第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件

第14章腎上腺皮質(zhì)

激素及性激素AdrenocorticalHormones第14章腎上腺皮質(zhì)

激素及性激素Adrenocortica概述由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳送到機(jī)體的各部位，對所作用的靶細(xì)胞(targetcell)的生理活動起著興奮性或抑制性作用。概述由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；腎臟的內(nèi)分泌細(xì)胞.有的集中，形成腺體：如垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺內(nèi)分泌腺：無導(dǎo)管，活性化學(xué)物質(zhì)直接分泌進(jìn)入血管，循環(huán)至全身發(fā)揮調(diào)節(jié)作用內(nèi)分泌系統(tǒng)有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘內(nèi)分泌激素的作用1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。2.調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂與分化，確保正常的發(fā)育、成熟、生長、衰老過程。3.影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及活動，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。內(nèi)分泌激素的作用1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)4.促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床、妊娠以及泌乳等生殖過程。5.與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境變化。激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病,如胰島素、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等4.促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床、妊娠以及泌乳等生14.1甾體化學(xué)（Steroid）ααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββ14.1甾體化學(xué)（Steroid）ααααβββααα14.1.1甾體的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)14.1.1甾體的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)14.1.1甾類的立體化學(xué)

甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A、B、C、D四個(gè)環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲母核。A、B、C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)戊烷。通常在A/B環(huán)稠合處（C-10）及C/D環(huán)稠合處(C-13)各有一個(gè)角甲基，角甲基通常用實(shí)線表示。多數(shù)甾類在D環(huán)17位有側(cè)鏈。

14.1.1甾類的立體化學(xué)

甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A實(shí)際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H的取向。甾類化合物由此分為5α-系和5β-系兩大類。天然甾類激素均屬5α-系，四個(gè)環(huán)之間均為反式稠合。反-反-反-反-反順-反-反-反-反

5α–系5β–系實(shí)際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子）雄甾烷類（19C原子）14.1.1甾體的分類和命名

14.1.2.1分類雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子）雄甾烷類（19C甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素性激素按作用分類甾體藥物的分類性激素按作用分類鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件14.1.2.1命名甾類命名時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴的名稱，例如：5α-雄甾烷（19C原子），5α-雌甾烷（18C原子），5α-孕甾烷（21C原子）

，命名時(shí)，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來命名。用烯表示部分未飽和甾類化合物取代基的構(gòu)型-位置-名稱-母核-官能團(tuán)14.1.2.1命名甾類命名時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮命名舉例17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮命名舉例

孕甾-4-烯-3，20-二酮孕甾-4-烯-3，20-二酮雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯

醋酸甲地孕酮17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸19-去甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯

苯丙酸諾龍19-去甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯苯丙甾類藥物的合成甾類藥物的獲得：動物臟器提取法----已成為歷史全合成法-----僅限于個(gè)別化合物常用方法：

-仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過17步反應(yīng)得到

-以植物皂甙為原料的半合成法

-全合成法甾類藥物的合成甾類藥物的獲得：14.2腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素到目前為止,共分離到47種甾類物質(zhì),其中7種化合物生物活性最強(qiáng),例如可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、醛固酮(Aldosterone)等。14.2.1發(fā)現(xiàn)與發(fā)展14.2腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上主要天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)主要天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可的松、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱為抗炎皮質(zhì)激素，由于主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響小，也稱糖皮質(zhì)激素。醛固酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡，留鈉排鉀作用，影響體內(nèi)鹽水平衡，稱為鹽皮質(zhì)激素?？傻乃?、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病。醋酸氫化可的松(HydrocortisoneAcetate)

化學(xué)名：11β,17α,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯

用途：臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴(yán)重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長期應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。醋酸氫化可的松(HydrocortisoneAcetate

化學(xué)結(jié)構(gòu)改造

提高藥物的選擇性，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而酯化：前藥氫化可的松醋酸酯酯化：前藥氫化可的松醋酸酯氫化可的松琥珀酸鈉地塞米松磷酸鈉C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素活性。氫化可的松琥珀酸鈉C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素活性。氫化潑尼松潑尼松A環(huán)（1位雙鍵引入）抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)活性強(qiáng)于母體,而副作用較低。氫化潑尼松潑尼松A環(huán)（1位雙鍵引入）抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)活性強(qiáng)6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化潑尼松B環(huán)（6位α取代有效，增強(qiáng)抗炎活性）6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化潑尼松B環(huán)（6位α9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位F代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，但是鈉潴留作用增強(qiáng)約125倍，多以軟膏供外用，治療皮脂溢性皮疹等。

9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位F代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，但C環(huán)C11β-OH是必須的，C11也可以是羰基C環(huán)C11β-OH是必須的，C11也可以是羰基醋酸曲安奈德醋酸膚輕松D環(huán)1、C16羥基化引入9α-F的同時(shí)引入16α-OH可減低鈉潴留作用，16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增強(qiáng)約5倍，幾無鈉潴留作用。引入

，6α-F，9α-F，16α-OH,并將16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮

例如醋酸氟輕松抗炎作用比氫化可的松約強(qiáng)100倍，制成軟膏外用，用于各種皮炎、皮膚病。醋酸曲安奈德醋酸膚輕松D環(huán)1、C16羥基化引入9α-F的同地塞米松倍他米松D環(huán)2、C16甲基的引入為了穩(wěn)定17-酮醇側(cè)鏈引入9α-F的同時(shí)引入16α-CH3可減低鈉潴留作用，地塞米松(Dexamethasone)抗炎作用增強(qiáng),鈉潴留作用輕微，為臨床上常用的抗炎皮質(zhì)激素.地塞米松14.3雄性激素和同化激素內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。

-雄性副性征。

-促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。雄性激素促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對抗雌激素抑制,抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢,垂體功能。臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補(bǔ)充治療；14.3雄性激素和同化激素內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長,體重增加。對雄性激素的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營養(yǎng)不良；消耗性疾病等具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能1.雄性激素

睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激素，它在消化道內(nèi)易被破壞，口服無效。注射劑為其油溶液，作用維持時(shí)間短。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)；C17含OH或O

1.雄性激素

睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無效。怎樣改進(jìn)？睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無效。睪酮的結(jié)構(gòu)修飾一、酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高

2、酯化后脂溶性增加，長效睪酮的結(jié)構(gòu)修飾一、酯化1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件二、17α-烴基的引入二、17α-烴基的引入結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質(zhì)仲醇叔醇結(jié)論：甲基睪丸素可以口服甲睪酮(Methyltestosterone)化學(xué)名：17-α-甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮用途：甲睪酮為雄性激素，可口服。臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥，無睪癥和隱睪癥；婦科子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等。甲睪酮(Methyltestosterone)化學(xué)名：17-蛋白同化激素

蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。睪酮曾作為同化激素用于臨床，但有很強(qiáng)的雄激素活性，不是理想的同化激素。

睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中去除19位甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低。例如苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropionate)用于臨床

蛋白同化激素

蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白1、2-取代甲基睪酮類

羥甲烯龍同化活性：3倍雄激素活性：1/2

司坦唑醇同化活性：30倍1、2-取代甲基睪酮類羥甲烯龍司坦唑醇2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍肌注同化激素2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropionate)化學(xué)名：17β-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去除甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低。臨床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、手術(shù)前后、骨折不易愈合等.苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropion雄性激素的構(gòu)效關(guān)系5α-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類骨架是必須的。17β-羥基對雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增強(qiáng)雄激素活性。2位引入羥亞甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性與雄激素活性的比值。雄性激素的構(gòu)效關(guān)系5α-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類14.4雌激素由雌性動物卵巢分泌,促進(jìn)雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。30年代,從孕婦尿液中分離得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物。三者的活性為100：10：3。14.4雌激素由雌性動物卵巢分泌,促進(jìn)雌性動物等第二性征的發(fā)第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件雌二醇雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C19-去甲基；A環(huán)為芳香環(huán)；C3-OH；C17-OH雌二醇雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇

雌二醇口服無效。原因是部分被腸道的微生物降解，在腸道被迅速吸收一部分，但在肝臟很快被代謝。雌二醇口服無效。結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)改造時(shí)考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小。結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10m雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）苯甲酸雌二醇戊酸2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚長效口服雌激素2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團(tuán)（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之間的距離應(yīng)在0.855nm，而分子寬度應(yīng)為0.388nm。己烯雌酚（反式）非甾雌激素：己烯雌酚(Diethylstilbestrol)化學(xué)名：(E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚己烯雌酚結(jié)構(gòu)中有雙鍵，反式供藥。己烯雌酚(Diethylstilbestrol)化學(xué)名：(用途為全合成的非甾雌激素，可口服用途與雌二醇相同，也用于應(yīng)急避孕藥和前列腺癌。其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚用途為全合成的非甾雌激素，可口服雌激素拮抗劑

（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）

阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而不能產(chǎn)生強(qiáng)的雌激素作用。具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素芳香化酶抑制劑雌激素拮抗劑

（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）

阻抗型雌激氯米芬：治療不孕癥他莫昔芬：治療乳腺癌雷洛昔芬

三苯乙烯抗雌激素與雌激素受體呈現(xiàn)強(qiáng)且持久的結(jié)合，產(chǎn)生抗雌激素-受體復(fù)合物。氯米芬：治療不孕癥雷洛昔芬三苯乙烯抗雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體，激動骨雌激素受體，用于治療骨質(zhì)疏松癥。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑雄烯二酮衍生物三唑衍生物來曲唑雄烯二酮衍生物三唑衍生物來曲唑雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，且保持一定距離甾類母核不是必須的雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-14.5孕激素

孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保護(hù)妊娠，與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中,起抵消副作用

。14.5孕激素

孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體黃體酮

命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C10含角甲基；

4-烯-3、20-二酮；

C17-含2個(gè)C的衍生物

1.黃體酮及其衍生物黃體酮

命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮

黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射孕激素結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系（一）黃體酮的衍生物無孕激素活性孕激素結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系無孕激素活性1、C17α-OH酯化（長效）17α-乙酰氧基黃體酮己酸羥孕酮（有一定口服活性）（臨床用注射給藥，長效）1、C17α-OH酯化（長效）17α-乙酰氧基黃體酮2、C6–取代（代謝障礙化，可以口服）醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮2、C6–取代（代謝障礙化，可以口服）醋酸甲地孕酮醋酸氯（二）17-孕甾化合物炔孕酮妊娠素為了尋找口服雄激素，在睪酮的17位引入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮

(Ethisterone，妊娠素),所得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個(gè)有效的口服孕激素。（二）17-孕甾化合物炔孕酮妊娠素為了尋找口服雄激素，在睪1944年，發(fā)現(xiàn)黃體酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相當(dāng)或高于黃體酮?；钚裕?倍1944年，發(fā)現(xiàn)黃體酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相當(dāng)在炔孕酮（妊娠素）結(jié)構(gòu)中去除19-甲基，口服孕激素活性較妊娠素強(qiáng)5倍，稱為炔諾酮(Norethisterone)。炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥。炔諾酮在炔孕酮（妊娠素）結(jié)構(gòu)中去除19-甲基，口服孕激素活性較妊娠炔諾孕酮將炔諾酮結(jié)構(gòu)中18位的甲基換成乙基，稱為炔諾孕酮(Norgestrel)其孕激素活性為炔諾酮的5～10倍，僅左旋體有活性，稱為左炔諾孕酮(Levonorgestrel)臨床用作口服避孕藥活性是炔諾酮的5~10倍。最早實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾類激素。炔諾孕酮將炔諾酮結(jié)構(gòu)中18位的甲基換成乙基，稱為炔諾孕酮(N醋酸甲地孕酮（MegestrolAcetate）化學(xué)名：6-甲基-17α-羥基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯臨床上主要與雌激素配伍用作口服避孕藥。醋酸甲地孕酮（MegestrolAcetate）化學(xué)名：6抗孕激素

抗孕激素：與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物。競爭性作用于孕酮受體和腎上腺皮質(zhì)受體，抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，使妊娠早期流產(chǎn)。稱無痛藥物流產(chǎn)孕激素拮抗劑和抗著床避孕藥

抗孕激素

抗孕激素：與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物。競米非司酮米非司酮(Mifepristone)為孕激素拮抗劑（抗孕激素），對孕激素受體及糖皮質(zhì)激素受體有很強(qiáng)的親和力，無孕激素、雌激素、雄激素活性.米非司酮米非司酮(Mifepristone)為孕激素拮抗劑（20世紀(jì)80年代由法國羅氏公司（Roussel-Uclaf）開發(fā),(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率)20世紀(jì)80年代由法國羅氏公司（Roussel-Uclaf）14.5.3避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。臨床上長期使用，安全、有效14.5.3避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激甾體避孕藥分類①抗排卵；②改變宮頸粘液的理化形狀；③影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行；④抗著床及抗早孕幾種類型。它們以不同劑型及方式使用，包括：復(fù)合避孕藥、單純孕激素避孕藥、事后避孕藥等。甾體避孕藥分類①抗排卵；醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥。炔諾酮炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素第14章腎上腺皮質(zhì)

激素及性激素AdrenocorticalHormones第14章腎上腺皮質(zhì)

激素及性激素Adrenocortica概述由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳送到機(jī)體的各部位，對所作用的靶細(xì)胞(targetcell)的生理活動起著興奮性或抑制性作用。概述由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；腎臟的內(nèi)分泌細(xì)胞.有的集中，形成腺體：如垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺內(nèi)分泌腺：無導(dǎo)管，活性化學(xué)物質(zhì)直接分泌進(jìn)入血管，循環(huán)至全身發(fā)揮調(diào)節(jié)作用內(nèi)分泌系統(tǒng)有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘內(nèi)分泌激素的作用1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。2.調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂與分化，確保正常的發(fā)育、成熟、生長、衰老過程。3.影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及活動，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。內(nèi)分泌激素的作用1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)4.促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床、妊娠以及泌乳等生殖過程。5.與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境變化。激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病,如胰島素、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等4.促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床、妊娠以及泌乳等生14.1甾體化學(xué)（Steroid）ααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββ14.1甾體化學(xué)（Steroid）ααααβββααα14.1.1甾體的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)14.1.1甾體的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)14.1.1甾類的立體化學(xué)

甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A、B、C、D四個(gè)環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲母核。A、B、C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)戊烷。通常在A/B環(huán)稠合處（C-10）及C/D環(huán)稠合處(C-13)各有一個(gè)角甲基，角甲基通常用實(shí)線表示。多數(shù)甾類在D環(huán)17位有側(cè)鏈。

14.1.1甾類的立體化學(xué)

甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A實(shí)際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H的取向。甾類化合物由此分為5α-系和5β-系兩大類。天然甾類激素均屬5α-系，四個(gè)環(huán)之間均為反式稠合。反-反-反-反-反順-反-反-反-反

5α–系5β–系實(shí)際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子）雄甾烷類（19C原子）14.1.1甾體的分類和命名

14.1.2.1分類雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子）雄甾烷類（19C甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素性激素按作用分類甾體藥物的分類性激素按作用分類鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件14.1.2.1命名甾類命名時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴的名稱，例如：5α-雄甾烷（19C原子），5α-雌甾烷（18C原子），5α-孕甾烷（21C原子）

，命名時(shí)，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來命名。用烯表示部分未飽和甾類化合物取代基的構(gòu)型-位置-名稱-母核-官能團(tuán)14.1.2.1命名甾類命名時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮命名舉例17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮命名舉例

孕甾-4-烯-3，20-二酮孕甾-4-烯-3，20-二酮雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯

醋酸甲地孕酮17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸19-去甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯

苯丙酸諾龍19-去甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯苯丙甾類藥物的合成甾類藥物的獲得：動物臟器提取法----已成為歷史全合成法-----僅限于個(gè)別化合物常用方法：

-仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過17步反應(yīng)得到

-以植物皂甙為原料的半合成法

-全合成法甾類藥物的合成甾類藥物的獲得：14.2腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素到目前為止,共分離到47種甾類物質(zhì),其中7種化合物生物活性最強(qiáng),例如可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、醛固酮(Aldosterone)等。14.2.1發(fā)現(xiàn)與發(fā)展14.2腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上主要天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)主要天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可的松、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱為抗炎皮質(zhì)激素，由于主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響小，也稱糖皮質(zhì)激素。醛固酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡，留鈉排鉀作用，影響體內(nèi)鹽水平衡，稱為鹽皮質(zhì)激素?？傻乃?、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病。醋酸氫化可的松(HydrocortisoneAcetate)

化學(xué)名：11β,17α,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯

用途：臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴(yán)重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長期應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。醋酸氫化可的松(HydrocortisoneAcetate

化學(xué)結(jié)構(gòu)改造

提高藥物的選擇性，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而酯化：前藥氫化可的松醋酸酯酯化：前藥氫化可的松醋酸酯氫化可的松琥珀酸鈉地塞米松磷酸鈉C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素活性。氫化可的松琥珀酸鈉C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素活性。氫化潑尼松潑尼松A環(huán)（1位雙鍵引入）抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)活性強(qiáng)于母體,而副作用較低。氫化潑尼松潑尼松A環(huán)（1位雙鍵引入）抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)活性強(qiáng)6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化潑尼松B環(huán)（6位α取代有效，增強(qiáng)抗炎活性）6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化潑尼松B環(huán)（6位α9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位F代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，但是鈉潴留作用增強(qiáng)約125倍，多以軟膏供外用，治療皮脂溢性皮疹等。

9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位F代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，但C環(huán)C11β-OH是必須的，C11也可以是羰基C環(huán)C11β-OH是必須的，C11也可以是羰基醋酸曲安奈德醋酸膚輕松D環(huán)1、C16羥基化引入9α-F的同時(shí)引入16α-OH可減低鈉潴留作用，16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增強(qiáng)約5倍，幾無鈉潴留作用。引入

，6α-F，9α-F，16α-OH,并將16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮

例如醋酸氟輕松抗炎作用比氫化可的松約強(qiáng)100倍，制成軟膏外用，用于各種皮炎、皮膚病。醋酸曲安奈德醋酸膚輕松D環(huán)1、C16羥基化引入9α-F的同地塞米松倍他米松D環(huán)2、C16甲基的引入為了穩(wěn)定17-酮醇側(cè)鏈引入9α-F的同時(shí)引入16α-CH3可減低鈉潴留作用，地塞米松(Dexamethasone)抗炎作用增強(qiáng),鈉潴留作用輕微，為臨床上常用的抗炎皮質(zhì)激素.地塞米松14.3雄性激素和同化激素內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。

-雄性副性征。

-促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。雄性激素促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對抗雌激素抑制,抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢,垂體功能。臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補(bǔ)充治療；14.3雄性激素和同化激素內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長,體重增加。對雄性激素的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營養(yǎng)不良；消耗性疾病等具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能1.雄性激素

睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激素，它在消化道內(nèi)易被破壞，口服無效。注射劑為其油溶液，作用維持時(shí)間短。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)；C17含OH或O

1.雄性激素

睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無效。怎樣改進(jìn)？睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無效。睪酮的結(jié)構(gòu)修飾一、酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高

2、酯化后脂溶性增加，長效睪酮的結(jié)構(gòu)修飾一、酯化1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件二、17α-烴基的引入二、17α-烴基的引入結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質(zhì)仲醇叔醇結(jié)論：甲基睪丸素可以口服甲睪酮(Methyltestosterone)化學(xué)名：17-α-甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮用途：甲睪酮為雄性激素，可口服。臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥，無睪癥和隱睪癥；婦科子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等。甲睪酮(Methyltestosterone)化學(xué)名：17-蛋白同化激素

蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。睪酮曾作為同化激素用于臨床，但有很強(qiáng)的雄激素活性，不是理想的同化激素。

睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中去除19位甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低。例如苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropionate)用于臨床

蛋白同化激素

蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白1、2-取代甲基睪酮類

羥甲烯龍同化活性：3倍雄激素活性：1/2

司坦唑醇同化活性：30倍1、2-取代甲基睪酮類羥甲烯龍司坦唑醇2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍肌注同化激素2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropionate)化學(xué)名：17β-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去除甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低。臨床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、手術(shù)前后、骨折不易愈合等.苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropion雄性激素的構(gòu)效關(guān)系5α-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類骨架是必須的。17β-羥基對雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增強(qiáng)雄激素活性。2位引入羥亞甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性與雄激素活性的比值。雄性激素的構(gòu)效關(guān)系5α-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類14.4雌激素由雌性動物卵巢分泌,促進(jìn)雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。30年代,從孕婦尿液中分離得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物。三者的活性為100：10：3。14.4雌激素由雌性動物卵巢分泌,促進(jìn)雌性動物等第二性征的發(fā)第14章-腎上腺皮質(zhì)激素及性激素-課件雌二醇雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C19-去甲基；A環(huán)為芳香環(huán)；C3-OH；C17-OH雌二醇雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇

雌二醇口服無效。原因是部分被腸道的微生物降解，在腸道被迅速吸收一部分，但在肝臟很快被代謝。雌二醇口服無效。結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)改造時(shí)考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小。結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10m雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）苯甲酸雌二醇戊酸2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚長效口服雌激素2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團(tuán)（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之間的距離應(yīng)在0.855nm，而分子寬度應(yīng)為0.388nm。己烯雌酚（反式）非甾雌激素：己烯雌酚(Diethylstilbestrol)化學(xué)名：(E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚己烯雌酚結(jié)構(gòu)中有雙鍵，反式供藥。己烯雌酚(Diethylstilbestrol)化學(xué)名：(用途為全合成的非甾雌激素，可口服用途與雌二醇相同，也用于應(yīng)急避孕藥和前列腺癌。其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚用途為全合成的非甾雌激素，可口服雌激素拮抗劑

（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）

阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而不能產(chǎn)生強(qiáng)的雌激素作用。具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素芳香化酶抑制劑雌激素拮抗劑

（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）

阻抗型雌激氯米芬：治療不孕癥他莫昔芬：治療乳腺癌雷洛昔芬

三苯乙烯抗雌激素與雌激素受體呈現(xiàn)強(qiáng)且持久的結(jié)合，產(chǎn)生抗雌激素-受體復(fù)合物。氯米芬：治療不孕癥雷洛昔芬三苯乙烯抗雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體，激動骨雌激素受體，用于治療骨質(zhì)疏松癥。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑雄烯二酮衍生物三唑衍生物來曲唑雄烯二酮衍生物三唑衍生物來曲唑雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，且保持一定距離甾類母核不是必須的雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-14.5孕激素

孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保護(hù)妊娠，與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中,起抵消副作用

。14.5孕激素

孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體黃體酮

命名：孕甾-