血栓性微血管病課件

血栓性微血管病

Thromboticmicroangiopathy血栓性微血管病

Thromboticmicroangiop血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征血栓性血小板減少性紫癜惡性高血壓硬皮病腎危象妊娠腎病藥物性內(nèi)皮細(xì)胞損傷血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrilepleiochromicanemiawithyhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”

MoschowitzArchInternMed1925;36:89-93FoursimilarcasesAnemiaandthrombocytopenicpurpuraThrombi---agglutinatingplatelets

Baehretal.TransAssocAmPhys1936;51:43-58

背景A16yearoldgirlThromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)HemorrhagicdiathesisGeneralizedplateletthrombosis

Singeretal.Blood1947;2:542-554Thromboticmicroangiopathy(TMA)

Symmers.BrMedJ1952;2:897-903Hemolyticuremicsyndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombsnegativehemolyticanemiaRenalfailure

Gasseretal.SchweizMedWochenschr1955;85-905-909

ThromboticthrombocytopenicpuHUS血栓性微血管病TMATTPH因子突變硬皮病妊娠惡性高血壓血管炎腫瘤/化療其它移植

HUS血栓性微血管病TTPH因子硬皮病妊娠惡性血管炎腫瘤/化發(fā)病機(jī)制TriggersofvascularinjuryViruses(HIV)Bacterialverotoxins/endotoxinsAntibodiesandimmunecomplexesDrugsCongenitalpredisposingconditionsDecreasedC3levelsDecreasedfactorHbioavailability/activityAbnormalvWFcleavingproteaseactivitiesvWFgenemutations(?)LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）發(fā)病機(jī)制Triggersofvascularinjur一、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致病微生物大腸桿菌肺炎鏈球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗體及免疫復(fù)合物藥物一、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致病微生物大腸桿菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的HUS（D+HUS）90%為VTEC感染其中70%為O157:H7大腸桿菌Verotoxin-producingE.colVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUSVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、PLT和內(nèi)皮細(xì)胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋正常人存在IgM抗TF抗原的抗體神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露神經(jīng)氨酸酶RBCPLT內(nèi)皮細(xì)胞病HUS產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、vWF剪切酶ADAMTS13anewmemberofADAMTS(a

disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),編碼1427aa調(diào)節(jié)vWF活性ADAMTS13活性低---TTP自身抗體：見于70%-80%散發(fā)TTP基因突變：12個突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)TsaiJASN2003;14:1072-1081vWF剪切酶ADAMTS13TsaiJASN2003;抗體及免疫復(fù)合物抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷同種異體器官移植的急性排異自身免疫性疾病如SLE腫瘤誘發(fā)的HUS抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體？兒童HUS-TTP：13/14為IgG和IgM型可以固定補體抗體及免疫復(fù)合物抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷特異性自身抗體

ADAMTS-13的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS系統(tǒng)性紅斑狼瘡H因子的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS特異性自身抗體ADAMTS-13的自身抗體藥物抗腫瘤藥物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，F(xiàn)K506抗血小板藥物Ticlopidine其它藥物抗腫瘤藥物二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxin受體，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白細(xì)胞粘附消耗補體VonWillebrandFactor（vWF）異常異常釋放：超大分子降解片段異常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點異常降解的vWF易于結(jié)合到PLT受體，血栓形成二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxi三、遺傳易感性自1980年，70個家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子補體旁路途徑中H因子可抑制補體激活H因子缺乏：可為常染色體顯性或隱性遺傳家族性HUS：C3↓，H因子↓vWF蛋白酶活性異常，如ADAMTS13降解正常大小為189、176、140kD超大分子→PLT粘附→血栓形成三、遺傳易感性自1980年，70個家系（140人）：HUS/VWFInTTP

UL-VWFmultimersareobservedinTTPThethrombiinTTPareenrichedinvwfandplateletsVWFispresentonthesurfaceofplatelets?vwf-plateletbinding?LackedaputativedepolymeraseorreductasethatdecreasedthesizeofVWFVWFInTTPUL-VWFmultimersADAMTS13RegulatestheactivityofVWFTsaiHM,NEJM

ADAMTS13RegulatestheactivitRoleofshearstressandADAMTS13RoleofshearstressandADAMTMoakeNEJM2002MoakeNEJM2002Blood,1march2003Blood,1march2003VWF-CPanditsinhibitorsinothercasesTiclopidineorclopidogrelMarrowororgantransplantationHellpSle

Total-bodyirradiationorchemotherapyCancerHIVLiverdiseasePhysiologicalconditionVWF-CPanditsinhibitorsin腎臟病理-1腎小球GBM厚、雙軌形成內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質(zhì)管腔狹窄、偶見血栓可有系膜溶解兒童腎小球病變重，成人多為小球缺血小動脈洋蔥皮樣改變節(jié)段纖維素樣壞死血管極血管瘤腎臟病理-1腎小球免疫病理小球、動脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積超微病理腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮下到GBM：疏松、細(xì)絨線樣、細(xì)顆粒樣物質(zhì)腎臟病理-2免疫病理腎臟病理-2血栓性微血管病課件血栓性微血管病課件血栓性微血管病課件血栓性微血管病課件硬皮病硬皮病硬皮病硬皮病實驗室檢查PLT：2-10萬/mm3Hb＜100g/LLDH↑、網(wǎng)織↑、間膽↑、游離Hb↑、結(jié)合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：陰性S.Pneumoniae相關(guān)HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移實驗室檢查PLT：2-10萬/mm3臨床表現(xiàn)Verotoxin相關(guān)的典型HUS不典型HUS急性TTP復(fù)發(fā)性TTP、家族性TTP/HUS臨床表現(xiàn)Verotoxin相關(guān)的典型HUSVerotoxin相關(guān)的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性與年齡相關(guān)：＜5歲為6.1/百萬；50-59歲為0.5/百萬D+HUS90%可以完全恢復(fù)便培養(yǎng)E.coliO157:H7陽性Verotoxin相關(guān)的典型HUS多由E.coliO157不典型HUS與D+HUS不同嚴(yán)重胃腸道癥狀急性無尿惡性高血壓50%→ESRD兒童S.Pneumoniae相關(guān)HUS不典型HUS與D+HUS不同急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀紫癜發(fā)燒急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀治療冰凍血漿療法非典型或成人HUS針對各種類型的治療治療過程由PLT和LDH監(jiān)測Preventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjury治療冰凍血漿療法PreventorlimitthecVerotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不必要抗腸動力劑→中毒性巨結(jié)腸抗菌素治療VTEC感染使嚴(yán)重HUS的危險增加17倍已經(jīng)形成的verotoxin從細(xì)菌的釋放增加造成腸道E.coliO157:H7優(yōu)勢部分抗菌藥可以誘發(fā)verotoxin2的基因并增加腸道中毒素水平Verotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不如何阻斷verotoxin到臟器？Synsorb-PK合成的具有重復(fù)碳水化合物決定基→膠體硅口服結(jié)合verotoxin的樹脂重組改良的E.coli有類似verotoxin的受體口服吸收和中和verotoxinSTARFISH單價水溶性碳水化合物配基捕捉所有2種verotoxin的5種亞單位如何阻斷verotoxin到臟器？Synsorb-PKVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISHVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜非典型HUS血漿療法首選禁用于S.Pneumoniae相關(guān)HUS正常人血漿有抗TF抗原的抗體S.Pneumoniae相關(guān)HUS抗生素洗滌RBC激素？非典型HUS血漿療法急性TTP血漿療法首選心腎功能差者輸注時應(yīng)注意負(fù)荷過重輸血小板降低存活率和恢復(fù)的時間僅危及生命的出血才能考慮急性TTP血漿療法首選血漿抵抗的TMA成分血漿治療冷沉淀去除大分子vWF多聚體、纖維蛋白原、纖連蛋白脾切除無益雙腎切除2周內(nèi)其它方法均無效血漿抵抗的TMA成分血漿治療繼發(fā)性TMA妊娠相關(guān)的TMAHIV相關(guān)的TMA腫瘤/化療相關(guān)TMA移植相關(guān)TMA復(fù)發(fā)（recurrent）新發(fā)（denovo）：急排、CysA、FK506繼發(fā)性TMA妊娠相關(guān)的TMA妊娠相關(guān)的TMATTPHUSHELLP綜合征Hemolysis，elevatedlevelsofliverenzymesandlowplateletcount妊娠相關(guān)的TMATTP血小板計數(shù)↓、LDH↑、破碎RBCTMA妊娠前2/3神經(jīng)癥狀正?？鼓窱II正常轉(zhuǎn)氨酶妊娠后1/3高血壓抗凝血酶III下降轉(zhuǎn)氨酶升高蛋白尿產(chǎn)后6月內(nèi)嚴(yán)重高血壓血肌酐升高嚴(yán)重先兆子癇HELLP綜合征HUSTTP1。血漿置換、推遲分娩2。分娩可作為補救方案1。分娩2。分娩后48-72小時不恢復(fù)可用血漿治療血漿置換降血壓治療腎衰竭多預(yù)后良好如分娩及時多預(yù)后良好多遺留腎臟損害血小板計數(shù)↓、LDH↑、破碎RBCTMA妊娠前2/3妊娠后1HELLP綜合征診斷溶血：破碎RBC，LDH≥600u/LGPT＞70u/LPLT＜10萬/mm3治療終止妊娠是唯一選擇：5%無效肼苯噠嗪/雙肼苯噠嗪：首選降壓藥硫酸鎂：驚厥、抽搐腹透-ARFPLT＜2萬/mm3，可輸注血小板分娩后48-72小時無效，血漿置換HELLP綜合征診斷妊娠腎病妊娠腎病妊娠腎病妊娠腎病結(jié)論TMA是多種不同病因構(gòu)成的臨床病理綜合征發(fā)病機(jī)理既不完全相同，也存在共同通路治療應(yīng)盡可能針對病因，個體化結(jié)論TMA是多種不同病因構(gòu)成的臨床病理綜合征血栓性微血管病

Thromboticmicroangiopathy血栓性微血管病

Thromboticmicroangiop血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征血栓性血小板減少性紫癜惡性高血壓硬皮病腎危象妊娠腎病藥物性內(nèi)皮細(xì)胞損傷血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrilepleiochromicanemiawithyhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”

MoschowitzArchInternMed1925;36:89-93FoursimilarcasesAnemiaandthrombocytopenicpurpuraThrombi---agglutinatingplatelets

Baehretal.TransAssocAmPhys1936;51:43-58

背景A16yearoldgirlThromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)HemorrhagicdiathesisGeneralizedplateletthrombosis

Singeretal.Blood1947;2:542-554Thromboticmicroangiopathy(TMA)

Symmers.BrMedJ1952;2:897-903Hemolyticuremicsyndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombsnegativehemolyticanemiaRenalfailure

Gasseretal.SchweizMedWochenschr1955;85-905-909

ThromboticthrombocytopenicpuHUS血栓性微血管病TMATTPH因子突變硬皮病妊娠惡性高血壓血管炎腫瘤/化療其它移植

HUS血栓性微血管病TTPH因子硬皮病妊娠惡性血管炎腫瘤/化發(fā)病機(jī)制TriggersofvascularinjuryViruses(HIV)Bacterialverotoxins/endotoxinsAntibodiesandimmunecomplexesDrugsCongenitalpredisposingconditionsDecreasedC3levelsDecreasedfactorHbioavailability/activityAbnormalvWFcleavingproteaseactivitiesvWFgenemutations(?)LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管?。═MA）發(fā)病機(jī)制Triggersofvascularinjur一、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致病微生物大腸桿菌肺炎鏈球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗體及免疫復(fù)合物藥物一、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致病微生物大腸桿菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的HUS（D+HUS）90%為VTEC感染其中70%為O157:H7大腸桿菌Verotoxin-producingE.colVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUSVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、PLT和內(nèi)皮細(xì)胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋正常人存在IgM抗TF抗原的抗體神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露神經(jīng)氨酸酶RBCPLT內(nèi)皮細(xì)胞病HUS產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、vWF剪切酶ADAMTS13anewmemberofADAMTS(a

disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),編碼1427aa調(diào)節(jié)vWF活性ADAMTS13活性低---TTP自身抗體：見于70%-80%散發(fā)TTP基因突變：12個突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)TsaiJASN2003;14:1072-1081vWF剪切酶ADAMTS13TsaiJASN2003;抗體及免疫復(fù)合物抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷同種異體器官移植的急性排異自身免疫性疾病如SLE腫瘤誘發(fā)的HUS抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體？兒童HUS-TTP：13/14為IgG和IgM型可以固定補體抗體及免疫復(fù)合物抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷特異性自身抗體

ADAMTS-13的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS系統(tǒng)性紅斑狼瘡H因子的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS特異性自身抗體ADAMTS-13的自身抗體藥物抗腫瘤藥物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，F(xiàn)K506抗血小板藥物Ticlopidine其它藥物抗腫瘤藥物二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxin受體，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白細(xì)胞粘附消耗補體VonWillebrandFactor（vWF）異常異常釋放：超大分子降解片段異常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點異常降解的vWF易于結(jié)合到PLT受體，血栓形成二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxi三、遺傳易感性自1980年，70個家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子補體旁路途徑中H因子可抑制補體激活H因子缺乏：可為常染色體顯性或隱性遺傳家族性HUS：C3↓，H因子↓vWF蛋白酶活性異常，如ADAMTS13降解正常大小為189、176、140kD超大分子→PLT粘附→血栓形成三、遺傳易感性自1980年，70個家系（140人）：HUS/VWFInTTP

UL-VWFmultimersareobservedinTTPThethrombiinTTPareenrichedinvwfandplateletsVWFispresentonthesurfaceofplatelets?vwf-plateletbinding?LackedaputativedepolymeraseorreductasethatdecreasedthesizeofVWFVWFInTTPUL-VWFmultimersADAMTS13RegulatestheactivityofVWFTsaiHM,NEJM

ADAMTS13RegulatestheactivitRoleofshearstressandADAMTS13RoleofshearstressandADAMTMoakeNEJM2002MoakeNEJM2002Blood,1march2003Blood,1march2003VWF-CPanditsinhibitorsinothercasesTiclopidineorclopidogrelMarrowororgantransplantationHellpSle

Total-bodyirradiationorchemotherapyCancerHIVLiverdiseasePhysiologicalconditionVWF-CPanditsinhibitorsin腎臟病理-1腎小球GBM厚、雙軌形成內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質(zhì)管腔狹窄、偶見血栓可有系膜溶解兒童腎小球病變重，成人多為小球缺血小動脈洋蔥皮樣改變節(jié)段纖維素樣壞死血管極血管瘤腎臟病理-1腎小球免疫病理小球、動脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積超微病理腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮下到GBM：疏松、細(xì)絨線樣、細(xì)顆粒樣物質(zhì)腎臟病理-2免疫病理腎臟病理-2血栓性微血管病課件血栓性微血管病課件血栓性微血管病課件血栓性微血管病課件硬皮病硬皮病硬皮病硬皮病實驗室檢查PLT：2-10萬/mm3Hb＜100g/LLDH↑、網(wǎng)織↑、間膽↑、游離Hb↑、結(jié)合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：陰性S.Pneumoniae相關(guān)HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移實驗室檢查PLT：2-10萬/mm3臨床表現(xiàn)Verotoxin相關(guān)的典型HUS不典型HUS急性TTP復(fù)發(fā)性TTP、家族性TTP/HUS臨床表現(xiàn)Verotoxin相關(guān)的典型HUSVerotoxin相關(guān)的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性與年齡相關(guān)：＜5歲為6.1/百萬；50-59歲為0.5/百萬D+HUS90%可以完全恢復(fù)便培養(yǎng)E.coliO157:H7陽性Verotoxin相關(guān)的典型HUS多由E.coliO157不典型HUS與D+HUS不同嚴(yán)重胃腸道癥狀急性無尿惡性高血壓50%→ESRD兒童S.Pneumoniae相關(guān)HUS不典型HUS與D+HUS不同急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀紫癜發(fā)燒急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀治療冰凍血漿療法非典型或成人HUS針對各種類型的治療治療過程由PLT和LDH監(jiān)測Preventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjury治療冰凍血漿療法PreventorlimitthecVerotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不必要抗腸動力劑→中毒性巨結(jié)腸抗菌素治療VTEC感染使嚴(yán)重HUS的危險增加17倍已經(jīng)形成的verotoxin從細(xì)菌的釋放增加造成腸道E.coliO157:H7優(yōu)勢部分抗菌藥可以誘發(fā)verotoxin2的基因并增加腸道中毒素水平Verotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不如何阻斷verotoxin到臟器？Synsorb-PK合成的具有重復(fù)碳水化合物決定基→膠體硅口服結(jié)合verotoxin的樹脂重組改良的E.coli有類似verotoxin的受體