中醫(yī)療效評價方法課件

中醫(yī)藥臨床療效評價研究中的方法劉建平北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心2011-08-27國家中醫(yī)臨床研究基地培訓(xùn)班[北京九華山莊]中醫(yī)藥臨床療效評價研究中的方法劉建平國家中醫(yī)臨床研究基地培訓(xùn)為什么要進(jìn)行中醫(yī)療效評價？

中醫(yī)走向國際的需要：針灸、中藥循證實(shí)踐的需要高水平臨床科研的需要醫(yī)療保險的需要政府決策的需要為什么要進(jìn)行中醫(yī)療效評價？

中醫(yī)走向國際的需要：針灸、中藥中醫(yī)臨床評價需要科學(xué)的方法；

而選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄐ枰獎?chuàng)新的思維；

評價方法研究使我們找到正確的方向中醫(yī)臨床評價需要科學(xué)的方法；

而選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄐ枰獎?chuàng)新的思

臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則

臨床流行病學(xué)的基本內(nèi)容DME設(shè)計(jì)、測量與評價臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則臨床流行病學(xué)的基本內(nèi)容設(shè)計(jì)

(原則:對比、均衡、重復(fù)、盲法、倫理)根據(jù)研究目的，選擇恰當(dāng)?shù)氖茉噷ο?；設(shè)置合理的對照分組和抽樣均應(yīng)當(dāng)盡可能采用隨機(jī)化試驗(yàn)因素要明確、標(biāo)準(zhǔn)化與量化選定恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)方案；評定指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)要求客觀、可靠、量化；科學(xué)估計(jì)合適的樣本數(shù)量；選擇正確的收集、整理與分析數(shù)據(jù)的方法；注意防治機(jī)遇、偏倚、混雜與交互作用所造成的誤差設(shè)計(jì)

(原則:對比、均衡、重復(fù)、盲法、倫理)根據(jù)研究目的，選測量指用定量的方法來衡量臨床工作科研中所發(fā)生各種問題與現(xiàn)象，主要包括：

-疾病發(fā)生頻數(shù)與分布的測量即各種率和比；

-癥狀體征(證候)分布規(guī)律及其變化；疾病帶來的肉體、精神、經(jīng)濟(jì)及社會影響；

-費(fèi)用及經(jīng)濟(jì)學(xué)成本測量指用定量的方法來衡量臨床工作科研中所發(fā)生各種問題與現(xiàn)象評價診斷性研究的評價防治措施效果的評價預(yù)后研究的評價病因/危險因素評價評價診斷性研究的評價經(jīng)驗(yàn)

信息

知識

證據(jù)中醫(yī)臨床療效評價過程

觀察理論驗(yàn)證經(jīng)驗(yàn)信息知保持中醫(yī)特色與循證的關(guān)系循證的思維起源于中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累過程證據(jù)絕非僅僅限于隨機(jī)對照試驗(yàn)評價中醫(yī)與中藥的區(qū)別中醫(yī)療效評價不能脫離實(shí)踐（個體化、整體觀）注重臨床結(jié)局(包括患者報(bào)告的結(jié)局)重視成本-效果經(jīng)濟(jì)學(xué)研究保持中醫(yī)特色與循證的關(guān)系循證的思維起源于中醫(yī)西醫(yī)臨床防治研究的模式提出假說基礎(chǔ)研究：尋求理論根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)：安全性評價人體研究：

-觀察性研究：提出假說，為進(jìn)行試驗(yàn)性研究提供依據(jù)

-小樣本隨機(jī)試驗(yàn)：初步研究，探索性，為大樣本研究提供證據(jù)

-大樣本隨機(jī)試驗(yàn)：結(jié)論性臨床試驗(yàn)，幫助臨床決策——可靠證據(jù)

-多個隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)評價——最佳證據(jù)西醫(yī)臨床防治研究的模式提出假說中醫(yī)臨床防治研究的模式臨床使用：經(jīng)驗(yàn)積累、歷史性驗(yàn)證觀察性研究：個案、病例系列、對比研究，獲得療效及安全性初步證據(jù)臨床試驗(yàn)：Ⅳ>Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ驗(yàn)證療效和安全性基礎(chǔ)研究：

-鑒定有效成分：提出作用假設(shè)

-動物實(shí)驗(yàn)：作用機(jī)制研究

-發(fā)展和完善理論中醫(yī)臨床防治研究的模式臨床使用：經(jīng)驗(yàn)積累、歷史性驗(yàn)證如何看待中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究？需從繼承和發(fā)展的眼光看問題必須以療效證據(jù)為前提動物試驗(yàn)主要用于安全性研究、機(jī)理研究動物模型的療效難以在人體身上重復(fù)開展應(yīng)用型研究：療效驅(qū)動的基礎(chǔ)研究如何看待中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究？需從繼承和發(fā)展的眼光看問題從循證醫(yī)學(xué)的定義想到的循證醫(yī)學(xué)的定義：謹(jǐn)慎、明智、合理地使用證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生的專業(yè)技能和經(jīng)驗(yàn)，尊重患者的選擇。決定研究模式必須基于臨床實(shí)踐選擇多種研究方法：療效評價與…相結(jié)合

-衛(wèi)生服務(wù)研究：挪威，加拿大

-衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

-社會醫(yī)學(xué)定性研究

-整合中西兩種醫(yī)學(xué)模式從循證醫(yī)學(xué)的定義想到的循證醫(yī)學(xué)的定義：謹(jǐn)慎、明智、合理地使用臨床干預(yù)證據(jù)分級的“金字塔”病例報(bào)告觀察性研究病例對照研究隊(duì)列研究內(nèi)部真實(shí)性外部真實(shí)性臨床干預(yù)證據(jù)分級的“金字塔”病例報(bào)告觀察性研究病例對照研究隊(duì)定性研究定量研究依據(jù)經(jīng)驗(yàn)的觀點(diǎn)描述性研究調(diào)查隊(duì)列研究隨機(jī)對照試驗(yàn)非隨機(jī)試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)的研究方法表象學(xué)實(shí)證論依據(jù)社會科學(xué)解釋自然假設(shè)社會是由群體構(gòu)建探索性，產(chǎn)生假設(shè)關(guān)心意義和價值強(qiáng)調(diào)對象的觀點(diǎn)所涉及的問題建立在自然科學(xué)基礎(chǔ)上關(guān)心外部真實(shí)性檢驗(yàn)假設(shè)依據(jù)客觀的觀察與測量強(qiáng)調(diào)測量與描述的問題試圖建立統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性關(guān)系關(guān)注相關(guān)與因果方法：深度訪談、案例研究、參與者觀察、焦點(diǎn)組、人種志方法：隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對照研究、調(diào)查、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、資料庫分析定性研究定量研究依據(jù)經(jīng)驗(yàn)描述性調(diào)查隊(duì)列隨機(jī)對非隨機(jī)循證醫(yī)常用臨床研究設(shè)計(jì)干預(yù)性研究

-隨機(jī)對照試驗(yàn)

-半隨機(jī)對照試驗(yàn)

-非隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察性研究

-隊(duì)列研究

-病例對照研究

-病例系列研究

-個案報(bào)告常用臨床研究設(shè)計(jì)干預(yù)性研究觀察性研究個案研究的適用情況預(yù)后清楚且不好的疾病，如腫瘤、中風(fēng)、冠心病等經(jīng)過中醫(yī)藥治療后發(fā)生超出預(yù)期的效果：如病情長期穩(wěn)定或存活經(jīng)過中醫(yī)藥治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用報(bào)告的要求：診斷明確、治療經(jīng)過詳實(shí)、有隨訪記錄和客觀檢查結(jié)果個案研究的適用情況預(yù)后清楚且不好的疾病，如腫瘤、中風(fēng)、冠心病無對照病例系列研究的要求記錄完整的病史和基線

-既往治療史

-疾病病程疾病穩(wěn)定(進(jìn)展緩慢)預(yù)后清楚患者對治療有明顯的選擇傾向無其它可使用的或可接受的治療選擇無對照病例系列研究的要求記錄完整的病史和基線無對照組的病例系列研究的要求(續(xù))長期隨訪病例數(shù)多療效顯著案例：

-沒有常規(guī)治療方法的疾病，不能自愈

-終末期癌癥患者的治療

-HIV/AIDS患者治療

-最佳-最差案例注冊資料庫分析研究無對照組的病例系列研究的要求(續(xù))長期隨訪如何設(shè)計(jì)“病例系列研究”？目的明確有納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)病例治療經(jīng)過記錄詳實(shí)：包括中醫(yī)辨證論治過程觀察指標(biāo)明確：隨訪至終點(diǎn)報(bào)告并發(fā)表研究結(jié)果如何設(shè)計(jì)“病例系列研究”？目的明確病例-對照研究回顧性病例分析根據(jù)結(jié)局分組根據(jù)暴露分組前提條件：資料可查閱建立關(guān)聯(lián)性，但不能推斷為因果關(guān)系用于療效的總結(jié)和初步分析，建立假說為前瞻性研究奠定基礎(chǔ)可行性高、費(fèi)用低，常用于暴露與結(jié)局之間關(guān)系的研究，如飲食與疾病發(fā)生關(guān)系，中醫(yī)藥治療與疾病結(jié)局之間的關(guān)系還可用于分析藥物副作用病例-對照研究回顧性病例分析隊(duì)列研究前瞻性研究根據(jù)暴露分組簡化納入標(biāo)準(zhǔn)：與臨床實(shí)際相吻合樣本量較大隨訪時間較長，通常至終點(diǎn)可用于關(guān)聯(lián)性分析，可以推斷因果關(guān)系用于療效的初步驗(yàn)證，探索可能的治療因素及預(yù)后因素可行性較臨床試驗(yàn)高，費(fèi)用不低常用于綜合性治療措施及復(fù)雜干預(yù)的總體效果評價，安全性評價隊(duì)列研究前瞻性研究隨機(jī)對照試驗(yàn)的前提前提：“不確定性”原則(符合倫理)適用于探討干預(yù)措施的特異性療效其改良的方法可用于效果的評價

隨機(jī)對照試驗(yàn)的前提前提：“不確定性”原則(符合倫理)隨機(jī)對照試驗(yàn)的局限性嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用

接受隨機(jī)分配的對象與沒有接受隨機(jī)分配的對象治療效應(yīng)差異較大患者對治療的選擇質(zhì)疑隨機(jī)分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個體化治療)的評價不適于評價干預(yù)的副作用隨機(jī)對照試驗(yàn)的局限性嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用其它類型的隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmatictrial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評價指標(biāo)簡單、易測分層隨機(jī)：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對照試驗(yàn)(BMJ2005;330:88)其它類型的隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmatic療效評價的問題與備選方法特異療效兩種干預(yù)的效果比較總體療效與安全性與疾病自愈不同的療效雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)隊(duì)列研究，觀察性研究等待名單對照開放性隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較效果研究（CER,comparativeeffectivenessresearch）療效評價的問題與備選方法特異療效雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)比較效果研究實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑篈+BvsB

常規(guī)治療基礎(chǔ)之上的“添加”試驗(yàn)(add-ontrial)

比如：

-頭痛針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療

-糖尿病中藥+常規(guī)降糖治療vs常規(guī)降糖治療

考慮成本-效果實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑篈+BvsB分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)RMRMRR:隨機(jī)化分配決定治療順序；

M:

結(jié)局測量

單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的示意圖RMRMRR:隨機(jī)化分配決定治療順序；M:結(jié)局測量單集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)分配的單位不是個體，而是由個體構(gòu)成的集團(tuán)，如家庭、班級、村莊、社區(qū)等。主要探討干預(yù)措施對特定群體的干預(yù)效果，用于預(yù)防性干預(yù)或群體治療。集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)分配的單位不是個體，而是由個體構(gòu)成的集團(tuán)，如專業(yè)技能型隨機(jī)對照試驗(yàn)適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按摩、推拿等操作性療法?；颊弑浑S機(jī)分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能的醫(yī)生的治療。專業(yè)技能型隨機(jī)對照試驗(yàn)適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算最適樣本量根據(jù)試驗(yàn)類型決定樣本量估算的方法

-優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)：A>B,A<B-等效性臨床試驗(yàn)：A≈B參考文獻(xiàn):劉建平.臨床試驗(yàn)樣本含量的計(jì)算.

中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2003；23(7):536-538.

臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算最適樣本量臨床試驗(yàn)的樣本量估算建立假說:-非劣效或等效性試驗(yàn)

-優(yōu)效性試驗(yàn)選擇樣本量計(jì)算公式確定參數(shù):α;

;主要效應(yīng)指標(biāo)及數(shù)據(jù)類型:二分類變量連續(xù)變量臨床試驗(yàn)的樣本量估算建立假說:臨床試驗(yàn)的樣本量大多數(shù)干預(yù)措施的效果為“適當(dāng)效果”(moderateeffect)，所需樣本量較大小樣本試驗(yàn)下結(jié)論要慎重大樣本、多中心臨床試驗(yàn)是未來的發(fā)展方向：大樣本>1000例，

Megatrial>10,000例阿司匹林試驗(yàn)納入12萬例病人臨床試驗(yàn)的樣本量大多數(shù)干預(yù)措施的效果為“適當(dāng)效果”(mod臨床試驗(yàn)樣本量大小取決于：1.干預(yù)措施的效應(yīng)大小(組間結(jié)局的差異)，差異越大，樣本量要求就越低；2.P=0.05(1in20),0.01(1in100)3.P=0.20:20%的機(jī)會發(fā)生假陰性錯誤(chanceofmissingtruedifferences);4.資料的特征：對象變異越大，統(tǒng)計(jì)效能越低。臨床試驗(yàn)樣本量大小取決于：1.干預(yù)措施的效應(yīng)大小(組間結(jié)局455401050501008515X2=1.96;P>0.059010802010010017030200X2=1.96;P<0.05樣本量過小，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果455401050501008515X2=1.96;P優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)(superioritytrial或inferioritytrial)，其目的是要驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)與對照干預(yù)效果之間是否存在差異，通常是驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)效果優(yōu)于對照，如驗(yàn)證某一新藥的療效優(yōu)于老藥或安慰劑。等效性臨床試驗(yàn)(equivalencetrial)，其目的是驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)與對照之間效果相當(dāng)，即差異不顯著。通常見于不同的有效治療如抗生素之間的比較，也用于比較同一種藥物的不同劑型、不同給藥途徑療效的比較。優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)(superioritytrial或infe估計(jì)樣本量之前研究者需要考慮三個要素：試驗(yàn)干預(yù)與對照干預(yù)效應(yīng)差異的大小、對試驗(yàn)精確度的要求和試驗(yàn)對象的依從性。效應(yīng)差異的大小需要研究者根據(jù)該藥物前期的臨床研究和臨床的實(shí)際意義決定，如試驗(yàn)組生存率比對照組提高10%就可認(rèn)為有臨床意義臨床試驗(yàn)的精確度也稱為試驗(yàn)的把握度(power)。在此需要掌握2個基本概念，即統(tǒng)計(jì)學(xué)上的I型錯誤和II型錯誤，前者又稱為假陽性()錯誤，后者又稱為假陰性()錯誤，把握度=1-。估計(jì)樣本量之前研究者需要考慮三個要素：試驗(yàn)干預(yù)與對照干預(yù)效應(yīng)兩個治療組間統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與真實(shí)性之間差異的關(guān)系兩個治療組間統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與真實(shí)性之間差異的關(guān)系

n=(U+U)22P(1-P)/(P1-P0)2n為每一治療組所需的樣本量，一般各組樣本數(shù)應(yīng)均等；U、U為、所對應(yīng)的U值，當(dāng)為0.05，為0.1時，查正態(tài)分布分位數(shù)表得到：U(0.05)=1.65,U(0.1)=1.28；P0

和P1分別代表原有的療效和預(yù)計(jì)可達(dá)到的療效n=(U+U)22P(1-P)/(P1-P0)2n如何計(jì)算樣本含量？例：用復(fù)方地榆散治療消化性潰瘍，以安慰劑為對照。查文獻(xiàn)消化性潰瘍的自然病程6周內(nèi)的自愈率為40%，要求該藥在6周內(nèi)的治療率達(dá)到75%方認(rèn)為有推廣價值，請估計(jì)樣本量。定=0.05;=0.1.已知P1=75%,P0=40%,故P=75+40/2*100%=57.5%U(0.05)=1.65;U(0.1)=1.28單側(cè)檢驗(yàn)。N=(U+U)24P(1-P)(P1-P0)2=(1.65+1.28)2*4*0.575(1-0.575)(0.75-0.4)2=68.5=69例/組如何計(jì)算樣本含量？例：用復(fù)方地榆散治療消化性潰瘍，以安慰劑為研究對象選擇時的注意事項(xiàng)合格標(biāo)準(zhǔn)與知情同意（考慮依從性）納入標(biāo)準(zhǔn)≠診斷標(biāo)準(zhǔn)辨證分型依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的對象中進(jìn)行限定，而非納入標(biāo)準(zhǔn)的否定

“中止標(biāo)準(zhǔn)”退出與脫落病例的分析（ITT分析）研究對象選擇時的注意事項(xiàng)合格標(biāo)準(zhǔn)與知情同意（考慮依從性）干預(yù)與對照設(shè)置

中醫(yī)辨證論治中成藥針灸中醫(yī)綜合方案

加載或替代？AvsB,A+BvsB干預(yù)與對照設(shè)置中醫(yī)辨證論治對照標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療(按照國際臨床實(shí)踐指南)常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合（綜合）治療盲法的實(shí)施方案(劑量,給藥途徑,療程,隨訪)對照標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療(按照國際臨床實(shí)踐指南)結(jié)局測量患者自我報(bào)告結(jié)局的重要性受到重視

-與健康相關(guān)的生活質(zhì)量(如SF36)

功能狀態(tài)心理狀態(tài)

-總體感受、疼痛、抑郁、焦慮、生活滿意度

-個體自定義的預(yù)期治療目標(biāo)(目標(biāo)獲取度量表化測量)總體療效(effectiveness)與特異性療效(efficacy)獨(dú)立資料來源成本：費(fèi)用、住院時間、病休時間

結(jié)局測量患者自我報(bào)告結(jié)局的重要性受到重視中醫(yī)療效評價中存在的問題科研與臨床實(shí)踐脫節(jié)：科研成果轉(zhuǎn)化不足療效評價方法生搬硬套：如隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)干預(yù)措施簡單化：按新藥研究對待，不能體現(xiàn)中醫(yī)特色療效評價指標(biāo)陳舊、落后：如按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》缺乏應(yīng)用型研究中醫(yī)療效評價中存在的問題科研與臨床實(shí)踐脫節(jié)：科研成果轉(zhuǎn)化不足問題與挑戰(zhàn)方法學(xué)（多樣性）療效評價的結(jié)局中醫(yī)療效評價中的人文特征國際化：尋求共同語言、國際發(fā)表中醫(yī)臨床研究、注重研究人員的培訓(xùn)與國際交流問題與挑戰(zhàn)循證醫(yī)學(xué)對中醫(yī)藥研究的推動重點(diǎn)院校開設(shè)EBM課程傳播EBM知識：培訓(xùn)班、學(xué)術(shù)會議、繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育中醫(yī)藥研究人員方法學(xué)培訓(xùn)出版衛(wèi)生部“十一五”全國高等中醫(yī)院校研究生規(guī)劃教材《循證中醫(yī)藥臨床研究方法》循證醫(yī)學(xué)對中醫(yī)藥研究的推動重點(diǎn)院校開設(shè)EBM課程謝謝！謝謝！中醫(yī)藥臨床療效評價研究中的方法劉建平北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心2011-08-27國家中醫(yī)臨床研究基地培訓(xùn)班[北京九華山莊]中醫(yī)藥臨床療效評價研究中的方法劉建平國家中醫(yī)臨床研究基地培訓(xùn)為什么要進(jìn)行中醫(yī)療效評價？

中醫(yī)走向國際的需要：針灸、中藥循證實(shí)踐的需要高水平臨床科研的需要醫(yī)療保險的需要政府決策的需要為什么要進(jìn)行中醫(yī)療效評價？

中醫(yī)走向國際的需要：針灸、中藥中醫(yī)臨床評價需要科學(xué)的方法；

而選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄐ枰獎?chuàng)新的思維；

評價方法研究使我們找到正確的方向中醫(yī)臨床評價需要科學(xué)的方法；

而選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄐ枰獎?chuàng)新的思

臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則

臨床流行病學(xué)的基本內(nèi)容DME設(shè)計(jì)、測量與評價臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則臨床流行病學(xué)的基本內(nèi)容設(shè)計(jì)

(原則:對比、均衡、重復(fù)、盲法、倫理)根據(jù)研究目的，選擇恰當(dāng)?shù)氖茉噷ο?；設(shè)置合理的對照分組和抽樣均應(yīng)當(dāng)盡可能采用隨機(jī)化試驗(yàn)因素要明確、標(biāo)準(zhǔn)化與量化選定恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)方案；評定指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)要求客觀、可靠、量化；科學(xué)估計(jì)合適的樣本數(shù)量；選擇正確的收集、整理與分析數(shù)據(jù)的方法；注意防治機(jī)遇、偏倚、混雜與交互作用所造成的誤差設(shè)計(jì)

(原則:對比、均衡、重復(fù)、盲法、倫理)根據(jù)研究目的，選測量指用定量的方法來衡量臨床工作科研中所發(fā)生各種問題與現(xiàn)象，主要包括：

-疾病發(fā)生頻數(shù)與分布的測量即各種率和比；

-癥狀體征(證候)分布規(guī)律及其變化；疾病帶來的肉體、精神、經(jīng)濟(jì)及社會影響；

-費(fèi)用及經(jīng)濟(jì)學(xué)成本測量指用定量的方法來衡量臨床工作科研中所發(fā)生各種問題與現(xiàn)象評價診斷性研究的評價防治措施效果的評價預(yù)后研究的評價病因/危險因素評價評價診斷性研究的評價經(jīng)驗(yàn)

信息

知識

證據(jù)中醫(yī)臨床療效評價過程

觀察理論驗(yàn)證經(jīng)驗(yàn)信息知保持中醫(yī)特色與循證的關(guān)系循證的思維起源于中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累過程證據(jù)絕非僅僅限于隨機(jī)對照試驗(yàn)評價中醫(yī)與中藥的區(qū)別中醫(yī)療效評價不能脫離實(shí)踐（個體化、整體觀）注重臨床結(jié)局(包括患者報(bào)告的結(jié)局)重視成本-效果經(jīng)濟(jì)學(xué)研究保持中醫(yī)特色與循證的關(guān)系循證的思維起源于中醫(yī)西醫(yī)臨床防治研究的模式提出假說基礎(chǔ)研究：尋求理論根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)：安全性評價人體研究：

-觀察性研究：提出假說，為進(jìn)行試驗(yàn)性研究提供依據(jù)

-小樣本隨機(jī)試驗(yàn)：初步研究，探索性，為大樣本研究提供證據(jù)

-大樣本隨機(jī)試驗(yàn)：結(jié)論性臨床試驗(yàn)，幫助臨床決策——可靠證據(jù)

-多個隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)評價——最佳證據(jù)西醫(yī)臨床防治研究的模式提出假說中醫(yī)臨床防治研究的模式臨床使用：經(jīng)驗(yàn)積累、歷史性驗(yàn)證觀察性研究：個案、病例系列、對比研究，獲得療效及安全性初步證據(jù)臨床試驗(yàn)：Ⅳ>Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ驗(yàn)證療效和安全性基礎(chǔ)研究：

-鑒定有效成分：提出作用假設(shè)

-動物實(shí)驗(yàn)：作用機(jī)制研究

-發(fā)展和完善理論中醫(yī)臨床防治研究的模式臨床使用：經(jīng)驗(yàn)積累、歷史性驗(yàn)證如何看待中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究？需從繼承和發(fā)展的眼光看問題必須以療效證據(jù)為前提動物試驗(yàn)主要用于安全性研究、機(jī)理研究動物模型的療效難以在人體身上重復(fù)開展應(yīng)用型研究：療效驅(qū)動的基礎(chǔ)研究如何看待中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究？需從繼承和發(fā)展的眼光看問題從循證醫(yī)學(xué)的定義想到的循證醫(yī)學(xué)的定義：謹(jǐn)慎、明智、合理地使用證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生的專業(yè)技能和經(jīng)驗(yàn)，尊重患者的選擇。決定研究模式必須基于臨床實(shí)踐選擇多種研究方法：療效評價與…相結(jié)合

-衛(wèi)生服務(wù)研究：挪威，加拿大

-衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

-社會醫(yī)學(xué)定性研究

-整合中西兩種醫(yī)學(xué)模式從循證醫(yī)學(xué)的定義想到的循證醫(yī)學(xué)的定義：謹(jǐn)慎、明智、合理地使用臨床干預(yù)證據(jù)分級的“金字塔”病例報(bào)告觀察性研究病例對照研究隊(duì)列研究內(nèi)部真實(shí)性外部真實(shí)性臨床干預(yù)證據(jù)分級的“金字塔”病例報(bào)告觀察性研究病例對照研究隊(duì)定性研究定量研究依據(jù)經(jīng)驗(yàn)的觀點(diǎn)描述性研究調(diào)查隊(duì)列研究隨機(jī)對照試驗(yàn)非隨機(jī)試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)的研究方法表象學(xué)實(shí)證論依據(jù)社會科學(xué)解釋自然假設(shè)社會是由群體構(gòu)建探索性，產(chǎn)生假設(shè)關(guān)心意義和價值強(qiáng)調(diào)對象的觀點(diǎn)所涉及的問題建立在自然科學(xué)基礎(chǔ)上關(guān)心外部真實(shí)性檢驗(yàn)假設(shè)依據(jù)客觀的觀察與測量強(qiáng)調(diào)測量與描述的問題試圖建立統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性關(guān)系關(guān)注相關(guān)與因果方法：深度訪談、案例研究、參與者觀察、焦點(diǎn)組、人種志方法：隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對照研究、調(diào)查、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、資料庫分析定性研究定量研究依據(jù)經(jīng)驗(yàn)描述性調(diào)查隊(duì)列隨機(jī)對非隨機(jī)循證醫(yī)常用臨床研究設(shè)計(jì)干預(yù)性研究

-隨機(jī)對照試驗(yàn)

-半隨機(jī)對照試驗(yàn)

-非隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察性研究

-隊(duì)列研究

-病例對照研究

-病例系列研究

-個案報(bào)告常用臨床研究設(shè)計(jì)干預(yù)性研究觀察性研究個案研究的適用情況預(yù)后清楚且不好的疾病，如腫瘤、中風(fēng)、冠心病等經(jīng)過中醫(yī)藥治療后發(fā)生超出預(yù)期的效果：如病情長期穩(wěn)定或存活經(jīng)過中醫(yī)藥治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用報(bào)告的要求：診斷明確、治療經(jīng)過詳實(shí)、有隨訪記錄和客觀檢查結(jié)果個案研究的適用情況預(yù)后清楚且不好的疾病，如腫瘤、中風(fēng)、冠心病無對照病例系列研究的要求記錄完整的病史和基線

-既往治療史

-疾病病程疾病穩(wěn)定(進(jìn)展緩慢)預(yù)后清楚患者對治療有明顯的選擇傾向無其它可使用的或可接受的治療選擇無對照病例系列研究的要求記錄完整的病史和基線無對照組的病例系列研究的要求(續(xù))長期隨訪病例數(shù)多療效顯著案例：

-沒有常規(guī)治療方法的疾病，不能自愈

-終末期癌癥患者的治療

-HIV/AIDS患者治療

-最佳-最差案例注冊資料庫分析研究無對照組的病例系列研究的要求(續(xù))長期隨訪如何設(shè)計(jì)“病例系列研究”？目的明確有納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)病例治療經(jīng)過記錄詳實(shí)：包括中醫(yī)辨證論治過程觀察指標(biāo)明確：隨訪至終點(diǎn)報(bào)告并發(fā)表研究結(jié)果如何設(shè)計(jì)“病例系列研究”？目的明確病例-對照研究回顧性病例分析根據(jù)結(jié)局分組根據(jù)暴露分組前提條件：資料可查閱建立關(guān)聯(lián)性，但不能推斷為因果關(guān)系用于療效的總結(jié)和初步分析，建立假說為前瞻性研究奠定基礎(chǔ)可行性高、費(fèi)用低，常用于暴露與結(jié)局之間關(guān)系的研究，如飲食與疾病發(fā)生關(guān)系，中醫(yī)藥治療與疾病結(jié)局之間的關(guān)系還可用于分析藥物副作用病例-對照研究回顧性病例分析隊(duì)列研究前瞻性研究根據(jù)暴露分組簡化納入標(biāo)準(zhǔn)：與臨床實(shí)際相吻合樣本量較大隨訪時間較長，通常至終點(diǎn)可用于關(guān)聯(lián)性分析，可以推斷因果關(guān)系用于療效的初步驗(yàn)證，探索可能的治療因素及預(yù)后因素可行性較臨床試驗(yàn)高，費(fèi)用不低常用于綜合性治療措施及復(fù)雜干預(yù)的總體效果評價，安全性評價隊(duì)列研究前瞻性研究隨機(jī)對照試驗(yàn)的前提前提：“不確定性”原則(符合倫理)適用于探討干預(yù)措施的特異性療效其改良的方法可用于效果的評價

隨機(jī)對照試驗(yàn)的前提前提：“不確定性”原則(符合倫理)隨機(jī)對照試驗(yàn)的局限性嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用

接受隨機(jī)分配的對象與沒有接受隨機(jī)分配的對象治療效應(yīng)差異較大患者對治療的選擇質(zhì)疑隨機(jī)分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個體化治療)的評價不適于評價干預(yù)的副作用隨機(jī)對照試驗(yàn)的局限性嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用其它類型的隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmatictrial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評價指標(biāo)簡單、易測分層隨機(jī)：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對照試驗(yàn)(BMJ2005;330:88)其它類型的隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmatic療效評價的問題與備選方法特異療效兩種干預(yù)的效果比較總體療效與安全性與疾病自愈不同的療效雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)隊(duì)列研究，觀察性研究等待名單對照開放性隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較效果研究（CER,comparativeeffectivenessresearch）療效評價的問題與備選方法特異療效雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)比較效果研究實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑篈+BvsB

常規(guī)治療基礎(chǔ)之上的“添加”試驗(yàn)(add-ontrial)

比如：

-頭痛針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療

-糖尿病中藥+常規(guī)降糖治療vs常規(guī)降糖治療

考慮成本-效果實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑篈+BvsB分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)RMRMRR:隨機(jī)化分配決定治療順序；

M:

結(jié)局測量

單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的示意圖RMRMRR:隨機(jī)化分配決定治療順序；M:結(jié)局測量單集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)分配的單位不是個體，而是由個體構(gòu)成的集團(tuán)，如家庭、班級、村莊、社區(qū)等。主要探討干預(yù)措施對特定群體的干預(yù)效果，用于預(yù)防性干預(yù)或群體治療。集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)分配的單位不是個體，而是由個體構(gòu)成的集團(tuán)，如專業(yè)技能型隨機(jī)對照試驗(yàn)適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按摩、推拿等操作性療法?；颊弑浑S機(jī)分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能的醫(yī)生的治療。專業(yè)技能型隨機(jī)對照試驗(yàn)適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算最適樣本量根據(jù)試驗(yàn)類型決定樣本量估算的方法

-優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)：A>B,A<B-等效性臨床試驗(yàn)：A≈B參考文獻(xiàn):劉建平.臨床試驗(yàn)樣本含量的計(jì)算.

中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2003；23(7):536-538.

臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算最適樣本量臨床試驗(yàn)的樣本量估算建立假說:-非劣效或等效性試驗(yàn)

-優(yōu)效性試驗(yàn)選擇樣本量計(jì)算公式確定參數(shù):α;

;主要效應(yīng)指標(biāo)及數(shù)據(jù)類型:二分類變量連續(xù)變量臨床試驗(yàn)的樣本量估算建立假說:臨床試驗(yàn)的樣本量大多數(shù)干預(yù)措施的效果為“適當(dāng)效果”(moderateeffect)，所需樣本量較大小樣本試驗(yàn)下結(jié)論要慎重大樣本、多中心臨床試驗(yàn)是未來的發(fā)展方向：大樣本>1000例，

Megatrial>10,000例阿司匹林試驗(yàn)納入12萬例病人臨床試驗(yàn)的樣本量大多數(shù)干預(yù)措施的效果為“適當(dāng)效果”(mod臨床試驗(yàn)樣本量大小取決于：1.干預(yù)措施的效應(yīng)大小(組間結(jié)局的差異)，差異越大，樣本量要求就越低；2.P=0.05(1in20),0.01(1in100)3.P=0.20:20%的機(jī)會發(fā)生假陰性錯誤(chanceofmissingtruedifferences);4.資料的特征：對象變異越大，統(tǒng)計(jì)效能越低。臨床試驗(yàn)樣本量大小取決于：1.干預(yù)措施的效應(yīng)大小(組間結(jié)局455401050501008515X2=1.96;P>0.059010802010010017030200X2=1.96;P<0.05樣本量過小，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果455401050501008515X2=1.96;P優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)(superioritytrial或inferioritytrial)，其目的是要驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)與對照干預(yù)效果之間是否存在差異，通常是驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)效果優(yōu)于對照，如驗(yàn)證某一新藥的療效優(yōu)于老藥或安慰劑。等效性臨床試驗(yàn)(equivalencetrial)，其目的是驗(yàn)證試驗(yàn)干預(yù)與對照之間效果相當(dāng)，即差異不顯著。通常見于不同的有效治療如抗生素之間的比較，也用于比較同一種藥物的不同劑型、不同給藥途徑療效的比較。優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)(superioritytrial或infe估計(jì)樣本量之前研究者需要考慮三個要素：試驗(yàn)干預(yù)與對照干預(yù)效應(yīng)差異的大小、對試驗(yàn)精確度的要求和試驗(yàn)對象的依從性。效應(yīng)差異的大小需要研究者根據(jù)該藥物前期的臨床研究和臨床的實(shí)際意義決定，如試驗(yàn)組生存率比對照組提高10%就可認(rèn)為有臨床意義臨床試驗(yàn)的精確度也稱為試驗(yàn)的把握度(power)。在此需要掌握2個基本概念，即統(tǒng)計(jì)學(xué)上的I型錯誤和II型錯誤，前者又稱為假陽性()錯誤，后者又稱為假陰性()錯誤，把握度=1-。估計(jì)樣本量之前研究者需要考慮三個要素：試驗(yàn)干預(yù)與對照干預(yù)效應(yīng)兩個治療組間統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與真實(shí)性之間差異的關(guān)系兩個治療組間統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與真實(shí)性之間差異的關(guān)系

n=(U+U)22P(1-P)/(P1-P0)2n為每一治療組所需的樣本量，一般各組樣本數(shù)應(yīng)均等；U、U為