抽動(dòng)癥技術(shù)指南課件

兒童抽動(dòng)障礙

中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南

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1編輯版ppt兒童抽動(dòng)障礙

中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南

ww一前言根據(jù)《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007）、《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（1995）、《中醫(yī)兒科學(xué)》（2002）、《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第7版）、《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》（2012）等制定本指南。本指南由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床評(píng)價(jià)學(xué)組提出。本指南的主要起草單位為天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、……、……。

2編輯版ppt一前言根據(jù)《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）《藥品注二范圍本指南制訂了兒童抽動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)操作要點(diǎn)，適用于兒童抽動(dòng)障礙治療中藥品種的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后再評(píng)價(jià)研究的方案設(shè)計(jì)。3編輯版ppt二范圍本指南制訂了兒童抽動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)操作三術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。

難治性抽動(dòng)障礙：符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)中發(fā)聲和多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙（Tourette'sDisorder，TS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，YGTSS得分≥50，經(jīng)氟哌啶醇或/和泰必利足量治療1年以上無(wú)效。4編輯版ppt三術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。4編輯版ppt四設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)

4.1研究背景4.4.1概述抽動(dòng)障礙是一種起病于兒童和青少年時(shí)期、具有明顯遺傳傾向的神經(jīng)精神性障礙。主要表現(xiàn)為不自主的、反復(fù)的、快速的一個(gè)部位或多部位肌肉運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，并可伴有注意力不集中、多動(dòng)、強(qiáng)迫性動(dòng)作、思維或其他行為癥狀。本病病因尚不清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同起作用，引起體內(nèi)生物學(xué)物質(zhì)發(fā)生變化，導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)和共患病。本病其患病率約為0.4‰～0.5‰，男性患病多于女性，男女之比約為1.5:1，不同種族之間人群患病率基本相似。抽動(dòng)障礙是一種慢性神經(jīng)精神障礙，需較長(zhǎng)時(shí)間治療。大部分患兒到少年后期癥狀好轉(zhuǎn)，也有部分患兒癥狀持續(xù)到成年，甚至終生。5編輯版ppt四設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)4.1研究背景5編輯版ppt4.4.2品種的前期工作基礎(chǔ)綜述品種藥學(xué)、藥效學(xué)、毒性、臨床、文獻(xiàn)（同類產(chǎn)品及藥物組成）研究情況，尤其是對(duì)幼年動(dòng)物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發(fā)現(xiàn)對(duì)本次臨床試驗(yàn)有價(jià)值的信息，分析品種對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。6編輯版ppt4.4.2品種的前期工作基礎(chǔ)6編輯版ppt

4.2研究目標(biāo)

4.2.1研究計(jì)劃抽動(dòng)障礙中藥新藥品種的開發(fā)，一般要經(jīng)歷有效性的探索和確證兩個(gè)階段，每個(gè)階段都可能設(shè)計(jì)一個(gè)或多個(gè)臨床試驗(yàn)。因此，制定研發(fā)策略，做好頂層設(shè)計(jì)，對(duì)于品種的成功開發(fā)都非常重要。4.2.2試驗(yàn)?zāi)康呐c觀察指標(biāo)抽動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)的主要目的是控制抽動(dòng)癥狀和改善患兒的社會(huì)功能，常以YGTSS量表評(píng)分/分級(jí)療效作為主要療效指標(biāo)。同時(shí)需要觀察試驗(yàn)藥物的安全性，特別是長(zhǎng)期用藥的安全性。7編輯版ppt4.2研究目標(biāo)4.2.1研究計(jì)劃7編輯版p4.3試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)4.3.1對(duì)照和加載試驗(yàn)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康慕Y(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，可選擇安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照。由于抽動(dòng)障礙屬于精神類疾病范疇，缺乏客觀指標(biāo)，安慰劑效應(yīng)明顯，而且延遲治療大多不至于發(fā)生嚴(yán)重不良后果，盡管兒童使用安慰劑存在倫理問(wèn)題，但至少在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，仍建議使用安慰劑對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為已知的有效藥物，建議選擇經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的中、西藥物。如選化學(xué)藥，建議以泰必利做對(duì)照。8編輯版ppt4.3試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)4.3.1對(duì)照和加載試驗(yàn)8編4.3.2隨機(jī)與分層建議采用區(qū)組（分段）隨機(jī)法。兒童臨床試驗(yàn)的分層因素主要是年齡，建議按照用藥的年齡段進(jìn)行分層隨機(jī)設(shè)計(jì)，保證組間均衡。4.3.3盲法為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法，如試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在規(guī)格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙/單模擬技術(shù)。未設(shè)計(jì)盲法者，應(yīng)說(shuō)明理由或擬采取的補(bǔ)救措施。

4.3.4多中心臨床試驗(yàn)需要在多中心（至少3家）同期進(jìn)行，具備地域代表性。9編輯版ppt4.3.2隨機(jī)與分層9編輯版ppt4.3.5檢驗(yàn)類型安慰劑對(duì)照，宜采用雙側(cè)差異性檢驗(yàn)或優(yōu)效檢驗(yàn)；陽(yáng)性藥對(duì)照，可采用雙側(cè)差異性檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)。

4.3.6樣本量估算確證性試驗(yàn)需要估算有效性評(píng)價(jià)所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤的允許范圍外，還要根據(jù)臨床意義，確定非劣效/優(yōu)效界值，同時(shí)，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數(shù)據(jù)的支持。樣本量的最終確定，應(yīng)結(jié)合《藥品注冊(cè)管理辦法》和《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》有關(guān)最小例數(shù)的規(guī)定。10編輯版ppt4.3.5檢驗(yàn)類型10編輯版ppt4.4診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.4.1小兒抽動(dòng)障礙西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般采用美國(guó)精神病學(xué)會(huì)出版的《精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-Ⅳ)。

（1）短暫性抽動(dòng)障礙（TTD）（2）慢性運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)障礙（CTD）（3）發(fā)聲和多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙（TS，又稱Tourette綜合征、多發(fā)性抽動(dòng)癥）11編輯版ppt4.4診斷標(biāo)準(zhǔn)11編輯版ppt4.4.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)建議參考《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》（2012）的證治分類。

（1）肝亢風(fēng)動(dòng)證

（2）痰火擾神證

（3）氣郁化火證

（4）脾虛痰聚證

（5）脾虛肝亢證

（6）陰虛風(fēng)動(dòng)證12編輯版ppt4.4.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)12編輯版ppt4.5.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)依照小兒抽動(dòng)障礙的分類和診斷、中醫(yī)辨證類型，一般選擇TS或與CTD。(2)年齡：入選患者年齡段應(yīng)符合抽動(dòng)障礙的好發(fā)年齡范圍，最好包括青少年在內(nèi)，一般選擇4～18歲。(3)病程：抽動(dòng)障礙的病程多為慢性過(guò)程，病程常超過(guò)一年，建議入選病程要大于一年。試驗(yàn)前服用其他治療抽動(dòng)障礙藥物者，建議設(shè)計(jì)導(dǎo)入期，以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。4.5受試者的選擇13編輯版ppt4.5受試者的選擇13編輯版ppt4.5.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）短暫性抽動(dòng)障礙和難治性抽動(dòng)障礙。

（2）對(duì)于可用其他疾病解釋的不自主運(yùn)動(dòng)者，應(yīng)進(jìn)一步明確排除。（3）對(duì)于抽動(dòng)障礙的常見(jiàn)的共病，必要時(shí)可借助非抽動(dòng)量表同時(shí)評(píng)估行為障礙的病情，根據(jù)藥物作用特點(diǎn)和試驗(yàn)?zāi)康?，做出納入或限制納入的規(guī)定。（4）對(duì)試驗(yàn)藥物或其成分過(guò)敏。14編輯版ppt4.5.2排除標(biāo)準(zhǔn)14編輯版ppt4.5.3剔除標(biāo)準(zhǔn)。

4.5.4脫落標(biāo)準(zhǔn)。

4.5.5臨床試驗(yàn)的全面中止。4.5.6結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。15編輯版ppt4.5.3剔除標(biāo)準(zhǔn)。15編輯版ppt4.6給藥方案4.6.1試驗(yàn)用藥品規(guī)格、包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明。4.6.2試驗(yàn)用藥品的隨機(jī)編盲。4.6.3試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件。4.6.4試驗(yàn)用藥品的清點(diǎn)。4.6.5用法用量（1）用法用量（2）療程的設(shè)定觀察近期療效，療程至少4周。若觀察穩(wěn)定療效，療程應(yīng)在8周以上，最好12周。16編輯版ppt4.6給藥方案16編輯版ppt4.6.6基礎(chǔ)治療建議參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)表的《抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征診斷和治療指南》（2009），對(duì)于抽動(dòng)障礙的患兒，應(yīng)接受健康教育。教育的目標(biāo)應(yīng)包括患兒、患兒父母、老師以及其他與患兒有較多接觸的人員。具體實(shí)施要根據(jù)不同的心理狀態(tài)、文化層次及家庭社會(huì)因素，因人而異進(jìn)行施教。幫助患兒解決由于疾病帶來(lái)的生活和學(xué)習(xí)上的不便。家庭、學(xué)校和社會(huì)都要為患兒創(chuàng)造一個(gè)寬松的環(huán)境，以最大限度減少抽動(dòng)癥帶給患兒的不良影響。4.6.7合并治療的規(guī)定抽動(dòng)障礙病人40%合并行為障礙，屬于共病。部分藥物可能同時(shí)對(duì)共病有效，屬于適應(yīng)癥的選擇問(wèn)題，一般不主張合并用藥治療。若試驗(yàn)藥物針對(duì)的是共病，則可以考慮加載試驗(yàn)的方法。17編輯版ppt4.6.6基礎(chǔ)治療17編輯版ppt4.7安全性評(píng)價(jià)

4.7.1試驗(yàn)用藥品可能的不良反應(yīng)。4.7.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。4.7.3不良事件的記錄和判斷。4.7.4嚴(yán)重不良事件的處理。4.7.5未緩解的不良事件。18編輯版ppt4.7安全性評(píng)價(jià)18編輯版ppt4.8有效性評(píng)價(jià)4.8.1基線指標(biāo)人口學(xué)資料、病程、病情、合并疾病、及用藥等。4.8.2有效性觀察指標(biāo)與時(shí)點(diǎn)（1）YGTSS積分和，基線、中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)估。（2）抽動(dòng)療效（根據(jù)YGTSS抽動(dòng)積分和減分率分級(jí)評(píng)定），中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)價(jià)。（3）運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)和抽動(dòng)社會(huì)損害因子分，基線、中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)估。（4）證候療效、單項(xiàng)中醫(yī)證候分級(jí)，中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)價(jià)。19編輯版ppt4.8有效性評(píng)價(jià)19編輯版ppt

（1）數(shù)量（肌群）癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有0單一部位抽動(dòng)1多發(fā)隨意抽動(dòng)（2-5次）2多發(fā)隨意抽動(dòng)（多于5次）3多發(fā)隨意抽動(dòng)加至少1次多發(fā)性自主抽動(dòng)或很難與隨意抽動(dòng)區(qū)別的連續(xù)抽動(dòng)4多發(fā)隨意抽動(dòng)加幾次自發(fā)性自主抽動(dòng)或很難與隨意抽動(dòng)區(qū)別的連續(xù)抽動(dòng)54.8.3YGTSS量表20編輯版ppt癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有0單一部位抽動(dòng)1多發(fā)隨意抽（2）頻度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：無(wú)任何抽動(dòng)行為0幾乎沒(méi)有：在過(guò)去的一周中，表現(xiàn)出特殊抽動(dòng)行為，這些行為很少出現(xiàn)，并非每天都有，即使出現(xiàn)也短暫或少見(jiàn)1有：抽動(dòng)癥狀每天都有，但每次抽動(dòng)之間都有較長(zhǎng)的間隔，大量抽動(dòng)偶爾出現(xiàn)且持續(xù)不了幾分鐘2頻繁：抽動(dòng)癥狀每天都有，抽動(dòng)間隔很少多于3小時(shí)，大量抽動(dòng)可有規(guī)律出現(xiàn)但僅限于一種場(chǎng)合3較常見(jiàn)：抽動(dòng)癥狀出現(xiàn)在醒著的每個(gè)小時(shí)中，持續(xù)抽動(dòng)規(guī)律出現(xiàn)，大量抽動(dòng)經(jīng)常出現(xiàn)且僅限于一種場(chǎng)合4常見(jiàn)：抽動(dòng)癥狀每時(shí)每刻都有，很難確定間隔時(shí)間或間隔時(shí)間最多不超過(guò)5-10分鐘521（2）頻度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：無(wú)任何抽動(dòng)行為0幾乎沒(méi)有：（3）發(fā)作強(qiáng)度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：抽動(dòng)癥狀不存在0輕微：抽動(dòng)看不到，也聽不到（只是在病人自己的體驗(yàn)中）或抽動(dòng)與自愿行為相比力度小或不被人注意到1輕度：與自愿行為或發(fā)音相比力度不大或不被人注意到2中度：抽動(dòng)癥狀與與自愿行為相比更有力度但沒(méi)有超出正常行為或抽動(dòng)的范圍，由于強(qiáng)度而使集中于該個(gè)體3明顯：抽動(dòng)癥狀與自愿行為相比更有力度或“夸張”的特點(diǎn)，由于力度和“夸張”特點(diǎn)頻繁受到他人注意4嚴(yán)重：強(qiáng)度和表現(xiàn)明顯，引起個(gè)體的注意或引起軀體外傷（突發(fā)、引發(fā)或自傷）522（3）發(fā)作強(qiáng)度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：抽動(dòng)癥狀不存在0輕微：（4）復(fù)合性癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有：如果有抽動(dòng)則明顯為單一性（突然、短暫、無(wú)目的性）0邊緣：一些抽動(dòng)癥狀很難清晰判為單一的1輕度：一些抽動(dòng)癥狀明顯呈復(fù)合性（表面上有目的性）輕微短暫“自動(dòng)”行為，如修飾動(dòng)作、發(fā)出音節(jié)、短暫有意義的發(fā)音如“哼”、“咳”看起來(lái)象在偽裝2中度：一些抽動(dòng)癥狀有明顯的復(fù)合性（表現(xiàn)為目的性和持續(xù)，大量出現(xiàn)很難偽裝，但可以被認(rèn)為或解釋為正常行為或語(yǔ)言（撿物動(dòng)作、敲擊動(dòng)作、模仿言語(yǔ)）3明顯：一些抽動(dòng)癥狀明顯呈復(fù)合性，很難去偽裝或解釋為正常行為4嚴(yán)重：嚴(yán)重抽動(dòng)癥狀已不能偽裝或解釋為正常523（4）復(fù)合性癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有：如果有抽動(dòng)則明顯為單一（5）受干擾情況癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：行為或語(yǔ)言不受干擾0輕微：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，不會(huì)影響行為或語(yǔ)言1輕度：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，偶爾可以打斷行為或語(yǔ)言2中度：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，可以頻繁打斷行為或語(yǔ)言3明顯：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，可以頻繁打斷行為或語(yǔ)言，偶爾可以中斷行為或交流4嚴(yán)重：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，可以頻繁打斷行為或語(yǔ)言，頻繁中斷行為或交流524（5）受干擾情況癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：行為或語(yǔ)言不受干擾0（6）社會(huì)功能受損程度癥狀得分總分無(wú)：自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作不受影響0輕微：輕微影響自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作10輕度：中度影響自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作20中度：在自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作方面有問(wèn)題30明顯：在自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作有較多問(wèn)題40嚴(yán)重：在自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作有很多問(wèn)題5025（6）社會(huì)功能受損程度癥狀得分總分無(wú)：自尊心、家庭生活4.8.4基于證候的癥狀體征分級(jí)量化表2.中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)癥狀體征輕度中度重度主癥運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)YGTSS積分≤10分YGTSS積分11～17分YGTSS積分18～25分發(fā)聲性抽動(dòng)YGTSS積分≤10分YGTSS積分11～17分YGTSS積分18～25分兼癥煩躁易怒偶爾煩躁時(shí)有煩躁，遇事易怒煩躁易怒，不能自止頭暈/眩暈偶爾頭暈經(jīng)常頭暈、目眩反復(fù)頭暈、目眩，不易緩解頭痛頭不適，無(wú)痛感頭痛輕，不影響活動(dòng)頭痛重，活動(dòng)不利脅下脹滿/脅脹脅下稍脹脅下脹滿脅下脹滿、疼痛大便秘結(jié)/干結(jié)大便頭干大便干大便干燥，數(shù)日一次小便短赤尿量或次數(shù)不減，色偏黃尿量或次數(shù)減少，色黃尿量或次數(shù)明顯減少，色深黃面紅耳赤面色稍紅面色紅面紅耳赤口苦喜飲偶有口苦喜飲晨起口苦喜飲整日口苦喜飲26編輯版ppt4.8.4基于證候的癥狀體征分級(jí)量化表2.中醫(yī)證候目赤白睛微紅白睛紅白睛紅腫咽紅咽部稍紅咽紅咽紅腫痛食欲不振不嗜乳食不思乳食拒食健忘偶有遺忘時(shí)有遺忘經(jīng)常遺忘困倦精神不振倦怠乏力精神萎靡多寐睡眠時(shí)間較平時(shí)延長(zhǎng)1～3小時(shí)睡眠時(shí)間較平時(shí)延長(zhǎng)4～6小時(shí)睡眠時(shí)間較平時(shí)延長(zhǎng)6小時(shí)以上面色萎黃面色欠潤(rùn)面色無(wú)華面色萎黃無(wú)華大便溏大便溏大便溏稀大便稀水性情急躁/脾氣急躁偶發(fā)脾氣時(shí)發(fā)脾氣頻繁發(fā)脾氣睡眠不安夜間偶爾哭鬧夜間時(shí)有哭鬧整夜哭鬧不安多夢(mèng)偶有時(shí)有頻繁嘆息偶有時(shí)有頻繁形體消瘦體重低于同齡平均值，不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差體重低于同齡平均值的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上體重低于同齡平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上耳鳴偶有時(shí)有經(jīng)常兩顴潮紅午后兩顴稍紅午后兩顴潮紅午后面色潮紅手足心熱偶有手足心熱手足心灼熱手足心熱不欲衣被尿頻尿次增加，夜尿2次尿次增加，夜尿3～4次尿次增加，夜尿＞5次遺尿每周尿床2～3天每周尿床4～5天每周尿床6～7天27目赤白睛微紅白睛紅白睛紅腫咽紅咽部稍紅咽紅咽紅腫痛4.8.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)指標(biāo)定義

（1）抽動(dòng)障礙治療有效的定義有效:YGTSS量表總分或抽動(dòng)總分減分率≥50%。（2）中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。28編輯版ppt4.8.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)指標(biāo)定義28編輯版pp

4.9試驗(yàn)流程

4.9.1導(dǎo)入期：試驗(yàn)前服用其他治療抽動(dòng)障礙藥物者，在符合納入標(biāo)準(zhǔn)后，建議設(shè)計(jì)導(dǎo)入期，導(dǎo)入期一般設(shè)1～2周。以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。4.9.2治療觀察期：為評(píng)價(jià)療效需要，考慮臨床可操作性，治療觀察期宜1～2周設(shè)一個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)。4.9.3隨訪期：為觀察藥物的遠(yuǎn)期療效，可設(shè)4～8周的隨訪期。29編輯版ppt4.9試驗(yàn)流程29編輯版ppt4.10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析

4.10.1數(shù)據(jù)管理（1）數(shù)據(jù)的采集與報(bào)告。（2）數(shù)據(jù)庫(kù)的監(jiān)查。（3）數(shù)據(jù)的錄入、核查和鎖定。（4）數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。（5）揭盲方法。30編輯版ppt4.10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析30編輯版ppt

4.10.2統(tǒng)計(jì)分析（1）數(shù)據(jù)集的定義與選擇全分析數(shù)據(jù)集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：包括隨機(jī)入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試兒童，用全分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行意向性分析（ITT）。對(duì)主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失值，采用最近一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果的方法（LOCF法）。符合方案數(shù)據(jù)集（Per-protocolset，PPS）：包括遵守試驗(yàn)方案、基線變量沒(méi)有缺失、主要變量可以測(cè)定、沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)方案有重大違反的全部受試兒童。安全數(shù)據(jù)集（SafetySet）：至少接受一次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際數(shù)據(jù)，退出病例不作數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)。以FAS、PPS數(shù)據(jù)集進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，以SS數(shù)據(jù)集進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。31編輯版ppt4.10.2統(tǒng)計(jì)分析31編輯版ppt（2）統(tǒng)計(jì)分析方法

定量數(shù)據(jù)，以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、中位數(shù)、最大值、上四分位數(shù)（Q1）、下四分位數(shù)（Q3）、95%置信區(qū)間（95％CI）描述，或中位生存時(shí)間。定性指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述。各組間的比較，定性資料可采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Kruskal-wallis檢驗(yàn)。若考慮重要的非處理因素的影響，可采用檢驗(yàn)、logistic回歸分析。定量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。若考慮基線等重要非處理因素的影響，采用協(xié)方差分析。時(shí)序資料采用log-rank檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，除特別說(shuō)明外，各組間整體比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05，P＜0.05將認(rèn)為檢驗(yàn)的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。32編輯版ppt（2）統(tǒng)計(jì)分析方法32編輯版ppt（3）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃試驗(yàn)方案確定后，由統(tǒng)計(jì)分析人員負(fù)責(zé)與主要研究者協(xié)商制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書。數(shù)據(jù)集劃分情況?；€可比性分析：FAS、PPS。有效性分析：FAS、PPS。安全性分析：SS。33編輯版ppt（3）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃33編輯版ppt4.11質(zhì)量控制與保證

4.11.1YGTSS量表一致性培訓(xùn)抽動(dòng)障礙的臨床療效評(píng)價(jià)，一般以YGTSS量表積分為主要指標(biāo)。試驗(yàn)前，應(yīng)對(duì)多中心的全體研究者進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，并采用ICC（IntradassCorrelationCoefficient，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)）評(píng)價(jià)全體研究者YGTSS量表的培訓(xùn)效果。對(duì)ICC的理解：＜0.4，重現(xiàn)性（一致性）差；0.4≥ICC＜0.75，重現(xiàn)性一般到好；≥0.75，有非常好的重現(xiàn)性。ICC通常應(yīng)在0.7以上。4.11.2試驗(yàn)前的研究者培訓(xùn)受試兒童脫落后，研究者采取積極措施（如登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等）盡可能與受試兒童聯(lián)系，詢問(wèn)理由、記錄最后一次服藥時(shí)間、完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目。34編輯版ppt4.11質(zhì)量控制與保證34編輯版ppt4.11.3提高受試者依從性的措施包括：①本病高發(fā)于兒童，應(yīng)采用先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，盡量減少采血量，或采用非創(chuàng)傷性標(biāo)本。②合理設(shè)置觀察時(shí)點(diǎn)，盡量減少隨訪次數(shù)。4.11.4監(jiān)查與稽查由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗(yàn)受試兒童的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的資料準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、GCP和相關(guān)法規(guī)。藥監(jiān)行政管理部門或申辦者可以組織對(duì)項(xiàng)目的稽查。4.11.5受試兒童的依從性判定在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，受試兒童的依從性主要是按規(guī)定用藥，應(yīng)使受試兒童及其家長(zhǎng)充分理解按時(shí)服藥的重要性，嚴(yán)格按規(guī)定用藥，避免自行加用其他治療方法。試驗(yàn)用藥依從性的判定，一般采用藥物計(jì)數(shù)法：試驗(yàn)用藥依從性＝實(shí)際應(yīng)用量/方案要求應(yīng)用量×l00％。35編輯版ppt4.11.3提高受試者依從性的措施35編輯版ppt4.12試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)要求

4.12.1試驗(yàn)方案的倫理審查。4.12.2風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。4.12.3受試兒童招募。4.12.4受試兒童的醫(yī)療和保護(hù)。4.12.5受試兒童隱私的保護(hù)。4.12.6知情同意和知情同意書的簽署。36編輯版ppt4.12試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)要求36編輯版ppt4.13試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施

抽動(dòng)障礙治療時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)結(jié)束后，患者治療方案的合理設(shè)計(jì)。如采用試驗(yàn)藥或陽(yáng)性對(duì)照藥，且病情得到控制，試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)告知受試者繼續(xù)服藥，直至完成規(guī)定療程，避免突然停藥，保證受試者安全。對(duì)于療效不佳病例，也應(yīng)規(guī)定受試者的后續(xù)治療問(wèn)題。37編輯版ppt4.13試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施37編輯版ppt4.14試驗(yàn)總結(jié)與資料保存

臨床研究負(fù)責(zé)單位負(fù)責(zé)完成《臨床試驗(yàn)多中心總結(jié)報(bào)告》，各參加單位完成《臨床試驗(yàn)分中心小結(jié)表》。完成后的總結(jié)報(bào)告和小結(jié)表，蓋章后由申辦單位和各臨床試驗(yàn)單位負(fù)責(zé)存檔。臨床試驗(yàn)單位保存所有試驗(yàn)資料，包括所有原始的有患兒父母或法定代理人簽名的知情同意書、原始病歷、CRF及藥物分發(fā)的詳細(xì)記錄等，應(yīng)保存至臨床試驗(yàn)工作結(jié)束后5年。申辦者應(yīng)保存臨床試驗(yàn)資料（包括CRF）至試驗(yàn)藥物被批準(zhǔn)上市后5年。38編輯版ppt4.14試驗(yàn)總結(jié)與資料保存38編輯版ppt4.15任務(wù)分配與預(yù)期進(jìn)度。4.16各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定申辦者、研究者、研究負(fù)責(zé)單位、參加研究單位均需切實(shí)按照GCP及本方案的規(guī)定，承擔(dān)相應(yīng)的職責(zé)。論文發(fā)表的規(guī)定：試驗(yàn)結(jié)束后，臨床研究負(fù)責(zé)單位有權(quán)以論文形式發(fā)表本臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，各研究單位的研究者享有論文的署名權(quán)。各研究單位可以發(fā)表本單位的試驗(yàn)報(bào)告。4.17申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址。39編輯版ppt4.15任務(wù)分配與預(yù)期進(jìn)度。39編輯版ppt謝謝40編輯版ppt謝謝40編輯版ppt兒童抽動(dòng)障礙

中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南

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41編輯版ppt兒童抽動(dòng)障礙

中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南

ww一前言根據(jù)《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007）、《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（1995）、《中醫(yī)兒科學(xué)》（2002）、《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第7版）、《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》（2012）等制定本指南。本指南由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床評(píng)價(jià)學(xué)組提出。本指南的主要起草單位為天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、……、……。

42編輯版ppt一前言根據(jù)《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）《藥品注二范圍本指南制訂了兒童抽動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)操作要點(diǎn)，適用于兒童抽動(dòng)障礙治療中藥品種的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后再評(píng)價(jià)研究的方案設(shè)計(jì)。43編輯版ppt二范圍本指南制訂了兒童抽動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)操作三術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。

難治性抽動(dòng)障礙：符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)中發(fā)聲和多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙（Tourette'sDisorder，TS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，YGTSS得分≥50，經(jīng)氟哌啶醇或/和泰必利足量治療1年以上無(wú)效。44編輯版ppt三術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。4編輯版ppt四設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)

4.1研究背景4.4.1概述抽動(dòng)障礙是一種起病于兒童和青少年時(shí)期、具有明顯遺傳傾向的神經(jīng)精神性障礙。主要表現(xiàn)為不自主的、反復(fù)的、快速的一個(gè)部位或多部位肌肉運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，并可伴有注意力不集中、多動(dòng)、強(qiáng)迫性動(dòng)作、思維或其他行為癥狀。本病病因尚不清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同起作用，引起體內(nèi)生物學(xué)物質(zhì)發(fā)生變化，導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)和共患病。本病其患病率約為0.4‰～0.5‰，男性患病多于女性，男女之比約為1.5:1，不同種族之間人群患病率基本相似。抽動(dòng)障礙是一種慢性神經(jīng)精神障礙，需較長(zhǎng)時(shí)間治療。大部分患兒到少年后期癥狀好轉(zhuǎn)，也有部分患兒癥狀持續(xù)到成年，甚至終生。45編輯版ppt四設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)4.1研究背景5編輯版ppt4.4.2品種的前期工作基礎(chǔ)綜述品種藥學(xué)、藥效學(xué)、毒性、臨床、文獻(xiàn)（同類產(chǎn)品及藥物組成）研究情況，尤其是對(duì)幼年動(dòng)物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發(fā)現(xiàn)對(duì)本次臨床試驗(yàn)有價(jià)值的信息，分析品種對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。46編輯版ppt4.4.2品種的前期工作基礎(chǔ)6編輯版ppt

4.2研究目標(biāo)

4.2.1研究計(jì)劃抽動(dòng)障礙中藥新藥品種的開發(fā)，一般要經(jīng)歷有效性的探索和確證兩個(gè)階段，每個(gè)階段都可能設(shè)計(jì)一個(gè)或多個(gè)臨床試驗(yàn)。因此，制定研發(fā)策略，做好頂層設(shè)計(jì)，對(duì)于品種的成功開發(fā)都非常重要。4.2.2試驗(yàn)?zāi)康呐c觀察指標(biāo)抽動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)的主要目的是控制抽動(dòng)癥狀和改善患兒的社會(huì)功能，常以YGTSS量表評(píng)分/分級(jí)療效作為主要療效指標(biāo)。同時(shí)需要觀察試驗(yàn)藥物的安全性，特別是長(zhǎng)期用藥的安全性。47編輯版ppt4.2研究目標(biāo)4.2.1研究計(jì)劃7編輯版p4.3試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)4.3.1對(duì)照和加載試驗(yàn)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康慕Y(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，可選擇安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照。由于抽動(dòng)障礙屬于精神類疾病范疇，缺乏客觀指標(biāo)，安慰劑效應(yīng)明顯，而且延遲治療大多不至于發(fā)生嚴(yán)重不良后果，盡管兒童使用安慰劑存在倫理問(wèn)題，但至少在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，仍建議使用安慰劑對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為已知的有效藥物，建議選擇經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的中、西藥物。如選化學(xué)藥，建議以泰必利做對(duì)照。48編輯版ppt4.3試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)4.3.1對(duì)照和加載試驗(yàn)8編4.3.2隨機(jī)與分層建議采用區(qū)組（分段）隨機(jī)法。兒童臨床試驗(yàn)的分層因素主要是年齡，建議按照用藥的年齡段進(jìn)行分層隨機(jī)設(shè)計(jì)，保證組間均衡。4.3.3盲法為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法，如試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在規(guī)格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙/單模擬技術(shù)。未設(shè)計(jì)盲法者，應(yīng)說(shuō)明理由或擬采取的補(bǔ)救措施。

4.3.4多中心臨床試驗(yàn)需要在多中心（至少3家）同期進(jìn)行，具備地域代表性。49編輯版ppt4.3.2隨機(jī)與分層9編輯版ppt4.3.5檢驗(yàn)類型安慰劑對(duì)照，宜采用雙側(cè)差異性檢驗(yàn)或優(yōu)效檢驗(yàn)；陽(yáng)性藥對(duì)照，可采用雙側(cè)差異性檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)。

4.3.6樣本量估算確證性試驗(yàn)需要估算有效性評(píng)價(jià)所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤的允許范圍外，還要根據(jù)臨床意義，確定非劣效/優(yōu)效界值，同時(shí)，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數(shù)據(jù)的支持。樣本量的最終確定，應(yīng)結(jié)合《藥品注冊(cè)管理辦法》和《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》有關(guān)最小例數(shù)的規(guī)定。50編輯版ppt4.3.5檢驗(yàn)類型10編輯版ppt4.4診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.4.1小兒抽動(dòng)障礙西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般采用美國(guó)精神病學(xué)會(huì)出版的《精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-Ⅳ)。

（1）短暫性抽動(dòng)障礙（TTD）（2）慢性運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)障礙（CTD）（3）發(fā)聲和多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙（TS，又稱Tourette綜合征、多發(fā)性抽動(dòng)癥）51編輯版ppt4.4診斷標(biāo)準(zhǔn)11編輯版ppt4.4.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)建議參考《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》（2012）的證治分類。

（1）肝亢風(fēng)動(dòng)證

（2）痰火擾神證

（3）氣郁化火證

（4）脾虛痰聚證

（5）脾虛肝亢證

（6）陰虛風(fēng)動(dòng)證52編輯版ppt4.4.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)12編輯版ppt4.5.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)依照小兒抽動(dòng)障礙的分類和診斷、中醫(yī)辨證類型，一般選擇TS或與CTD。(2)年齡：入選患者年齡段應(yīng)符合抽動(dòng)障礙的好發(fā)年齡范圍，最好包括青少年在內(nèi)，一般選擇4～18歲。(3)病程：抽動(dòng)障礙的病程多為慢性過(guò)程，病程常超過(guò)一年，建議入選病程要大于一年。試驗(yàn)前服用其他治療抽動(dòng)障礙藥物者，建議設(shè)計(jì)導(dǎo)入期，以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。4.5受試者的選擇53編輯版ppt4.5受試者的選擇13編輯版ppt4.5.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）短暫性抽動(dòng)障礙和難治性抽動(dòng)障礙。

（2）對(duì)于可用其他疾病解釋的不自主運(yùn)動(dòng)者，應(yīng)進(jìn)一步明確排除。（3）對(duì)于抽動(dòng)障礙的常見(jiàn)的共病，必要時(shí)可借助非抽動(dòng)量表同時(shí)評(píng)估行為障礙的病情，根據(jù)藥物作用特點(diǎn)和試驗(yàn)?zāi)康?，做出納入或限制納入的規(guī)定。（4）對(duì)試驗(yàn)藥物或其成分過(guò)敏。54編輯版ppt4.5.2排除標(biāo)準(zhǔn)14編輯版ppt4.5.3剔除標(biāo)準(zhǔn)。

4.5.4脫落標(biāo)準(zhǔn)。

4.5.5臨床試驗(yàn)的全面中止。4.5.6結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。55編輯版ppt4.5.3剔除標(biāo)準(zhǔn)。15編輯版ppt4.6給藥方案4.6.1試驗(yàn)用藥品規(guī)格、包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明。4.6.2試驗(yàn)用藥品的隨機(jī)編盲。4.6.3試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件。4.6.4試驗(yàn)用藥品的清點(diǎn)。4.6.5用法用量（1）用法用量（2）療程的設(shè)定觀察近期療效，療程至少4周。若觀察穩(wěn)定療效，療程應(yīng)在8周以上，最好12周。56編輯版ppt4.6給藥方案16編輯版ppt4.6.6基礎(chǔ)治療建議參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)表的《抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征診斷和治療指南》（2009），對(duì)于抽動(dòng)障礙的患兒，應(yīng)接受健康教育。教育的目標(biāo)應(yīng)包括患兒、患兒父母、老師以及其他與患兒有較多接觸的人員。具體實(shí)施要根據(jù)不同的心理狀態(tài)、文化層次及家庭社會(huì)因素，因人而異進(jìn)行施教。幫助患兒解決由于疾病帶來(lái)的生活和學(xué)習(xí)上的不便。家庭、學(xué)校和社會(huì)都要為患兒創(chuàng)造一個(gè)寬松的環(huán)境，以最大限度減少抽動(dòng)癥帶給患兒的不良影響。4.6.7合并治療的規(guī)定抽動(dòng)障礙病人40%合并行為障礙，屬于共病。部分藥物可能同時(shí)對(duì)共病有效，屬于適應(yīng)癥的選擇問(wèn)題，一般不主張合并用藥治療。若試驗(yàn)藥物針對(duì)的是共病，則可以考慮加載試驗(yàn)的方法。57編輯版ppt4.6.6基礎(chǔ)治療17編輯版ppt4.7安全性評(píng)價(jià)

4.7.1試驗(yàn)用藥品可能的不良反應(yīng)。4.7.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。4.7.3不良事件的記錄和判斷。4.7.4嚴(yán)重不良事件的處理。4.7.5未緩解的不良事件。58編輯版ppt4.7安全性評(píng)價(jià)18編輯版ppt4.8有效性評(píng)價(jià)4.8.1基線指標(biāo)人口學(xué)資料、病程、病情、合并疾病、及用藥等。4.8.2有效性觀察指標(biāo)與時(shí)點(diǎn)（1）YGTSS積分和，基線、中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)估。（2）抽動(dòng)療效（根據(jù)YGTSS抽動(dòng)積分和減分率分級(jí)評(píng)定），中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)價(jià)。（3）運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)和抽動(dòng)社會(huì)損害因子分，基線、中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)估。（4）證候療效、單項(xiàng)中醫(yī)證候分級(jí)，中間訪視點(diǎn)和療程結(jié)束評(píng)價(jià)。59編輯版ppt4.8有效性評(píng)價(jià)19編輯版ppt

（1）數(shù)量（肌群）癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有0單一部位抽動(dòng)1多發(fā)隨意抽動(dòng)（2-5次）2多發(fā)隨意抽動(dòng)（多于5次）3多發(fā)隨意抽動(dòng)加至少1次多發(fā)性自主抽動(dòng)或很難與隨意抽動(dòng)區(qū)別的連續(xù)抽動(dòng)4多發(fā)隨意抽動(dòng)加幾次自發(fā)性自主抽動(dòng)或很難與隨意抽動(dòng)區(qū)別的連續(xù)抽動(dòng)54.8.3YGTSS量表60編輯版ppt癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有0單一部位抽動(dòng)1多發(fā)隨意抽（2）頻度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：無(wú)任何抽動(dòng)行為0幾乎沒(méi)有：在過(guò)去的一周中，表現(xiàn)出特殊抽動(dòng)行為，這些行為很少出現(xiàn)，并非每天都有，即使出現(xiàn)也短暫或少見(jiàn)1有：抽動(dòng)癥狀每天都有，但每次抽動(dòng)之間都有較長(zhǎng)的間隔，大量抽動(dòng)偶爾出現(xiàn)且持續(xù)不了幾分鐘2頻繁：抽動(dòng)癥狀每天都有，抽動(dòng)間隔很少多于3小時(shí)，大量抽動(dòng)可有規(guī)律出現(xiàn)但僅限于一種場(chǎng)合3較常見(jiàn)：抽動(dòng)癥狀出現(xiàn)在醒著的每個(gè)小時(shí)中，持續(xù)抽動(dòng)規(guī)律出現(xiàn)，大量抽動(dòng)經(jīng)常出現(xiàn)且僅限于一種場(chǎng)合4常見(jiàn)：抽動(dòng)癥狀每時(shí)每刻都有，很難確定間隔時(shí)間或間隔時(shí)間最多不超過(guò)5-10分鐘561（2）頻度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：無(wú)任何抽動(dòng)行為0幾乎沒(méi)有：（3）發(fā)作強(qiáng)度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：抽動(dòng)癥狀不存在0輕微：抽動(dòng)看不到，也聽不到（只是在病人自己的體驗(yàn)中）或抽動(dòng)與自愿行為相比力度小或不被人注意到1輕度：與自愿行為或發(fā)音相比力度不大或不被人注意到2中度：抽動(dòng)癥狀與與自愿行為相比更有力度但沒(méi)有超出正常行為或抽動(dòng)的范圍，由于強(qiáng)度而使集中于該個(gè)體3明顯：抽動(dòng)癥狀與自愿行為相比更有力度或“夸張”的特點(diǎn)，由于力度和“夸張”特點(diǎn)頻繁受到他人注意4嚴(yán)重：強(qiáng)度和表現(xiàn)明顯，引起個(gè)體的注意或引起軀體外傷（突發(fā)、引發(fā)或自傷）562（3）發(fā)作強(qiáng)度癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：抽動(dòng)癥狀不存在0輕微：（4）復(fù)合性癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有：如果有抽動(dòng)則明顯為單一性（突然、短暫、無(wú)目的性）0邊緣：一些抽動(dòng)癥狀很難清晰判為單一的1輕度：一些抽動(dòng)癥狀明顯呈復(fù)合性（表面上有目的性）輕微短暫“自動(dòng)”行為，如修飾動(dòng)作、發(fā)出音節(jié)、短暫有意義的發(fā)音如“哼”、“咳”看起來(lái)象在偽裝2中度：一些抽動(dòng)癥狀有明顯的復(fù)合性（表現(xiàn)為目的性和持續(xù)，大量出現(xiàn)很難偽裝，但可以被認(rèn)為或解釋為正常行為或語(yǔ)言（撿物動(dòng)作、敲擊動(dòng)作、模仿言語(yǔ)）3明顯：一些抽動(dòng)癥狀明顯呈復(fù)合性，很難去偽裝或解釋為正常行為4嚴(yán)重：嚴(yán)重抽動(dòng)癥狀已不能偽裝或解釋為正常563（4）復(fù)合性癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分沒(méi)有：如果有抽動(dòng)則明顯為單一（5）受干擾情況癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：行為或語(yǔ)言不受干擾0輕微：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，不會(huì)影響行為或語(yǔ)言1輕度：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，偶爾可以打斷行為或語(yǔ)言2中度：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，可以頻繁打斷行為或語(yǔ)言3明顯：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，可以頻繁打斷行為或語(yǔ)言，偶爾可以中斷行為或交流4嚴(yán)重：抽動(dòng)出現(xiàn)時(shí)，可以頻繁打斷行為或語(yǔ)言，頻繁中斷行為或交流564（5）受干擾情況癥狀得分運(yùn)動(dòng)分發(fā)聲分無(wú)：行為或語(yǔ)言不受干擾0（6）社會(huì)功能受損程度癥狀得分總分無(wú)：自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作不受影響0輕微：輕微影響自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作10輕度：中度影響自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作20中度：在自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作方面有問(wèn)題30明顯：在自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作有較多問(wèn)題40嚴(yán)重：在自尊心、家庭生活、社會(huì)交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作有很多問(wèn)題5065（6）社會(huì)功能受損程度癥狀得分總分無(wú)：自尊心、家庭生活4.8.4基于證候的癥狀體征分級(jí)量化表2.中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)癥狀體征輕度中度重度主癥運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)YGTSS積分≤10分YGTSS積分11～17分YGTSS積分18～25分發(fā)聲性抽動(dòng)YGTSS積分≤10分YGTSS積分11～17分YGTSS積分18～25分兼癥煩躁易怒偶爾煩躁時(shí)有煩躁，遇事易怒煩躁易怒，不能自止頭暈/眩暈偶爾頭暈經(jīng)常頭暈、目眩反復(fù)頭暈、目眩，不易緩解頭痛頭不適，無(wú)痛感頭痛輕，不影響活動(dòng)頭痛重，活動(dòng)不利脅下脹滿/脅脹脅下稍脹脅下脹滿脅下脹滿、疼痛大便秘結(jié)/干結(jié)大便頭干大便干大便干燥，數(shù)日一次小便短赤尿量或次數(shù)不減，色偏黃尿量或次數(shù)減少，色黃尿量或次數(shù)明顯減少，色深黃面紅耳赤面色稍紅面色紅面紅耳赤口苦喜飲偶有口苦喜飲晨起口苦喜飲整日口苦喜飲66編輯版ppt4.8.4基于證候的癥狀體征分級(jí)量化表2.中醫(yī)證候目赤白睛微紅白睛紅白睛紅腫咽紅咽部稍紅咽紅咽紅腫痛食欲不振不嗜乳食不思乳食拒食健忘偶有遺忘時(shí)有遺忘經(jīng)常遺忘困倦精神不振倦怠乏力精神萎靡多寐睡眠時(shí)間較平時(shí)延長(zhǎng)1～3小時(shí)睡眠時(shí)間較平時(shí)延長(zhǎng)4～6小時(shí)睡眠時(shí)間較平時(shí)延長(zhǎng)6小時(shí)以上面色萎黃面色欠潤(rùn)面色無(wú)華面色萎黃無(wú)華大便溏大便溏大便溏稀大便稀水性情急躁/脾氣急躁偶發(fā)脾氣時(shí)發(fā)脾氣頻繁發(fā)脾氣睡眠不安夜間偶爾哭鬧夜間時(shí)有哭鬧整夜哭鬧不安多夢(mèng)偶有時(shí)有頻繁嘆息偶有時(shí)有頻繁形體消瘦體重低于同齡平均值，不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差體重低于同齡平均值的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上體重低于同齡平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上耳鳴偶有時(shí)有經(jīng)常兩顴潮紅午后兩顴稍紅午后兩顴潮紅午后面色潮紅手足心熱偶有手足心熱手足心灼熱手足心熱不欲衣被尿頻尿次增加，夜尿2次尿次增加，夜尿3～4次尿次增加，夜尿＞5次遺尿每周尿床2～3天每周尿床4～5天每周尿床6～7天67目赤白睛微紅白睛紅白睛紅腫咽紅咽部稍紅咽紅咽紅腫痛4.8.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)指標(biāo)定義

（1）抽動(dòng)障礙治療有效的定義有效:YGTSS量表總分或抽動(dòng)總分減分率≥50%。（2）中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。68編輯版ppt4.8.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)指標(biāo)定義28編輯版pp

4.9試驗(yàn)流程

4.9.1導(dǎo)入期：試驗(yàn)前服用其他治療抽動(dòng)障礙藥物者，在符合納入標(biāo)準(zhǔn)后，建議設(shè)計(jì)導(dǎo)入期，導(dǎo)入期一般設(shè)1～2周。以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。4.9.2治療觀察期：為評(píng)價(jià)療效需要，考慮臨床可操作性，治療觀察期宜1～2周設(shè)一個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)。4.9.3隨訪期：為觀察藥物的遠(yuǎn)期療效，可設(shè)4～8周的隨訪期。69編輯版ppt4.9試驗(yàn)流程29編輯版ppt4.10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析

4.10.1數(shù)據(jù)管理（1）數(shù)據(jù)的采集與報(bào)告。（2）數(shù)據(jù)庫(kù)的監(jiān)查。（3）數(shù)據(jù)的錄入、核查和鎖定。（4）數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。（5）揭盲方法。70編輯版ppt4.10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析30編輯版ppt

4.10.2統(tǒng)計(jì)分析（1）數(shù)據(jù)集的定義與選擇全分析數(shù)據(jù)集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：包括隨機(jī)入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試兒童，用全分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行意向性分析（ITT）。對(duì)主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失值，采用最近一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果的方法（LOCF法）。符合方案數(shù)據(jù)集（Per-protocolset，PPS）：包括遵守試驗(yàn)方案、基線變量沒(méi)有缺失、主要變量可以測(cè)定、沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)方案有重大違反的全部受試兒童。安全數(shù)據(jù)集（SafetySet）：至少接受一次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際數(shù)據(jù)，退出病例不作數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)。以FAS、PPS數(shù)據(jù)集進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，以SS數(shù)據(jù)集進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。71編輯版ppt4.10.2統(tǒng)計(jì)分析31編輯版ppt（2）統(tǒng)計(jì)分析方法

定量數(shù)據(jù)，以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、中位數(shù)、最大值、上四分位數(shù)（Q1）、下四分位數(shù)（Q3）、95%置信區(qū)間（95％CI）描述，或中位生存時(shí)間。定性指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述。各組間的比較，定性資料可采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Kruskal-wallis檢驗(yàn)。若考慮重要的非處理因素的影響，可采用檢驗(yàn)、logistic回歸分析。定量