單基因遺傳病和線粒體遺傳病

關(guān)于單基因遺傳病和線粒體遺傳病第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日第四節(jié)遺傳與人類疾病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病染色體病體細胞遺傳病在線人類孟德爾遺傳

OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日二、人類單基因遺傳病(孟德爾式遺傳病)常染色體顯性遺傳(autosomaldominant,AD)病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive,AR)病X連鎖顯性遺傳(X-linkeddominantinheritance,XD)病X連鎖隱性遺傳(X-linkedrecessiveinheritance,XR)病Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)病第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日系譜(或系譜圖)：

指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband):

是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日1、常染色體顯性遺傳病并指（趾）癥長耳廓對短耳廓寬耳廓對窄耳廓有耳垂對無耳垂雙眼皮對單眼皮能卷舌對不能卷舌短指癥家族性結(jié)腸息肉病遺傳學先天白內(nèi)障肌強直性營養(yǎng)不良癥單純性先天性上瞼下垂第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日Aaaa*患者的雙親中有一方患病。*患者同胞中1/2將會發(fā)病，而且男女患病機會均等。*患者子女中，約有1/2的個體將患病。*在一個家系中連續(xù)幾代都有發(fā)病患者，即連續(xù)傳遞。并指I型家系系譜第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑴不完全顯性/半顯性incompletedominance/semidominance：雜合子在表型上介于純合患者和正常人之間。如：軟骨發(fā)育不全癥，家族性高膽固醇血癥，β地中海貧血。常染色體顯性遺傳病幾種類型：顯性純合子雜合子隱性純合子

AAAaaa

病情重病情輕正常第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑵共顯性codominance：一對等位基因間沒有顯隱之分，雜合時分別表達各自的基因產(chǎn)物，形成相應的表型。如：ABO、MN血型.復等位基因是指一對基因座位上在群體中有三個或三個以上的等位基因,而每個個體只有其中的任何兩個例：ABO血型的IA、IB、i基因iiIBiIAiIAIBIAIAIBIBABABO第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑶不規(guī)則顯性（irregulardominantinheritance）

：雜合子在不同的條件下，可以表現(xiàn)為顯性，也可表現(xiàn)隱性。如：多指癥，成骨不全癥。外顯率（penetrance）是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應表現(xiàn)型的比例。一個多指（趾）癥的系譜第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日Marfan綜合征一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。表現(xiàn)度（expressivity）是指具一定基因型的個體形成相應表型的明顯程度。第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑷延遲顯性delayeddominance：雜合子的致病基因在達到一定的年齡后才表達出來。如：遺傳性舞蹈?。℉untington舞蹈癥）、遺傳性小腦共濟失調(diào)，多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥。一個遺傳性小腦共濟失調(diào)（Marie型）的系譜遺傳印記geneticimprinting第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑸早現(xiàn)遺傳

anticipation：遺傳病在世代傳遞過程中，發(fā)病年齡一代比一代提早，病情加重。如強直性肌營養(yǎng)不良。⑹從性遺傳

Sex-conditionedinheritance：雜合子的表型受性別的影響。如早禿。第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日2、常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive,AR)如：白化病、先天性聾啞、遺傳學垂體性侏儒癥，苯丙酮尿癥，先天性肌馳緩。第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日*患者的雙親表現(xiàn)無病，為攜帶者。*患者同胞將有1/4的可能發(fā)病。*散發(fā)，一般沒有連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳。*近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。AR遺傳的典型系譜aaAaAaaaAaAaAaAa第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)

有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日3X連鎖遺傳交叉遺傳(criss-crossinheritance)現(xiàn)象在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。半合子hemizygoteXAXaXAY第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑴X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessive,XR)紅綠色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌營養(yǎng)不良癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。設：色盲基因—Xb

正?；颉猉BXBXBXBXbXbXbXBY

XbY

正常攜帶者患者正?；颊叩诙豁摚菜氖彭?，2022年，8月28日*呈隔代遺傳和斜行分布。*患者多為男性，其雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者。*在父為患者，母為攜帶者時，子女有1/2機會得病。*呈交叉遺傳。血友病A系譜XAXaXAXaXAXaXaY第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日⑵X連鎖顯性遺傳病(X-linkeddominant，XD)抗維生素D性佝僂?、倩颊唠p親之一有病，多為女性患者②連續(xù)遺傳③交叉遺傳（男性患者的女兒全發(fā)?。芘曰颊叨嘤谀行曰颊?，約為2倍。第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日4、Y連鎖遺傳病Y-linkedinheritance——全男性遺傳holandsicinheritance多毛耳睪丸決定因子(TDF)無精子因子(AZF)第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日三、線粒體遺傳病第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)外膜內(nèi)膜mtDNA膜間腔基質(zhì)腔嵴基粒◆外膜◆內(nèi)膜◆膜間隙◆基質(zhì)線粒體的功能氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為細胞生命活動提供能量。第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日線粒體遺傳ComplexⅢComplexⅠComplexⅣmtDNA結(jié)構(gòu)16569bpATPase8/6rRNAtRNA第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日線粒體DNA的遺傳學特征1.mtDNA半自主性2.mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同3.mtDNA為母系遺傳4.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復制分離，具有閾值效應的特征5.mtDNA的突變率很高哺乳動物mtDNA的遺傳密碼與通用遺傳密碼區(qū)別：①UGA不是終止信號，而是色氨酸的密碼；②多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUG和AUA兩個密碼子編碼，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個密碼子編碼；③AGA，AGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)中有4個終止密碼子（UAA，UAG，AGA，AGG）。第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日母系遺傳：O：卵子;S:精子;A、B、C：子細胞;Z:受精卵第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日人類線粒體遺傳病目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能障礙有關(guān)。感覺性神經(jīng)耳聾共濟失調(diào)健忘外周性神經(jīng)病血管性頭痛脊髓病線粒體病的常見臨床表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

腦血管意外樣癥狀癲癇發(fā)作眼肌麻痹肌陣攣眼神經(jīng)病肌病抑制性精神病第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)心臟傳導系統(tǒng)缺陷范可尼近端神經(jīng)元機能障礙視網(wǎng)膜色素變性腎小球病肝病小腸假性梗阻糖尿病個體矮小乳酸中毒全血減少心肌病第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日Leber遺傳性視神經(jīng)?。∣MIM#535000）LeberT醫(yī)生1987年,Wallace等通過對線粒體DNA突變和Leber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒體DNA突變可以引起人類的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)人類100余種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日mtDNA結(jié)構(gòu)16569bp11778G→A精氨酸→組氨酸NADH脫氫酶活性降低一般認為是由于mtDNA點突變導致其第11778位Ｇ→Ａ,使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸→組氨酸，改變了mtDNA閥間構(gòu)型，導致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，對需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導致視神經(jīng)細胞退行性變，直至萎縮。第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日Leber遺傳性視神經(jīng)病家系第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日Leber遺傳性視神經(jīng)病家系第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日

DEAF1555位點A→G7445位點T→GmtDNA結(jié)構(gòu)16569bp1993年，Prezant等通過3個母系遺傳的氨基糖甙類抗生素致聾（aminoglycosideantibioticsinduceddeafness,AAID）家系的研究，首次報道m(xù)tDNA編碼的12SrRNA基因1555位點A→G的突變。另一個導致聽力喪失的純質(zhì)性突變是7445位點T→G的突變。鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM#580000）第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日氨基糖甙類抗生素耳神經(jīng)毒性第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日ⅠⅡⅢ1234561234561278453ⅠⅡⅢ1261256127834第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日I12II123456III12