosclerosis160(2002)361–368帶有ApoE的E2等位基因的個體在辛伐他汀治療后血漿LDL-50ArteriesclerThrombVascBi0l，1998。18:1007-1012

Couture等在雜合子性的家族性高膽固醇血癥兒童和青少年中的研究發(fā)現(xiàn)：在用辛伐他汀20mg／d治療6周后，W66G突變、△>15kb突變以及C646Y突變其LDL-C下降的幅度分別為31％、38％和42％(P<0.05)。ArteriesclerThrombVasc51載脂蛋白E(ApoE)

載脂蛋白E:在脂質(zhì)代謝中ApoE作為配體與LDL-r和ApoE受體結(jié)合,已知影響普通人群LDL-C水平的遺傳因素中，ApoE是最重要的一個。遺傳多態(tài)性：人類的ApoE是一個由三個等位基因ε2，ε3和ε4確定的遺傳多形性蛋白。發(fā)生頻率：在正常人群Framingham研究的2457例研究對象中，評估ApoE等位基因頻率，ε2，ε3和ε4分別是8％，78％和14％。目標(biāo)藥物：各種他汀類藥物功能意義：幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，個體的ApoE基因型和他汀類藥物治療的血漿脂蛋白-脂質(zhì)變化之間有重要的交互作用。他汀類藥物對等位基因ε2攜帶者的降脂作用最強(qiáng)，而在ε4攜帶者中往往療效不佳,ε3攜帶者的降脂療效介于兩者之間.載脂蛋白E(ApoE)

載脂蛋白E:在脂質(zhì)代謝中ApoE52OrdovasJM.Atherosclerosis，1995．113：157-166．

KoimyshiT．JCainPhannacol,2OOl.41：1055-1058．

Ordovas等的研究表明，在97例原發(fā)性高膽固醇血癥患者中，用普伐他汀40mg／d治療12個月后，ε2等位基因攜帶者LDL-C下降的程度大于ε3純合子及ε4基因的攜帶者，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果表明普伐他汀的療效受ApoE基因型的影響。Kobayashi等在日本的Ⅱ型高脂血癥患者用20mg／d普伐他汀治療后進(jìn)行的研究也得到了類似歐美的結(jié)果，即ε2等位基因攜帶者LDL-C下降的程度大于ε3純合子及E4基因的攜帶者。OrdovasJM.Atherosclerosis，1953HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶:是膽固醇合成的限速酶，為他汀類藥物作用的靶標(biāo)。遺傳多態(tài)性：SNP12和SNP29組成的單倍型發(fā)生頻率：目標(biāo)藥物：普伐他汀功能意義：基因組學(xué)研究結(jié)果顯示編碼HMG－CoA還原酶的基因突變導(dǎo)致普伐他汀降低膽固醇的作用顯著降低HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶:是膽固醇合成的限速54ChasmanDI．JAMA，2004，291：2821-2827．對于HMG－CoA還原酶基因SNP12雜合子個體來說，其服用普伐他汀后總膽固醇下降0.85mmol/L，而其他野生純合子個體平均總膽固醇變化為1.09mmol/L?？傮w有效性下降21.8％(OR024，95％C10.10—0.38，P=0.001)。對于SNP29來說，與野生純合子相比，雜合子個體有效性下降22.3％(OR0.24，95％CL0.10-0.38，P<0.001)。這種效應(yīng)主要表現(xiàn)在LDL-C上，攜帶雜合子的個體LDL-C下降幅度低于野生純合子個體近19％(P值<0.005)。ChasmanDI．JAMA，2004，255其他調(diào)脂藥物的個體化藥物治療貝特類藥物：作用機(jī)理為激活核膜上的過氧化酶體激活增值型受體（PPAR），是降低甘油三酯（TG）水平最有效的藥物。代表藥物：吉非羅奇（Gemfibrozi）非諾貝特（Fenofibrate）其他調(diào)脂藥物的個體化藥物治療貝特類藥物：作用機(jī)理為激活核膜上56吉非羅奇（Gemfibrozi）相關(guān)基因：PPARα遺傳多態(tài)性：L162V發(fā)生頻率：6.2％（歐洲人）；12.85（加拿大人）目標(biāo)藥物：吉非羅奇功能意義：攜帶162V等位基因的個體比162L純合子的個體在使用吉非羅奇時有更明顯的HDL2-C的升高.吉非羅奇（Gemfibrozi）相關(guān)基因：PPARα57

YohanBosseetal.InfluencesofthePPAR-L162VpolymorphismonplasmaHDL2-cholesterolresponseofabdominallyobesementreatedwithgemfibrozil.GeneticsINMedicineJuly/August2002Vol.4No.4Fig.2ChangesinHDL-CandHDL-Csubfractionsingemfibrozil-treatedparticipantsaccordingtoPPAR-L162Vgenotype(N26L162-HMZand6V162carriers).

吉非羅奇600mgbid63名腹型肥胖者

YohanBosseetal.Influences58高脂血癥的個體化藥物治療課件59Drug-StatinInteractions他汀類藥物在與其它藥物合用時常會發(fā)生藥物間的相互作用，表現(xiàn)為血藥濃度升高，療效下降和副反應(yīng)增加，其機(jī)制一般是合用的藥物作用于藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而影響到他汀類藥物的吸收、分布、代謝和排泄。他汀類藥物的常見副反應(yīng)：肝損傷（轉(zhuǎn)氨酶升高）體重減輕肌痛（肌酸磷酸激酶>1000U/l）橫紋肌溶解（伴腎功能損害）因當(dāng)引起足夠的重視?。?！Drug-StatinInteractions他汀類藥物在60與他汀類合用時發(fā)生相互作用的藥物與他汀類合用時發(fā)生61AlexandraEetal(2005)PrevalenceofPotentiallySevereDrug-DrugInteractionsinAmbulatoryPatientswithDyslipidaemiaReceivingHMG-CoAReductaseInhibitorTherapy.DrugSafety2005;28(3):263-275AlexandraEetal(2005)Preval62高脂血癥的個體化藥物治療課件63高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋中南大學(xué)臨床藥理研究所高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋64高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約6000萬成人肥胖，高脂血癥病人有1.6億，其發(fā)病率還有繼續(xù)上升的趨勢。高脂血癥已經(jīng)成為當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類生命和健康的疾病。

高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約6065高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，通常分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型血脂異常癥三種。其治療方法是降低血TC、TG和LDL-C水平，提高血HDL-C水平。高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰66調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）苯氧芳酸類（貝特類）膽汁酸螯合劑類煙酸類膽固醇吸收抑制劑（依澤替米貝）

據(jù)醫(yī)院調(diào)脂用藥聯(lián)網(wǎng)監(jiān)控數(shù)據(jù)表明，2OO4年16城市樣本醫(yī)院調(diào)脂用藥總金額近2億元，較2OO3年同比增長了35％，在心血管用藥總額中占6％，他汀類藥物是調(diào)脂類藥物中備受矚目的類別。調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）67各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGHDL-C他汀類20－3025－4015－205－10貝特類

／10－255010－15膽酸螯合劑20－2515－35

／14煙酸類

／15－355010－25各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGH68他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其中他汀類藥物占據(jù)1／3。據(jù)統(tǒng)計(jì)，迄今為止，全球開發(fā)和在研的他汀類藥物已有12個品種。2004年在我國銷售的他汀類調(diào)脂藥主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品種，占醫(yī)院心血管用藥整體份額的5％左右。最新上市的有羅蘇伐他?。ǔ壦。┖推シニ?他汀類藥物具有除降脂作用外的心腦血管保護(hù)作用，如改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血管平滑肌的遷移和增殖，穩(wěn)定斑塊和抑制血栓形成等。他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)和運(yùn)用，開辟了調(diào)脂治療的新紀(jì)元。他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其69已批準(zhǔn)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場份額排名洛伐他汀Lovastatin美降之0.84％12辛伐他汀Simvastin舒降之／京必舒新／辛可34.13％1普伐他汀Pravastatin普拉固／美百樂鎮(zhèn)15.55％2氟伐他汀Fluvastatin來適可7.55％5阿托伐他汀Atorvastatin立普妥／阿樂15.51％3已批準(zhǔn)上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場70他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明他汀類藥物降低血漿LDL的幅度在個體間差異由10％－70％不等。1997年的一項(xiàng)臨床治療研究表明，在接受不同劑量的辛伐他汀治療的156例受試者中，近10％無明顯療效。2001年，西立伐他汀被退出市場，因?yàn)槠鋵?dǎo)致橫紋肌溶解的頻率為其他他汀類藥物的10－50倍。他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明他汀類藥物降71InterindividualVariabilityinDrugResponseAgeelderlychildrenneonatesWeightSexHeightGenotypeEnvironmentalFactorsdiet/smoking/comedications

ConcomitantDiseaseDiseaseProcess產(chǎn)生藥物反應(yīng)個體差異的原因InterindividualVariabilityin基因?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因素造成的。基因?qū)蛐蛡€體化藥物治療：利用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)和基因芯片技術(shù)對不同個體的藥物相關(guān)基因進(jìn)行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實(shí)施給藥方案，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥，以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應(yīng)，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而達(dá)到最理想的治療效果。基因?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因73個體化用藥個體化用藥74高脂血癥的個體化藥物治療課件75ProportionofDrugsMetabolizedbyIndividualCYPP450’sMajorCYP450ContentofHumanLiverCYP2D6CYP1A2CYP2A6CYP3ACYP2C9/10CYP2C19CYP2E1CYP2D6OtherCYP1A2CYP2A6CYP2B6CYP3A4CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP450—主要藥物代謝酶ProportionofMajorCYP450Con76主要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT2ATPATPATPATPATPHEPATOCYTEBLOODBILEBLOODMRP3ATPOATP-BMRP2BCRP

MDR3

P-gp

BSEPBILEOATP-COATP8OCT1NTCP主要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT2ATPATPATPATPATPHEP77與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他汀CYP3A4(5)MDR1辛伐他汀CYP3A4(5)CYP2D6MDR1洛伐他汀CYP3A4(5)CYP3A5CYP2D6CYP2C9MDR1氟伐他汀CYP2C9CYP2C8CYP3A4MDR1普伐他汀不經(jīng)CYP酶代謝OATP-C羅蘇伐他汀CYP2C9OATP-CBCRP匹伐他汀

不經(jīng)CYP酶代謝OATP-CBCRP與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他78CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用CYP3A4＊4：辛伐他汀CYP3A5＊3：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP2D6＊10：辛伐他汀CYP2C9＊3：氟伐他汀羅蘇伐他汀普伐他汀和匹伐他汀不經(jīng)由P450酶代謝，目前未見有CYP450酶遺傳多態(tài)性影響其應(yīng)用的報道，因此較為安全。CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用79CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥物，個體間的活性差異顯著。遺傳多態(tài)性：CYP3A4＊4（Ile118Val）功能意義：導(dǎo)致酶活性降低發(fā)生頻率：3.32%（大陸）1.5%（臺灣）目標(biāo)藥物：辛伐他汀CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥80

AnWang,Hong-HaoZhouetal(2005)Ile118ValgeneticpolymorphismofCYP3A4anditseffectsonlipid-loweringefficacyofsimvastatininChinesehyperlipidemicpatients.EurJClinPharmacol(2005)60:843–848不同基因型的高脂血癥患者口服辛伐他汀(20mg/day,4weeks)后的降脂療效比較

AnWang,Hong-HaoZhouetal81CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代謝許多種藥物，個體間存在著顯著的差異性表達(dá)。遺傳多態(tài)性：CYP3A5＊3功能意義：導(dǎo)致酶活性表達(dá)缺失發(fā)生頻率：77.8%(大陸)72.6%(臺灣)70%(韓國)71%(日本)目標(biāo)藥物：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代82KariT.Kivisto

etal(2004)Lipid-loweringresponsetostatinsisaffectedbyCYP3A5

polymorphism.Pharmacogenetics2004,Vol14No8

口服他汀類藥物一年，不同CYP3A5基因型之間血漿LDL濃度、總膽固醇改變量和LDL改變量的比較。KariT.Kivistoetal(2004)L83CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的30％，且許多相關(guān)藥物的治療濃度范圍窄，低濃度時療效不佳，而較高濃度時出現(xiàn)毒性作用，所以CYP2D6的多態(tài)性研究有很強(qiáng)的臨床意義。

中國人群中CYP2D6基因突變的功能意義及其分布頻率基因型突變位點(diǎn)蛋白變異活性影響頻率CYP2D6wt無無正常23.6%CYP2D6*2G1749C1749位多態(tài)性正常或升高15.5％CYP2D6*5大片段基因缺失酶缺失無活性7.2%CYP2D6*10C188T188位多態(tài)性降低51.6％CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的84AndréB.Mulderetal(2001)AssociationofpolymorphisminthecytochromeCYP2D6andtheefficacyandtolerabilityofsimvastatin.CLINICALPHARMACOLOGY&THER-APEUTICSVOLUME70,NUMBER6對不同CYP2D6基因型的病人口服辛伐他汀的情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同基因型之間辛伐他汀的耐受量、降脂療效和所需劑量均存在顯著性差異，CYP2D6的基因多態(tài)性可以影響經(jīng)其代謝的辛伐他汀在臨床上的應(yīng)用P<0.05AndréB.Mulderetal(2001)A85CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化12％的臨床常用藥物，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：CYP2C9＊3（Ile359Leu）功能意義：導(dǎo)致酶的活性降低發(fā)生頻率：8%(中國)6%(韓國)1.4%(日本)目標(biāo)藥物：氟伐他汀CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化86JuliaKirchheiner(2003)InfluenceofCYP2C9polymorphismsonthepharmacokineticsandcholesterol-loweringactivityof(-)-3S,5R-fluvastatinand(+)-3R,5S-fluvastatininhealthyvolunteers.CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICSVOLUME74,NUMBER2p<0.001JuliaKirchheiner(2003)Influe87MDR1(G2677T/AC3435T

haplotype)：阿托伐他汀SLCO1B1(A388GT521Chaplotype)：普伐他?。⑼蟹ニ。练ニCRP(421C>A)：羅蘇伐他汀匹伐他汀藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用88MDR1

遺傳多態(tài)性：G2677T/A+C3435T功能意義：導(dǎo)致P-gP表達(dá)下調(diào)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低發(fā)生頻率：C3435T44%(中國)56.2%(韓國)39%(日本)目標(biāo)藥物：阿托伐他汀辛伐他汀(?)洛伐他汀(?)MDR189KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.C3435TKoujiKajinamietal(2004)Po90KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.Haplotype(G2677T/A+C3435T)2:GC/GC1:GC/T(A)T0:T(A)T/T(A)TP<0.05KoujiKajinamietal(2004)Po91IntracellularExtracellularF73LV82AN130D(A388G)R152KP155TE156GV174A(T521C)D241NN432DD462GG488AD655GE667GI353TN151SP336RC485FTironaetal,J.Biol.Chem.276:35669-35675,2001

*5and*15haplotypeSLCO1B1在中國人中常見的兩個基因突變：A388G和T521CIntracellularExtracellularF73L92T521C74%30%62.9%73.4%A388GAfricanAmericans?(n=44)EuropeanAmericans?(n=49)Japanese?(n=120)Chinese*(n=111)Allele

NDND15.8%14.0%*Datafromthisstudy.?DatafromNishizatoandNazawaetal,?DatafromTironaetal.FrequenciesofSLCO1B1variantsamongdifferentethnicpopulationsT521C74%30%62.9%73.4%A388GAfri93-14.5％TC(9)0.034-22.4％TT(36)PpercentageTCLDL-CHDL-CTGSLCO1B1521T>C&普伐他汀Totalcholesterol,LDLcholesterol,HDLcholesterolandtriglycerideinthecontrolgroupandSLCO1B1521T>Cmutantgroupaftertreatmentwith20mgpravastatindailyfor30days.-14.5％TC(9)-22.4％TT(36)Pper94SLCO1B1521T>C&普伐他汀／阿托伐他?。练ニachibana-Iimorietal(2004)EffectofgeneticpolymorphismofOATP-C(SLCO1B1)onlipid-loweringresponsetoHMG-CoAreductaseinhibitors.DrugMetabPharmacokinet.2004Oct;19(5):375-80研究者對66名使用他汀類藥物（普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ。┑母哐颊哌M(jìn)行SLCO1B1521T>C的基因分型，比較不同基因型之間他汀類藥物的降脂效果（測定治療前后患者的TC、LDL-C、HDL-C和TG），發(fā)現(xiàn)攜帶521C的患者其TC的降低程度明顯弱于只攜帶521T的患者。SLCO1B1521T>C這一基因突變可影響多種經(jīng)由OATP-C轉(zhuǎn)運(yùn)的他汀類藥物的療效。SLCO1B1521T>C&普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ?5HaplotypeorHaplotypepairsFrequency(n)Haplotype(n=222)AT(*1a)GT(*1b)GC(*15)26.1%(58)59.9%(133)14%(31)Haplotypepairs(n=111)ATGT(*1a/*1b)GTGC(*1b/*15)GTGT(*1b/*1b)ATGC(*1a/*15)ATAT(*1a/*1a)GCGC(*15/*15)27.9%(31)18.0%(20)36.9%(41)6.3%(7)9.0%(10)1.8%(2)SLCO1B1的單倍型分析SLCO1B1*1a、*1b和*15是該基因在中國人中最常見的單倍型HaplotypeorHaplotypepairsFr96SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MichaelIgel(2006)ImpactoftheSLCO1B1polymorphismonthepharmacokineticsandlipid-loweringefficacyofmultiple-dosepravastatin.ClinPharmacolTher2006;79:419-26.)Variantgroup:SLCO1B1haplotype*15(388A>G和521T>C）SLCO1B1haplotype*17(－11187G>A,388A>G和521T>C）SLCO1B1單倍型&普伐他汀（1）MichaelIgel97SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishizato(2003)PolymorphismsofOATP-C(SLC21A6)andOAT3(SLC22A8)genes:Consequencesforpravastatinpharmacokinetics.ClinPharmacolTher2003;73:554-65.OATP-C*1b/*1b(21.7%)OATP-C*1b/*15(14.2%)OATP-C*15/*15(0.8%)SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishiz98SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MikkoNiemia(2004)Highplasmapravastatinconcentrationsareassociatedwithsinglenucleotidepolymorphismsandhaplotypesoforganicaniontransportingpolypeptide-C(OATP-C,SLCO1B1)Pharmacogenetics2004,14:429–440SLCO1B1單倍型&普伐他汀（3）MikkoNiemia99BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝臟泵入膽管，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：BCRP421C>A

功能意義：轉(zhuǎn)運(yùn)活性下降發(fā)生頻率：8%(中國)1.4%(日本)目標(biāo)藥物：羅蘇伐他汀匹伐他汀BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝100

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)P

AUC(0-72)(ng·h/mL)33.8±11.4(23.23-44.31)59.6±22.2(39.04-80.08)0.018AUC(0-)(ng·h/mL)34.9±11.9(23.95-45.95)62.2±23.5(40.43-83.98)0.018Cmax(ng/mL)5.1±2.4(2.92-7.28)9.9±5.4(5.01-14.95)0.048T1/2(h)21.0±1.9(19.26-22.74)20.8±1.8(18.90-44.46)0.406Tmax(h)2.14±0.9(1.31-2.98)1.79±0.6(1.26-2.31)0.392CL/F(L/h)674.0±297.6(398.7-949.3)384.7±161.2(235.6-533.8)0.043Pharmacokineticparametersofsingle20mgoraldoseofrosuvastatininrelationtoBCRP421C>ASNPZhangWeietal(2006)RoleofBCRP421C>ApolymorphismonrosuvastatinpharmacokineticsinhealthyChinesemales.ClinChimActa.2006Nov

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)101CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α羥化酶，是膽汁酸合成的限速酶ABCG5/G8：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子G5/G8介導(dǎo)膽固醇分泌進(jìn)入膽汁兩者共同影響肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量,促進(jìn)膽汁酸合成并排入膽汁遺傳多態(tài)性：CYP7A1(A-204C);ABCG5/G8(DI9H)目標(biāo)藥物：阿托伐他汀發(fā)生頻率：>15%(A-204C);功能意義：攜帶ABCG8等位基因H19患者血清LDL-C下降幅度顯著大于DD純合子，這個差別在同時攜帶有CYP7A1野生型基因的受試者中進(jìn)一步擴(kuò)大，但隨著攜帶變異型等位基因數(shù)目的增加，血清LDL-C下降的幅度降低，而且ABCG8DI9H變異對阿托伐他汀的療效不再產(chǎn)生影響。K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α102

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋不同基因型攜帶者治療后血脂下降值之間差異的4.5％和3.0％，而兩者的累積效應(yīng)則可以解釋此差異的8.0％。這是迄今為止第一個關(guān)于位于不同基因且對同一表型產(chǎn)生相反作用的兩個多態(tài)性累積作用的研究。

K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293337名高脂血癥病人/10mg阿托伐他汀

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋103膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)中起核心作用，由此將外周組織中的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟，膽固醇被優(yōu)先分泌入膽汁，CETP是幾種對RCT起關(guān)鍵作用的蛋白之一。遺傳多態(tài)性：TaqIB多態(tài)性（內(nèi)含子）；A-629C（啟動子）目標(biāo)藥物：阿托伐他?。黄辗ニ“l(fā)生頻率：>40%(TaqIB多態(tài)性);功能意義：兩個基因位點(diǎn)的多態(tài)性對于他汀類的療效都存在影響，并且兩者之間可能存在連鎖不平衡。B1B1／CC基因型者的血漿基礎(chǔ)CETP活性較高，HDL的濃度較低，因而比較容易形成動脈粥樣硬化，但相對的，該基因型的患者，其對于他汀類藥物治療后獲益也較多。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT104DIABETESCARE,VOLUME26,NUMBER4,APRIL2003阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他汀／80mg217例2型糖尿病患者DIABETESCARE,VOLUME26,NUMB105Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病患者中的研究發(fā)現(xiàn)，在用普伐他汀40mg／d治療2周后，使B1B1基因型患者冠狀動脈狹窄進(jìn)展減慢，但對于B2B2基因型無影響，而對于血脂的影響，CETP各基因型之間無明顯的差異。

(JAKuivenhoven,JWJukema,AHZwinderman，TheroleofacommonvariantoftheCETPgeneintheprogressionofcoronaryatherosclosis,NEnglJMed，1998，338：86-93)Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病106肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿中一個脂肪分解酶，在LDL－C和HDL－C的新陳代謝中起重要作用。遺傳多態(tài)性：C-514T（啟動子）目標(biāo)藥物：洛伐他汀；煙堿；考來替泊發(fā)生頻率：20％－50％功能意義：Zambon等研究了49例血脂異常的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)不同的HL啟動子基因型對調(diào)脂治療的效果有明顯的差異。在用洛伐他汀+考來替泊或者煙酸+考來替泊治療2.5年后，發(fā)現(xiàn)CC基因型比TC和TT基因型的HL活性降低明顯，治療后LDL-C和HDL2-C均顯著降低。同時，CC型患者96％冠心病可有逆轉(zhuǎn)，而TC型僅有6O％逆轉(zhuǎn)，TT型無一例逆轉(zhuǎn)。由此提示，在血脂異常的冠心病患者，HL基因C-514T多態(tài)性對預(yù)測調(diào)脂療效及其對冠心病的治療價值有一定意義。肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿107AlbertoZambon,MD,PhD,CommonHepaticLipaseGenePromoterVariantDeterminesClinicalResponsetoIntensiveLipid-LoweringTreatment,Circulation.2001;103:792-798.

肝酯酶在降脂治療中扮演的重要角色C-514T對冠心病治療預(yù)后的影響AlbertoZambon,MD,PhD,Commo108

Figure1.ChangeinHLactivity(A),LDLbuoyancy(B),andpercentHDL2-cholesterol(C)duringintensivelipid-loweringtherapyinpatientswithdifferen