新版GM知識概述

新版GMP知識2016.12GMP知識提一些問題：1、返工和重新加工什么區(qū)別？2、新版GMP增加了哪些新的術(shù)語？3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在哪一部分里規(guī)定的？4、操作規(guī)程和記錄是哪一部分規(guī)定的？5、糾偏限度、警戒限度和超標(biāo)哪個最嚴重？GMP知識1：返工和重新加工什么區(qū)別？返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。區(qū)別：采取的工藝是否相同GMP知識2：新版GMP增加和統(tǒng)一了哪些新的術(shù)語？質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)、產(chǎn)品的生命周期、待包裝產(chǎn)品、發(fā)運、階段性生產(chǎn)方式、警戒限度、糾偏限度，嚴格了變更控制、偏差處理，增加了糾正措施、預(yù)防措施和風(fēng)險評估等質(zhì)量管理項目。GMP知識3：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在哪一部分里規(guī)定的？4：操作規(guī)程和記錄是哪一部分規(guī)定的？文件管理部分。文件管理部分包括：原則、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄--文件修訂的過程中可以在這部分找到相關(guān)的規(guī)定。GMP知識5：糾偏限度、警戒限度和超標(biāo)哪個最嚴重？警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。檢驗結(jié)果超標(biāo)：檢驗結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。檢驗結(jié)果超標(biāo)＞糾偏限度＞警戒限度GMP知識一些問題相關(guān)GMP知識點1、為什么實施GMP？

1)病人沒有機會檢測出任何出錯的藥品；2)產(chǎn)品檢驗的缺陷性—只能檢測樣品，不能檢測全部產(chǎn)品；3)一批產(chǎn)品中即使只有小部分有錯或貼錯標(biāo)簽，都對病人有害。GMP知識2、GMP對人員安全的要求及目的是什么？

人員安全包括兩個方面：自身的保護；防止對藥品的污染。

目的：防止操作人員對產(chǎn)品的污染，同時保護職工身體健康。GMP知識3、什么是“潔凈廠房”？

按有關(guān)法規(guī)和要求精心設(shè)計，布局，建造和裝修的并對塵埃及微生物含量進行控制，有足夠面積和空間的生產(chǎn)建筑。

4、什么是“潔凈室（區(qū)）”？

需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。GMP知識5、藥品生產(chǎn)用設(shè)備的要求是什么？

要有適用的、足夠的設(shè)備,并符合下列要求：1)表面光潔、平整、易清潔、耐腐蝕，不得與加工物料及化學(xué)反映；2)易于拆洗、消毒、維修；3)布局應(yīng)防止物料混淆、干擾和污染；4)設(shè)備應(yīng)經(jīng)過驗證合格；5)借用儀器、儀表、量器等計量設(shè)備應(yīng)經(jīng)法定部門檢定合格；6)設(shè)備應(yīng)有專人管理，定期檢查、保養(yǎng)，維修，并有記錄檔案。GMP知識6、與制品直接接接觸的設(shè)備備有什么要求求？

表面應(yīng)應(yīng)光潔、平整整、易清洗或或消毒、耐腐腐蝕，不與藥藥品發(fā)生化學(xué)學(xué)變化或吸附附藥品。設(shè)備備所用的潤滑滑劑、冷卻劑劑等不得對藥藥品或容器造造成污染。7、設(shè)備連接的的主要固定管管道的要求是是什么？應(yīng)標(biāo)標(biāo)明管內(nèi)物料料名稱、流向向。GMP知識8、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)應(yīng)有什么標(biāo)志志？

應(yīng)有明明顯的狀態(tài)標(biāo)標(biāo)志，并定期期維修、保養(yǎng)養(yǎng)和驗證。9、不合格的生生產(chǎn)設(shè)備有什什么要求？如如有可能應(yīng)應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)區(qū)，未搬出前前應(yīng)有明顯標(biāo)標(biāo)志。10、原、輔料和和包裝材料的的儲存條件是是什么？不得得使其受潮、、變質(zhì)、污染染或發(fā)生差錯錯。GMP知識11、包裝材料必必須符合什么么要求？必必須符合國家家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。12、原輔料及包包裝材料的管管理要求是什什么？1)原料、輔料及及包裝材料均均要有編號，，且建立帳、、卡；2)原料、輔料、、包裝材料帳帳卡、憑證、、檢驗報告單單、登記表及及記錄簽字均均要按規(guī)定填填寫，清楚無無誤；3)入庫待檢原料料、輔料及包包裝材料，要要有明顯的““待檢”標(biāo)志志；4)入庫待檢物料料應(yīng)按批及時時申請取樣檢檢驗，取樣后后的包裝應(yīng)有有特殊標(biāo)志；；GMP知識13、標(biāo)簽、說明明書的管理要要求是什么？？1)必須與藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門批準(zhǔn)的內(nèi)容容、式樣、文文字相一致；；2)標(biāo)簽、使用說說明書須經(jīng)企企業(yè)質(zhì)量管理理部門校對無無誤后印制、、發(fā)放、使用用；3)應(yīng)由專人保管管、領(lǐng)用，其其要求如下：：A)標(biāo)簽和使用說說明書均應(yīng)按按品種、規(guī)格格專柜或?qū)鞄齑娣?，憑批批包裝指令發(fā)發(fā)放，按實際際需要量領(lǐng)取取。B)標(biāo)簽要計數(shù)發(fā)發(fā)放，領(lǐng)用人人核對、簽名名，使用數(shù)、、殘損數(shù)及剩剩余數(shù)之和應(yīng)應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)相相符，印有批批號的殘損或或剩余標(biāo)簽應(yīng)應(yīng)由專人負責(zé)責(zé)計數(shù)銷毀。。C)標(biāo)簽發(fā)放、使使用、銷毀應(yīng)應(yīng)有記錄。GMP知識14、原輔料及包包裝材料的發(fā)發(fā)放要求是什什么？1)未收到放行單單的原料、輔輔料及包裝材材料，不得發(fā)發(fā)放使用；2)原料、輔料及及包裝材料按按類別、批次次秩序存放，，并有狀態(tài)標(biāo)標(biāo)志，先進先先出。GMP知識15、潔凈廠房和和空調(diào)能滿足足我們對環(huán)境境的控制，要要控制對藥品品的污染，就就必須盡量減減少污染源，，最大的污染染源是什么？？人：人是最大大的可控的污污染源。所以以人必須遵守守我們規(guī)定的的避免污染的的一切的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作規(guī)程。。16、老鼠和昆蟲為為什么不能進進潔凈區(qū)？生產(chǎn)管理工藝規(guī)程的起起草、審核、、批準(zhǔn)、修訂訂管理工藝規(guī)程是為為生產(chǎn)特定的的成品而制定定的一個或一一套文件，包包括生產(chǎn)處方方、生產(chǎn)操作作要求和包裝裝操作要求，，規(guī)定原輔料料和包裝材料料的數(shù)量、工工藝參數(shù)和條條件、加工說說明（包括中中間控制）、、注意事項等等內(nèi)容工藝規(guī)程是制制定批記錄、、批生產(chǎn)指令令、批包裝指指令的重要依依據(jù)。工藝規(guī)程不得得任意更改，，如需更改，，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)進行操作工藝規(guī)程，每每3-5年修訂一次。。工藝規(guī)程的的修訂一般由由生產(chǎn)設(shè)備部向質(zhì)量管理部提出書面申請請，由質(zhì)量管理部會同有關(guān)部門門商量研究，，統(tǒng)一意見后后，總經(jīng)理批批準(zhǔn)后執(zhí)行。。需向藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門申報的必須辦理必要的手手續(xù)涉及工藝變更更內(nèi)容的，必必要時需驗證證后擬訂，填寫相關(guān)記錄錄工藝變更管理理是指不改變藥藥典或藥品批批準(zhǔn)文件所規(guī)規(guī)定的處方和和生產(chǎn)工藝的的前提下所做做的工藝改進進。生產(chǎn)工藝藝變更須根據(jù)據(jù)不同情況按按不同程序進進行做哪些工作的的依據(jù)：已上市化學(xué)藥藥品/中藥變更研究究技術(shù)指導(dǎo)原原則生產(chǎn)車間定置置管理定置的目的：：防止混淆和和差錯生產(chǎn)過程復(fù)核核管理復(fù)核責(zé)任與操作人人員同等重要要目的：避免差差錯和混淆。。生產(chǎn)過程狀態(tài)態(tài)標(biāo)志管理目的：避免危危險、差錯、、誤用等問題題的發(fā)生。例：一個有潛潛在危險的設(shè)設(shè)備，未懸掛掛停用狀態(tài)，，被人啟動，，產(chǎn)生危險。。這種問題，如如果在狀態(tài)標(biāo)標(biāo)識做好的情情況下，是完完全可以避免免的。物料平衡管管理數(shù)據(jù)處理凡物料平衡衡在合格范范圍內(nèi)，經(jīng)經(jīng)質(zhì)監(jiān)員簽簽發(fā)，可以以遞交下一一道工序。。凡物料平衡衡不在合格格范圍，質(zhì)質(zhì)監(jiān)員應(yīng)立立即貼示黃黃色“待驗驗”標(biāo)志，，不能遞交交下一道工工序，操作作人員應(yīng)填填寫“偏差差通知單””，通知車車間工藝員員按管理進行調(diào)查，，采取糾正正和預(yù)防措措施，并詳詳細記錄生產(chǎn)過程偏偏差管理偏差范圍：：1物料平衡超超出規(guī)定限限度范圍。。2生產(chǎn)過程控控制時間超超出工藝規(guī)規(guī)定范圍。。3生產(chǎn)過程工工藝條件發(fā)發(fā)生偏移、、變化。4生產(chǎn)過程中中設(shè)備突發(fā)發(fā)異常。5產(chǎn)品質(zhì)量（（含量、外外觀）發(fā)生生偏移。6跑料。7標(biāo)簽實用數(shù)數(shù)與領(lǐng)用數(shù)數(shù)不符。8生產(chǎn)中其它它異常。偏差處理程程序：1發(fā)生偏差時時，由班組組長或操作作人員發(fā)現(xiàn)現(xiàn)偏差后并并記錄識別別偏差的范范圍。2相關(guān)人員發(fā)發(fā)生偏差時時應(yīng)第一時時間報告主主管和質(zhì)量管理部部并及時作好好記錄。3發(fā)現(xiàn)偏差部部門分清偏偏差為次要要偏差或是是重大偏差差。4質(zhì)量管理部分析是否否須啟動CAPA。5由質(zhì)量管理部會同相關(guān)關(guān)部門進行行及時、全全面、徹底底調(diào)查發(fā)生生偏差根本本原因6質(zhì)量管理部會同相關(guān)關(guān)部門針對對偏差對產(chǎn)產(chǎn)品及其它它方面的影影響進行評評估。7相關(guān)部門實實施，完成成偏差報告告及記錄。。8質(zhì)量管理部跟蹤完成成結(jié)果并關(guān)關(guān)閉偏差，，并于30日內(nèi)將相關(guān)關(guān)記錄進行行歸檔。相關(guān)事宜若調(diào)查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有可能與與上批產(chǎn)品品有關(guān)連，，則必須立立即通知質(zhì)質(zhì)監(jiān)員，禁禁止相關(guān)批批次產(chǎn)品放放行，直到到調(diào)查確認認與之無關(guān)關(guān)方可放行行。車間標(biāo)簽、、說明書管管理車間領(lǐng)料員員應(yīng)按批包包裝指令將將各種藥品品標(biāo)簽、說說明書領(lǐng)到到車間。車車間標(biāo)簽、、說明書管管理員對所所領(lǐng)的標(biāo)簽簽、說明書書進行復(fù)核核，所領(lǐng)的的標(biāo)簽、說說明書應(yīng)放放在專柜、、專房內(nèi)上上鎖保管，，并填寫標(biāo)標(biāo)簽、說明明書領(lǐng)取記記錄，確保保領(lǐng)用的數(shù)數(shù)量等于使使用數(shù)加上上損耗數(shù)加加上剩余數(shù)數(shù)之和標(biāo)簽不得改改作他用或或涂改后使使用。剩余余打印批號號的標(biāo)簽，，不得退回回倉庫，損損壞或損耗耗的標(biāo)簽由由質(zhì)監(jiān)員監(jiān)監(jiān)督下，銷銷毀，同時時做好銷毀毀記錄產(chǎn)品使用說說明書、標(biāo)標(biāo)簽每批填填寫實用數(shù)數(shù)與領(lǐng)用數(shù)數(shù)。如發(fā)生生差錯時，，應(yīng)查明原原因，做好好標(biāo)簽使用用記錄，每每批包裝結(jié)結(jié)束后把結(jié)結(jié)存的標(biāo)簽簽退回，由由車間標(biāo)簽簽、說明書書管理員專專柜、專房房上鎖保管管并記錄質(zhì)量管理物料審核管理質(zhì)監(jiān)員審核核內(nèi)容：1收料要求與與訂貨合同同單相符。。2進廠全檢報報告單符合合標(biāo)準(zhǔn)。3進廠物料包包裝完整、、密封良好好。4倉庫驗收記記錄、物料料臺賬及請請驗單填寫寫完整、準(zhǔn)準(zhǔn)確無誤。。5取樣是否符符合物料取取樣標(biāo)準(zhǔn)操操作規(guī)程質(zhì)量受權(quán)人人審核內(nèi)容容：1供應(yīng)商是否否為公司批批準(zhǔn)審定的的供應(yīng)商。。2檢驗執(zhí)行批批準(zhǔn)的物料料檢驗標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作規(guī)程程。3檢驗記錄完完整、準(zhǔn)確確無誤，復(fù)復(fù)核人復(fù)核核無誤。4檢驗結(jié)果符符合相應(yīng)的的物料質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。5以上各項如如有偏差，，應(yīng)有詳細細的書面說說明和批準(zhǔn)準(zhǔn)手續(xù)，否否則質(zhì)量管理部部有權(quán)拒絕放放行質(zhì)量管理部部授權(quán)質(zhì)監(jiān)員員負責(zé)中間產(chǎn)產(chǎn)品的放行行。審核內(nèi)容：：1起始物料有有檢驗報告告單、物料料放行審核核單。2生產(chǎn)前過程程中清場合合格證均在在有效期內(nèi)內(nèi)，并且有有生產(chǎn)前發(fā)發(fā)放的準(zhǔn)許許生產(chǎn)證。。3生產(chǎn)過程中中符合產(chǎn)品品的工藝規(guī)規(guī)程，操作作執(zhí)行崗位位標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程。4各工序批生生產(chǎn)記錄填填寫及時、、完整、準(zhǔn)準(zhǔn)確無誤，，各項內(nèi)容容均符合規(guī)規(guī)定要求。。5物料平衡符符合規(guī)定限限度，限度度為98-100%。6如有偏差，，執(zhí)行《生生產(chǎn)偏差處處理管理》，手續(xù)齊齊備，符合合要求。7進出中間站站的中間產(chǎn)產(chǎn)品有《中中間產(chǎn)品流流轉(zhuǎn)證》。。8有《中間產(chǎn)產(chǎn)品檢驗報報告單》，，檢驗結(jié)果果符合要求求。9批生產(chǎn)記錄錄是否跟隨隨中間產(chǎn)品品進行流轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)成品審核管理質(zhì)監(jiān)員負責(zé)責(zé)審核內(nèi)容容：1起始物料有有合格證、、檢驗報告告單。2取樣符合相相關(guān)取樣標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程。3清場符合清清場管理及標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程。4領(lǐng)料符合領(lǐng)領(lǐng)料崗位標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程。5生產(chǎn)過程符符合產(chǎn)品工工藝規(guī)程，，操作執(zhí)行行標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程。6有生產(chǎn)指令令、包裝指指令、領(lǐng)料料單、流轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)證、準(zhǔn)許許生產(chǎn)證、、清場合格格證。7是否有成品品檢驗報告告單質(zhì)量受權(quán)人人負責(zé)審核核內(nèi)容：1批生產(chǎn)記錄錄填寫完整整、無誤。。2產(chǎn)品工藝規(guī)規(guī)程符合產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過過驗證。3產(chǎn)品檢驗方方法符合產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過過驗證。4是否有偏差差處理，偏偏差處理，，且記錄完完整。5成品取樣是否按標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)執(zhí)行。6成品檢驗是否按標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)執(zhí)行，檢驗驗記錄及報報告準(zhǔn)確、、完整、無無誤產(chǎn)品質(zhì)量檔檔案管理歸檔應(yīng)及時，，內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確確、真實、完完整。主要內(nèi)內(nèi)容有：產(chǎn)品品簡介（品名名、規(guī)格、批批號、產(chǎn)量及及質(zhì)量情況））、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)沿革、主要要原輔料列表表、成品批準(zhǔn)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、、重大質(zhì)量事事故、用戶訪訪問意見、檢檢驗方法變更更情況等，其其中產(chǎn)品產(chǎn)量量及質(zhì)量情況況應(yīng)保存至對對應(yīng)產(chǎn)品有效效期的后一年年不合格品管理凡質(zhì)量達不到到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的的物料、中間間產(chǎn)品、成品品均為不合格格品。不合格品的每每個包裝容器器上均須有紅色不合格標(biāo)識不合格中間產(chǎn)產(chǎn)品、待包裝裝產(chǎn)品、成品品經(jīng)返工后須須做穩(wěn)定性考考察（外包裝裝返工除外））返工時須做到到以下要求：：1不影響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量。2符合產(chǎn)品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。3有預(yù)先批準(zhǔn)的的操作規(guī)程和和操作方案。。4要對相關(guān)風(fēng)險險充分評估。。5詳細記錄返工工過程原輔料批檔案案管理原輔料批檔案案內(nèi)容包括：：①原輔料請驗驗單。②批檢驗記錄錄。③質(zhì)量管理部出具的檢驗報報告單及放行行審核單。④原輔料貨位位卡、到貨驗驗收記錄、物物料總帳。⑤有些原輔料料的批檔案還還包括復(fù)檢、、破損、銷毀毀記錄原輔料批檔案案保存期限為為所生產(chǎn)有效效期最長的產(chǎn)產(chǎn)品有效期的的后一年，到到期時，倉庫庫保管員提出出處理申請，，質(zhì)量管理部批準(zhǔn)后進行銷銷毀，銷毀記記錄留存?zhèn)}庫庫實驗室數(shù)據(jù)偏偏差管理實驗室數(shù)據(jù)出出現(xiàn)偏差時，，要做各方面面的調(diào)查。最最終確定實驗驗室無誤后，，方可出具檢檢驗結(jié)果。糾正和預(yù)防措措施管理定義：為防止止已出現(xiàn)的不不合格、缺陷陷或其它不希希望情況的再再次發(fā)生，消消除其直接原原因和潛在原原因所采取的的措施為糾正正和預(yù)防措施施。2.范圍：對投訴訴、召回、偏偏差、拒收、、自檢或外部部檢查結(jié)果、、工藝性能、、產(chǎn)品質(zhì)量回回顧、質(zhì)量管管理回顧、風(fēng)風(fēng)險評估和質(zhì)質(zhì)量監(jiān)測趨勢勢等進行調(diào)查查并采取糾正正和預(yù)防措施施確定所采取的的糾正措施：：在投訴、不不合格產(chǎn)品、、偏差、自檢檢或外部檢查查出現(xiàn)問題時時，先按相應(yīng)應(yīng)的管理規(guī)程程（或處理程程序）處理后后，按本程序序執(zhí)行糾正和和預(yù)防措施的的實施預(yù)防措施的主主要手段：優(yōu)優(yōu)化工藝規(guī)程程、設(shè)備設(shè)施施、化學(xué)與微微生物檢驗、、操作指導(dǎo)、、分析方法、、SOP修訂、工藝規(guī)規(guī)程修訂、質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂訂、穩(wěn)定性試試驗、校驗、、驗證、供應(yīng)應(yīng)商控制、培培訓(xùn)等例：顆粒水分分超過限度糾正措施：繼繼續(xù)干燥預(yù)防措施：定定時，防止下下次出料過早早變更控制管理變更類型1原輔料的變更更2標(biāo)簽和包裝材材料的變更3處方的變更4生產(chǎn)工藝的變變更：包括任任何已設(shè)定的的制造方法的的變化。5生產(chǎn)環(huán)境的變變更6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變變更：包括任任何對現(xiàn)有的的原料、中間間體、中間控控制、標(biāo)簽、、包裝、成品品的規(guī)格、測測試方法的顯顯著增加、刪刪除或修改等等變更。7檢驗方法的變變更8有效期、復(fù)檢檢日期、貯存存條件或穩(wěn)定定性方案的變變更9驗證的計算機機系統(tǒng)的變更更10廠房、設(shè)備的的變更：對產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)產(chǎn)生影響的變變更，經(jīng)過驗驗證設(shè)備的變變更及與竣工工圖不一致的的變更。11公用系統(tǒng)的變變更12產(chǎn)品品種的增增加或取消13清潔和消毒的的方法的變更更14其他變更：除除以上變更以以外的變更變更的歸屬：：原、輔、包包裝材料供應(yīng)應(yīng)商的變更歸歸屬于物料管管理；處方、、生產(chǎn)工藝、、清潔、消毒毒方法及操作作規(guī)程的變更更歸屬生產(chǎn)設(shè)備部；環(huán)境、廠房房設(shè)施、設(shè)備備、純水、空空壓、空調(diào)等等公用系統(tǒng)變變更歸屬設(shè)備備管理；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、、檢驗方法、、產(chǎn)品效期、、復(fù)檢期、貯貯存條件、穩(wěn)穩(wěn)定性考察等等變更歸屬質(zhì)量管理部變更的流程1變更申請2變更評估3變更審核4變更批準(zhǔn)5變更實施6變更跟蹤7變更關(guān)閉產(chǎn)品質(zhì)量回顧顧分析管理產(chǎn)品質(zhì)量回顧顧分析相關(guān)部部門職責(zé)生產(chǎn)設(shè)備部、物料管理部部等相關(guān)部門門協(xié)助提供本本部門質(zhì)量回回顧分析的相相關(guān)信息或文文件，包括生生產(chǎn)、物料、、設(shè)備、設(shè)施施、系統(tǒng)、退退貨、投訴、、召回、變更更、驗證等，，并保證其數(shù)數(shù)據(jù)的真實性性，必要時需需要對本部門門提供數(shù)據(jù)進進行趨勢分析析。質(zhì)量管理部門負責(zé)整理以以上信息及數(shù)數(shù)據(jù)，并對數(shù)數(shù)據(jù)進行趨勢勢分析，必要要時組織相關(guān)關(guān)部門進一步步討論，制定定改進的預(yù)防防措施，然后后起草產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回顧分析析報告產(chǎn)品質(zhì)量回顧顧分析的內(nèi)容容1產(chǎn)品所用原輔輔料的所有變變更，尤其是是來自新供應(yīng)應(yīng)商的原輔料料。2關(guān)鍵中間控制制點及成品的的檢驗結(jié)果。。3所有不符合質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批批次及其調(diào)查查。4所有重大偏差差及相關(guān)的調(diào)調(diào)查、所采取取的整改措施施和預(yù)防措施施的有效性。。5生產(chǎn)工藝或檢檢驗方法等的的所有變更。。6已批準(zhǔn)或備案案的藥品注冊冊所有變更。。7穩(wěn)定性考察的的結(jié)果及任何何不良趨勢。。8所有因質(zhì)量原原因造成的退退貨、投訴、、召回及調(diào)查查。9與產(chǎn)品工藝或或設(shè)備相關(guān)的的糾正措施的的執(zhí)行情況和和效果。10新獲批準(zhǔn)和有有變更的藥品品，按照注冊冊要求上市后后應(yīng)當(dāng)完成的的工作情況。。11相關(guān)設(shè)備和設(shè)設(shè)施，如空調(diào)調(diào)凈化系統(tǒng)、、水系統(tǒng)、壓壓縮空氣等的的確認狀態(tài)。。12委托生產(chǎn)的技技術(shù)合同履行行情況偏差處理管理產(chǎn)生偏差的因因素未正確執(zhí)行操操作規(guī)程、工工藝規(guī)程和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，，容易導(dǎo)致偏偏差的產(chǎn)生。。偏差范圍:所有偏離規(guī)程程或標(biāo)準(zhǔn)的情情況，都屬于于偏差范疇。。1物料在儲存過過程中質(zhì)量發(fā)發(fā)生偏移的；；2生產(chǎn)過程中工工藝條件超出出工藝規(guī)定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的；3生產(chǎn)過程中操操作偏離規(guī)程程的；4生產(chǎn)過程中產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生生偏移的；5物料平衡超出出規(guī)定限度范范圍的；6標(biāo)簽領(lǐng)用數(shù)與與使用數(shù)不符符的；7設(shè)備或三大系系統(tǒng)突發(fā)異常常影響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量時；8環(huán)境、水質(zhì)不不符合標(biāo)準(zhǔn)的的；9產(chǎn)品在發(fā)運過過程中變質(zhì)等等偏差處理程序序1相關(guān)人員發(fā)生生偏差時應(yīng)第第一時間報告告主管和質(zhì)量管理部并及時作好記記錄。2發(fā)現(xiàn)偏差部門門分清偏差為為次要偏差或或是重大偏差差。3發(fā)現(xiàn)偏差部門門會同質(zhì)量管理部分析是否須啟啟動CAPA。4相關(guān)部門會同同質(zhì)量管理部針對偏差對產(chǎn)產(chǎn)品及其它方方面的影響進進行評估、分分析調(diào)查偏差差產(chǎn)生的原因因，如有人員員問題時對人人員進行培訓(xùn)訓(xùn)，相關(guān)培訓(xùn)訓(xùn)記錄歸檔保保存。5相關(guān)部門實施施，完成偏差差報告及記錄錄。6質(zhì)量管理部跟蹤完成結(jié)果果并關(guān)閉偏差，并于30日內(nèi)將相關(guān)記記錄進行歸檔檔。若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有有可能與上批批產(chǎn)品有關(guān)連連，則必須立立即通知質(zhì)監(jiān)監(jiān)員，禁止相相關(guān)批次產(chǎn)品品放行，直到到調(diào)查確認與與之無關(guān)方可可放行供應(yīng)商管理包括供應(yīng)商審計供應(yīng)商的批準(zhǔn)準(zhǔn)供應(yīng)商變更供應(yīng)商清單、、物料清單、、編號主要物料的確確定質(zhì)量保證協(xié)議議文件管理文件的編制、、審核、批準(zhǔn)準(zhǔn)、頒布、修修訂管理文件的編制1文件由使用部部門編制，新新文件編制時時編制人要向向質(zhì)量管理部索要文件編碼碼，各類文件件編制見文件件編制、審核核、審批規(guī)則則表；2文件的標(biāo)題應(yīng)應(yīng)能清楚地說說明文件的性性質(zhì)，內(nèi)容應(yīng)應(yīng)符合GMP及相關(guān)法律、、法規(guī)要求，，應(yīng)與藥品生生產(chǎn)許可、藥藥品注冊等相相關(guān)要求一致致，并有助于于追溯每批產(chǎn)產(chǎn)品的歷史情情況3文件的語言必必須具有可操操作性及易懂懂性，文件編編制中所用名名稱、名詞應(yīng)應(yīng)為國家法定定通有名。4文件的編寫內(nèi)內(nèi)容應(yīng)包括該該文件執(zhí)行時時所有的原始始表格，且填填寫數(shù)據(jù)時應(yīng)應(yīng)有足夠的空空格5文件及記記錄的編編制應(yīng)遵遵循編制制、審核核和批準(zhǔn)準(zhǔn)的程序序，記錄錄編寫應(yīng)應(yīng)留足夠夠空格文件的頒頒布文件的頒頒布部門門：文件件由質(zhì)量管理理部統(tǒng)一頒發(fā)發(fā)，各部部門文件件管理員員將文件件申請表表、批準(zhǔn)準(zhǔn)后的紙紙質(zhì)文件件（標(biāo)注注執(zhí)行日日期）、、文件會會審表及及定稿后后的電子子版核對對無誤后后一同送送交質(zhì)量管理理部文件管理理員處，，否則文文件管理理員拒絕絕接收文文件批準(zhǔn)的文文件原件件及會審審表由質(zhì)量管理理部存檔，質(zhì)量管理理部文件管理理員根據(jù)據(jù)發(fā)放部部門的份份數(shù)統(tǒng)一一復(fù)印文文件（復(fù)復(fù)印后的的文件要要清晰可可辨保證證與原版版文件無無明顯差差異），，并在復(fù)復(fù)印文件件右上角角加蓋““受控文文件”紅色印章，作作為現(xiàn)行行有效文本本的標(biāo)志。。記錄表表格類由由使用部部門計數(shù)數(shù)復(fù)印、、發(fā)放，，做好復(fù)復(fù)印記錄錄文件管理理員應(yīng)做做好文件件收回、、發(fā)放及及銷毀記記錄，內(nèi)內(nèi)容包含含每個文文件的編編碼、份份數(shù)和所所收回與與發(fā)放的的部門及及人員的的簽名文件根據(jù)據(jù)需要每每隔3到5年修訂一一次記錄填寫寫管理1．記錄應(yīng)應(yīng)當(dāng)及時填寫，內(nèi)內(nèi)容真實，字跡清清晰、易易讀，不不易擦除除，更不不得把記記錄當(dāng)成成回憶或或備忘錄錄，提前填寫或退后填寫。2．不得撕撕毀和任任意涂改改，如確確實需要要更改時時，在錯誤地地方劃橫橫線，保保持原字字跡清晰晰可辨，并在右右上方寫寫上正確確的文字字或數(shù)據(jù)據(jù)，在右右下角簽簽名，并并注明修修改日期期，不得得用刀片片或橡皮皮擦拭，，也不得得用涂改改液進行行涂改。。3．字字跡跡整整潔潔，，所所有有記記錄錄必必須須用用藍藍黑黑鋼鋼筆筆或或簽簽字字筆筆填填寫寫，，凈凈化化區(qū)區(qū)一一律律用用簽簽字字筆筆填填寫寫4．按按表表格格內(nèi)內(nèi)容容逐逐一一填填寫寫，，不不得得留留有有空空格格，，如如無無內(nèi)內(nèi)容容時時，，要要用用““——””表表示示。。內(nèi)內(nèi)容容與與前前項項相相同同時時，，應(yīng)應(yīng)重重寫寫，，不不得得用用““、、、、””或或““同同上上””、、““同同前前””來來代代替替表表示示。。5．品品名名應(yīng)應(yīng)寫寫全全稱稱，，不不得得簡簡寫寫或或使使用用代代號號、、英英文文字字頭頭等等來來代代替替。。6．各各工工序序批批記記錄錄或或其其它它記記錄錄，，應(yīng)應(yīng)做做到到具具有有一一致致性性，，連連貫貫性性。。7．操操作作者者、、復(fù)復(fù)核核人人、、審審核核人人等等均均應(yīng)應(yīng)寫寫全全名名，，不不得得只只寫寫名名或或姓姓或或工工號號。。8．填填寫寫日日期期一一律律橫橫寫寫，，并并不不得得簡簡寫寫，，標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)例例如如：：2012年08月01日；；不不得得寫寫成成““02”““1/8””或或““8/1””等等其其它它形形式式例新版版GMP附錄錄取樣樣藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程的的取取樣樣是是指指為為一一特特定定目目的的，，自自某某一一總總體體（（物物料料和和產(chǎn)產(chǎn)品品））中中抽抽取取樣樣品品的的操操作作。。取取樣樣操操作作應(yīng)應(yīng)與與取取樣樣的的目目的的、、取取樣樣控控制制的的類類型型和和待待取取樣樣的的物物料料及及產(chǎn)產(chǎn)品品相相適適應(yīng)應(yīng)。。應(yīng)應(yīng)有有書書面面的的取取樣樣規(guī)規(guī)程程。。取取樣樣應(yīng)應(yīng)使使用用適適當(dāng)當(dāng)?shù)牡脑O(shè)設(shè)備備與與工工具具按按取取樣樣規(guī)規(guī)程程操操作作取樣樣操操作作要要保保證證樣樣品品的的代代表表性性。。一一般般情情況況下下所所取取樣樣品品不得得重重新新放放回回到原原容容器器中中取樣樣設(shè)設(shè)施施應(yīng)應(yīng)能能符符合合以以下下要要求求：：1.取樣樣區(qū)區(qū)的的空空氣氣潔潔凈凈度度級級別別應(yīng)應(yīng)不不低低于于被被取取樣樣物物料料的的生生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)環(huán)境境；；2.預(yù)防防因因敞敞口口操操作作與與其其他他環(huán)環(huán)境境、、人人員員、、物物料料、、產(chǎn)產(chǎn)品品造造成成的的污污染染及及交交叉叉污污染染；；3.在取取樣樣過過程程中中保保護護取取樣樣人人員員；；4.方便便取取樣樣操操作作，，便便于于清清潔潔應(yīng)有有取取樣樣的的書書面面操操作作規(guī)規(guī)程程。。規(guī)規(guī)程程的的內(nèi)內(nèi)容容應(yīng)應(yīng)符符合合《《藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量量管管理理規(guī)規(guī)范范（（2010年修修訂訂））》》第第二二百百二二十十二二條條的的要要求求。。至至少少包包含含取取樣樣方方法法、、所所用用器器具具、、樣樣品品量量、、分分樣樣的的方方法法、、存存放放樣樣品品容容器器的的類類型型和和狀狀態(tài)態(tài)、、樣樣品品容容器器的的標(biāo)標(biāo)識識、、取取樣樣注注意意事事項項（（尤尤其其是是無無菌菌或或有有害害物物料料的的取取樣樣以以及及防防止止取取樣樣過過程程中中污污染染和和交交叉叉污污染染的的注注意意事事項項））、、貯貯存存條條件件、、取取樣樣器器具具的的清清潔潔方方法法和和貯貯存存要要求求、、剩剩余余物物料料的的再再包包裝裝方方式式。應(yīng)填填寫寫取取樣樣記記錄錄，，記記錄錄中中至至少少應(yīng)應(yīng)包包括括品品名名、、批批號號、、規(guī)規(guī)格格、、總總件件數(shù)數(shù)、、取取樣樣件件數(shù)數(shù)、、取取樣樣編編號號、、取取樣樣量量、、分分樣樣量量、、取取樣樣地地點點、、取取樣樣人人、、取取樣樣日日期期等等內(nèi)內(nèi)容容已取取樣樣的的物物料料和和產(chǎn)產(chǎn)品品的的外外包包裝裝上上應(yīng)應(yīng)貼貼上上取取樣樣標(biāo)標(biāo)識識，，標(biāo)標(biāo)明明取取樣樣量量、、取取樣樣人人和和取取樣樣日日期期樣品品的的容容器器應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)貼貼有有標(biāo)標(biāo)簽簽，，注注明明樣樣品品名名稱稱、、批批號號、、取取樣樣日日期期、、取取自自哪哪一一包包裝裝容容器器、、取取樣樣人人等等信信息息被抽抽檢檢的的物物料料與與產(chǎn)產(chǎn)品品是是均均勻勻的的，，且且來來源源可可靠靠，，應(yīng)應(yīng)按按批批取取樣樣。。若若總總件件數(shù)數(shù)為為n，則則當(dāng)當(dāng)n≤3時，，每每件件取取樣樣；；當(dāng)當(dāng)3＜n≤300時，，按按＋1件隨隨機機取取樣樣；；當(dāng)當(dāng)n>300時，，按按/2+1件隨隨機機取取樣樣若一一次次接接收收的的同同一一批批號號原原輔輔料料是是均均勻勻的的，，則則可可從從此此批批原原輔輔料料的的任任一一部部分分進進行行取取樣樣。。若原原輔輔料料不不具具有有物物理理均均勻勻性性，，則則需需要要使使用用特特殊殊的的取取樣樣方方法法取取出出有有代代表表性性的的樣樣品品。?？煽梢砸愿鶕?jù)據(jù)原原輔輔料料的的性性質(zhì)質(zhì)，，采采用用經(jīng)經(jīng)過過驗驗證證的的措措施施，，在在取取樣樣前前，，恢恢復(fù)復(fù)原原輔輔料料的的均均勻勻性性。。例例如如，，分分層層的的液液體體可可以以通通過過攪攪拌拌解解決決均均勻勻性性問問題題；；液液體體中中的的沉沉淀淀可可以以通通過過溫溫和和的的升升溫溫和和攪攪動動溶溶解解中藥材、、中藥飲飲片的取取樣人員員應(yīng)經(jīng)中中藥材鑒鑒定培訓(xùn)訓(xùn)，以便便在取樣樣時能發(fā)發(fā)現(xiàn)可能能存在的的質(zhì)量問問題，藥藥材的取取樣操作作應(yīng)按照照《中華華人民共共和國藥藥典》一一部附錄錄中藥材材取樣法法的要求求進行，，在取樣樣時應(yīng)充充分考慮慮中藥材材的不均均一性工藝用水水取樣操操作應(yīng)與與正常生生產(chǎn)操作作一致，，取樣后后應(yīng)及時進行檢驗驗，以防防止質(zhì)量量發(fā)生變變化應(yīng)考慮到到一次接接收的內(nèi)內(nèi)包裝材材料與藥藥品直接接接觸的的不均勻勻性，因因此，至至少要采采用隨機機取樣方方法，以以發(fā)現(xiàn)可可能存在在的缺陷陷。取樣樣件數(shù)可可參考GB/T2828.1（ISO2859-1）《計數(shù)數(shù)抽樣檢檢驗程序序第1部分：按按接收質(zhì)質(zhì)量限(AQL)檢索的逐逐批檢驗驗抽樣計計劃》的的要求計計算取樣樣中間產(chǎn)品品的取樣樣應(yīng)能夠夠及時準(zhǔn)準(zhǔn)確反應(yīng)應(yīng)生產(chǎn)情情況，在在線取樣樣時應(yīng)充充分考慮慮工藝和和設(shè)備對對樣品的的影響，，選擇相相應(yīng)的生生產(chǎn)時段段和取樣樣位置進進行取樣樣操作；；非在線線取樣，，取樣件件數(shù)可按按照本附附錄第二二十條的的要求進進行計算算取樣成品的取取樣應(yīng)考考慮生產(chǎn)產(chǎn)過程中中的偏差差和風(fēng)險險取樣后應(yīng)應(yīng)分別進進行樣品品的外觀觀檢查，，必要時時進行鑒鑒別檢查查。若每每個樣品品的結(jié)果果一致，，則可將將其合并并為一份份樣品，，并分裝為檢檢驗樣品品、留樣樣樣品，，檢驗樣樣品作為實驗驗室全檢檢樣品樣品的容容器應(yīng)能能夠防止止受到環(huán)環(huán)境、微微生物、、熱原等等污染，，容器應(yīng)應(yīng)避免與與樣品發(fā)發(fā)生反應(yīng)應(yīng)、吸附附或引起起污染，，并根據(jù)據(jù)樣品的的貯存要要求，能能避光、、隔絕空空氣與水水份，防防止樣品品出現(xiàn)較較原包裝裝更易降降解、潮潮解、吸吸濕、揮揮發(fā)等情情況。樣樣品容器器一般應(yīng)應(yīng)密封，，最好有有防止隨隨意開啟啟的裝置置取樣后應(yīng)應(yīng)及時轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移，其其轉(zhuǎn)移過過程應(yīng)能能防止污污染，不不得影響響樣品質(zhì)質(zhì)量實驗室應(yīng)應(yīng)有樣品品貯存的的區(qū)域和和相應(yīng)的的設(shè)備。。樣品的的貯存條條件應(yīng)與與相應(yīng)的的物料與與產(chǎn)品的的貯存條條件一致致簡單隨機機取樣從包含N個抽樣單單元的總總體中按按不放回回抽樣抽抽取n個單元，，若任何何n個單元被被抽出的的概率都都相等，，也即等等于1/（Nn），則稱稱這種取取樣方法法為簡單單隨機取取樣。注：簡單單隨機抽抽樣可以以用以下下的逐個個抽取單單元的方方法進行行；第一一個樣本本單元從從總體中中所有N個抽樣單單元中隨隨機抽取取，第二二個樣本本單元從從剩下的的N-1個抽樣單單元中隨隨機抽取取，以次次類推具有代表表性的樣樣品根據(jù)一個個抽樣方方案，該該方案可可以確保保抽取的的樣品按按比例地地代表同同一批次次總體的的不同部部分或一一個非均均勻樣品品總體的的不同屬屬性，這這樣的樣樣品就是是具有代代表性的的樣品樣品取自一個個批并且且提供有有關(guān)該批批的信息息的一個個或一組組物料或或產(chǎn)品已上市化化學(xué)藥品品變更研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原原則一、概述述二、基本本原則及及要求三、變更更藥品規(guī)規(guī)格或包包裝規(guī)格格四、變更更藥品處處方中已已有藥用用要求的的輔料五、變更更生產(chǎn)工工藝六、變更更藥品有有效期或或貯藏條條件七、變更更藥品的的包裝材材料和容容器本指導(dǎo)原原則根據(jù)據(jù)變更對對藥用物物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)或藥物物吸收、、利用的的影響程程度，將將所述及及的變更更劃分為為三類：：I類變更屬于于微小變變更，其其變更不不會引起起藥用物物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)的改變變，對藥藥物的吸吸收、利利用不會會產(chǎn)生明明顯影響響，不會會引起安安全性、、有效性性的明顯顯改變；；Ⅱ類變更屬于于中度變變更，其其變更對對藥用物物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)或?qū)λ幩幬锏奈铡⒗糜杏坝绊?，但但變化不不大；Ⅲ類變更屬于于重大變變更，其其變更會會引起藥藥用物質(zhì)質(zhì)基礎(chǔ)的的明顯改改變，或或?qū)λ幬镂锏奈帐铡⒗糜每赡墚a(chǎn)產(chǎn)生明顯顯影響。。類別劃劃分的目目的是幫幫助申請請人便于于確定變變更研究究的內(nèi)容容，有效效地開展展變更研研究，進進行評估估和申報報。但在在具體研研究中，，類別界界限可能能不是很很明顯，，則需根根據(jù)具體體情況及及其研究究結(jié)果確確定類別別由于變更更情況的的復(fù)雜性性，申請請人作為為變更研研究的責(zé)責(zé)任主體體，需根根據(jù)本指指導(dǎo)原則則的基本本要求，，以及藥藥品注冊冊管理的的相關(guān)規(guī)規(guī)定，根根據(jù)產(chǎn)品品的特性性開展研研究驗證證工作。。本指導(dǎo)導(dǎo)原則僅僅從技術(shù)術(shù)評價角角度闡述述對已上上市中藥藥進行變變更時應(yīng)應(yīng)考慮進進行的相相關(guān)研究究驗證工工作。本本指導(dǎo)原原則中提提及的各各項研究究工作的的具體要要求可參參見相應(yīng)應(yīng)的指導(dǎo)導(dǎo)原則。。申請人人可根據(jù)據(jù)品種的的具體特特點和基基礎(chǔ)研究究情況，，采用其其他適宜宜的方法法，但應(yīng)應(yīng)對采用用的方法法及其可可靠性進進行說明明研究用樣樣品要求求已上市中中藥變更更的研究究驗證應(yīng)應(yīng)采用中中試以上上規(guī)模樣樣品。工工藝有重重大改變變等的變變更研究究應(yīng)采用用生產(chǎn)規(guī)規(guī)模樣品品。變更更前后藥藥品質(zhì)量量比較研研究，一一般采用用變更前前3批生產(chǎn)規(guī)規(guī)模樣品品和變更更后3批樣品進進行。變變更后樣樣品穩(wěn)定定性試驗驗，一般般采用3批樣品進行行3～6個月加速實實驗和長期期穩(wěn)定性考考察，并與與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模模樣品穩(wěn)定定性數(shù)據(jù)進進行比較關(guān)聯(lián)變更的的要求變更申請可可能只涉及及某一種情情況的變更更，也可能能涉及多種種情況的變變更。如，，藥品規(guī)格格的變更可可能伴隨輔輔料的變更更，或同時時伴隨藥品品包裝材料料的變更等等。為了敘敘述的方便便，本指導(dǎo)導(dǎo)原則將一一項變更伴伴隨或引發(fā)發(fā)的其他變變更稱之為為關(guān)聯(lián)變更更。對于關(guān)聯(lián)變變更，研究究工作應(yīng)按按照本指導(dǎo)導(dǎo)原則中各各項變更研研究工作的的基本思路路綜合考慮慮，并進行行相關(guān)研究究。由于這這些變更對對藥品質(zhì)量量、安全性性、有效性性影響程度度可能不同同，故總體體上需按照照技術(shù)要求求較高的變變更類別進進行研究變更藥品規(guī)規(guī)格或包裝裝規(guī)格規(guī)格是指單單位制劑中中或單一包包裝容器中中藥物的重重量、體積積或濃度等等。一般地地，對片劑劑、膠囊劑劑、栓劑、、丸劑等的的規(guī)格分別別以每片、、每粒、每每丸的重量量表示；而而對顆粒劑劑、軟膏劑劑、糖漿劑劑等的規(guī)格格以單一包包裝容器中中藥物重量量或體積表表示。變更更藥品規(guī)格格除上述不不同劑型藥藥品規(guī)格變變更外，還還可能涉及及藥品包裝裝中多劑量量包裝、單單劑量包裝裝等包裝規(guī)規(guī)格的變更更。涉及輔輔料變更的的應(yīng)參照輔輔料變更的的相關(guān)要求求進行變更規(guī)格應(yīng)應(yīng)有科學(xué)、、合理、必必要的依據(jù)據(jù)，應(yīng)遵循循方便臨床床用藥的原原則，其規(guī)規(guī)格需根據(jù)據(jù)藥品用法法用量合理理確定，一一般應(yīng)在其其臨床使用用的用法用用量范圍內(nèi)內(nèi)。研究工工作需關(guān)注注變更后藥藥品規(guī)格與與原規(guī)格藥藥品處方、、工藝、日日服/用藥量等方方面的一致致性變更藥品處處方中已有有藥用要求求的輔料變更藥品處處方中已有有藥用要求求的輔料一一般包括變變更輔料種種類、用量量、來源、、型號或級級別等此類變更應(yīng)應(yīng)結(jié)合變更更的具體情情況，變更更對藥品的的影響程度度，制劑的的特性等進進行相應(yīng)的的研究工作作，重點考考察以下方方面：第一一，輔料的的性質(zhì)。變變更涉及的的輔料是否否會影響制制劑藥物溶溶出或釋放放行為，或或為影響制制劑體內(nèi)藥藥物吸收速速度和程度度的關(guān)鍵性性輔料。第第二，制劑劑的特性。。對于不同同特性制劑劑，輔料變變更可能對對藥品質(zhì)量量、療效和和安全性造造成不同的的影響。對于使用新新輔料的，，應(yīng)按新輔輔料相關(guān)要要求提供研研究資料，，并按照ⅢⅢ類變更要要求變更生產(chǎn)工工藝變更生產(chǎn)工工藝包括變變更生產(chǎn)工工藝路線、、方法、參參數(shù)等，及及由于變更更關(guān)鍵生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備所引引起的以上上變更。生產(chǎn)工藝的的變更可能能涉及中藥藥生產(chǎn)中前前處理、提提取、分離離純化、濃濃縮、干燥燥或制劑工工藝的變更更。其變更更可能只涉涉及上述某某一環(huán)節(jié)，，也可能涉涉及多個環(huán)環(huán)節(jié)，應(yīng)注注意對相關(guān)關(guān)的變更進進行相應(yīng)研研究生產(chǎn)工藝發(fā)發(fā)生變更后后，應(yīng)說明明具體的變變更情況（（包括完整整的生產(chǎn)工工藝及過程程控制情況況），通過過分析產(chǎn)品品特性，如如處方組成成、適應(yīng)癥癥、臨床使使用等情況況，既往藥藥品注冊階階段以及實實際生產(chǎn)過過程中的研研究和積累累的數(shù)據(jù)，，全面分析析和評估變變更對藥用用物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)、質(zhì)量及及穩(wěn)定性等等方面的變變化，以及及此種變化化對藥物有有效性、安安全性方面面的影響，，并按照本本指導(dǎo)原則則中要求較較高的變更更類別進行行相關(guān)工作作。無菌產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)工工藝變更不不應(yīng)降低產(chǎn)產(chǎn)品的無菌菌保證水平平生產(chǎn)設(shè)備的的變更，主主要通過設(shè)設(shè)備變更前前后的比較較，評估設(shè)設(shè)備變更是是否導(dǎo)致生生產(chǎn)工藝路路線、方法法或參數(shù)等等的變更，，是否會導(dǎo)導(dǎo)致藥物物物質(zhì)基礎(chǔ)的的變化或影影響藥物的的吸收、利利用。由于中藥成成分的復(fù)雜雜性，以及及生產(chǎn)過程程中影響因因素眾多，，如影響中中藥材提取取過程的因因素較多，，各因素之之間還存在在一定的交交互影響(這種影響一一定條件下下還很大)，使得變更更對藥物的的影響難以以通過分析析闡明，難難以判斷其其相關(guān)研究究工作應(yīng)按按哪類變更更進行，從從保證藥物物穩(wěn)定均一一、安全有有效出發(fā)，，在變更提提取溶劑用用量等工藝藝參數(shù)時，，一般應(yīng)按按照Ⅲ類變變更進行研研究。若提提供充分的的研究數(shù)據(jù)據(jù)證明其變變化不大，，可按Ⅱ類類變更進行行變更藥品有有效期或貯貯藏條件變更藥品有有效期或貯貯藏條件可可能包含以以下幾種情情況：（1）延長有效效期；（2）縮短有效效期；（3）嚴格貯藏藏條件；（（4）放寬貯藏藏條件。變變更可能只只涉及上述述某一種情情況的變更更，也可能能涉及上述述多種情況況的變更。。此種情況況下，需注注意進行各各自相應(yīng)的的研究工作作申報的藥品品有效期應(yīng)應(yīng)不超過所所進行的長長期穩(wěn)定性性試驗考察察時間。變更藥品有有效期或貯貯藏條件一一般屬于ⅠⅠ類變更。。如果穩(wěn)定定性試驗方方案與原產(chǎn)產(chǎn)品上市注注冊時不一一致，質(zhì)量量控制項目目和實驗方方法發(fā)生改改變，或者者生產(chǎn)工藝藝或制劑處處方發(fā)生變變更等，需需根據(jù)變更更情況進行行相應(yīng)的研研究工作變更藥品的的包裝材料料和容器藥品的包裝裝材料和容容器是藥品品的組成部部分，分為為直接接觸觸藥品的包包裝材料和和容器，外外包裝及附附屬物（如如給藥器具具，藥棉、、干燥劑等等）。變更更藥品的包包裝材料和和容器一般般有以下情情況，即變變更包裝材材料和容器器的生產(chǎn)廠廠或供貨商商，變更直直接接觸藥藥品的包裝裝材料和容容器（包括括包材的類類型、容器器的大小和和形狀），，變更包裝裝系統(tǒng)中的的附屬物，，變更外包包裝。此類類變更一般般屬于Ⅰ類類變更變更藥品的的包裝材料料和容器應(yīng)應(yīng)能對保證證藥品質(zhì)量量和穩(wěn)定性性起到有益益的作用，，或至少不不降低其保保護作用，，藥物和包包裝材料與與容器之間間不得發(fā)生生不良相互互作用。變變更藥品的的包裝材料料和容器需需注意使用用符合藥用用要求，并并已獲得藥藥品包裝材材料和容器器注冊證的的材料變更藥品的的包裝材料料和容器對對藥品的質(zhì)質(zhì)量、安全全性及有效效性的影響響一般與下下述因素有有關(guān)，即藥藥品的給藥藥途徑，藥藥品包裝容容器系統(tǒng)的的特性，以以及包裝材材料與藥品品發(fā)生相互互作用的可可能性等。。某些情況況下，變更更藥品的包包裝材料和和容器后，，藥品可能能仍符合質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的的各項要求求，但實際際上對藥品品內(nèi)在質(zhì)量量可能產(chǎn)生生了一定的的影響，因因此，變更更藥品的包包裝材料和和容器與變變更藥品處處方、生產(chǎn)產(chǎn)工藝等所所進行的研研究驗證工工作的側(cè)重重點不完全全一致研究工作需需根據(jù)藥品品包裝材料料的適用范范圍、包裝裝容器系統(tǒng)統(tǒng)的特性、、劑型的特特點、藥品品的給藥途途徑等綜合合進行。研研究工作中中重點關(guān)注注變更前后后產(chǎn)品的穩(wěn)穩(wěn)定性是否否受到影響響，藥物和和包裝材料料、容器之之間是否發(fā)發(fā)生相互作作用。對于于以下（一一）～（四四）類情形形，如果符符合其前提提條件的限限制（如半半固體和液液體制劑中中不得含有有機溶劑等等），一般般藥物和包包裝材料、、容器之間間發(fā)生相互互作用的可可能性不大大，穩(wěn)定性性研究中可可以不再考考察藥物和和包裝材料料、容器之之間的相容容性問題。。而（五））類情形一一般可能對對藥品產(chǎn)生生較顯著的的影響，穩(wěn)穩(wěn)定性研究究中尚需關(guān)關(guān)注藥物和和包裝材料料、容器之之間的相互互作用藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場場檢檢查查風(fēng)險險評評定定原原則則國家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理總總局局《關(guān)于于印印發(fā)發(fā)藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場場檢檢查查風(fēng)風(fēng)險險評評定定指指導(dǎo)導(dǎo)原原則則的的通通知知》（食食藥藥監(jiān)監(jiān)化化監(jiān)監(jiān)【2014】】53號））一、、缺缺陷陷的的分分類類缺陷陷分分為為“嚴重重缺缺陷陷”、“主要要缺缺陷陷”和“一般般缺缺陷陷”，其其風(fēng)風(fēng)險險等等級級依依次次降降低低。。（（具具體體舉舉例例見見附附件件1～3）（一一））嚴嚴重重缺缺陷陷嚴重重缺缺陷陷是是指指與與藥藥品品GMP要求求有有嚴嚴重重偏偏離離，，產(chǎn)產(chǎn)品品可可能能對對使使用用者者造造成成危危害害的的缺缺陷陷。。屬屬于于下下列列情情形形之之一一的的為為嚴嚴重重缺缺陷陷：：1．對對使使用用者者造造成成危危害害或或存存在在健健康康風(fēng)風(fēng)險險；；2．與與藥藥品品GMP要求求有有嚴嚴重重偏偏離離，，給給產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量帶帶來來嚴嚴重重風(fēng)風(fēng)險險；；3．有有文文件件、、數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)、、記記錄錄等等不不真真實實的的欺欺騙騙行行為為；；4．存存在在多多項項關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)主主要要缺缺陷陷，，經(jīng)經(jīng)綜綜合合分分析析表表明明質(zhì)質(zhì)量量管管理理體體系系中中某某一一系系統(tǒng)統(tǒng)不不能能有有效效運運行行（二二））主主要要缺缺陷陷主要要缺缺陷陷是是指指與與藥藥品品GMP要求求有有較較大大偏偏離離的的缺缺陷陷。。屬屬于于下下列列情情形形之之一一的的為為主主要要缺缺陷陷：：1．與與藥藥品品GMP要求求有有較較大大偏偏離離，，給給產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量帶帶來來較較大大風(fēng)風(fēng)險險；；2．不不能能按按要要求求放放行行產(chǎn)產(chǎn)品品，，或或質(zhì)質(zhì)量量受受權(quán)權(quán)人人不不能能有有效效履履行行其其放放行行職職責(zé)責(zé)；；3．存存在在多多項項關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)一一般般缺缺陷陷，，經(jīng)經(jīng)綜綜合合分分析析表表明明質(zhì)質(zhì)量量管管理理體體系系中中某某一一系系統(tǒng)統(tǒng)不不完完善善（三三））一一般般缺缺陷陷一般般缺缺陷陷是是指指偏偏離離藥藥品品GMP要求求，，但但尚尚未未達達到到嚴嚴重重缺缺陷陷和和主主要要缺缺陷陷程程度度的的缺缺陷陷三、、風(fēng)風(fēng)險險評評定定原原則則對現(xiàn)現(xiàn)場場檢檢查查所所發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的的缺缺陷陷，，應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)其其缺缺陷陷嚴嚴重重程程度度以以及及產(chǎn)產(chǎn)品品風(fēng)風(fēng)險險分分類類，，綜綜合合判判定定其其風(fēng)風(fēng)險險高高低低。。風(fēng)險險評評定定應(yīng)應(yīng)遵遵循循以以下下原原則則：：（一一））所所評評定定的的風(fēng)風(fēng)險險與與缺缺陷陷的的性性質(zhì)質(zhì)和和出出現(xiàn)現(xiàn)次次數(shù)數(shù)有有關(guān)關(guān)。。（二二））所所評評定定的的風(fēng)風(fēng)險險與與產(chǎn)產(chǎn)品品風(fēng)風(fēng)險險類類別別有有關(guān)關(guān)。。（三）所評定定的風(fēng)險與企企業(yè)的整改情情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出出現(xiàn)前次檢查查發(fā)現(xiàn)的缺陷陷，表明企業(yè)業(yè)沒有整改，，或沒有采取取適當(dāng)?shù)念A(yù)防防措施防止此此類缺陷再次次發(fā)生，風(fēng)險險等級可根據(jù)據(jù)具體情況上上升一級嚴重缺陷(舉例)附件1嚴重缺陷(舉例)本附件列舉了了部分嚴重缺缺陷，但并未未包含該類缺缺陷的全部。。一、廠房（一）空氣凈凈化系統(tǒng)生產(chǎn)產(chǎn)需要時不運運行。（二）空氣凈凈化系統(tǒng)存在在不足導(dǎo)致產(chǎn)產(chǎn)生大范圍交交叉污染，未未及時采取有有效的糾正預(yù)預(yù)防措施，仍仍繼續(xù)生產(chǎn)。。（三）高致敏敏性藥品（如如青霉素類））或生物制品品（如卡介苗苗或其他用活活性微生物制制備而成的藥藥品），未采采用專用和獨獨立的廠房。。（四）潔凈區(qū)區(qū)內(nèi)蟲害嚴重重二、設(shè)備（一）用于高高風(fēng)險產(chǎn)品生生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)設(shè)備未經(jīng)確認認符合要求，，且有證據(jù)表表明其不能正正常運行。（二）純化水水系統(tǒng)和注射射用水系統(tǒng)不不能正常運行行，難以保證證穩(wěn)定提供質(zhì)質(zhì)量合格的工工藝用水并造造成藥品質(zhì)量量受到影響。。（三）有證據(jù)據(jù)表明產(chǎn)品已已被設(shè)備上的的異物（如潤潤滑油、機油油、鐵銹和顆顆粒）嚴重污污染，且未采采取措施。（四）非專用用設(shè)備用于高高風(fēng)險產(chǎn)品生生產(chǎn)時，生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備的清潔潔方法未經(jīng)有有效驗證三、生產(chǎn)管理理（一）無書面面的工藝規(guī)程程或工藝規(guī)程程與注冊要求求不一致。（二）生產(chǎn)處處方或生產(chǎn)批批記錄顯示有有重大偏差或或重大計算錯錯誤，導(dǎo)致產(chǎn)產(chǎn)品不合格并并投放到市場場。（三）偽造或或篡改生產(chǎn)和和包裝指令、、記錄，或不不如實進行記記錄四、質(zhì)量管理理（一）沒有建建立有效的質(zhì)質(zhì)量管理系統(tǒng)統(tǒng)，質(zhì)量管理理部門不是明明確的獨立機機構(gòu)，缺乏真真正的質(zhì)量決決定權(quán)，有證證據(jù)表明質(zhì)量量管理部門的的決定常被生生產(chǎn)部門或管管理層否決。。（二）產(chǎn)品未未經(jīng)質(zhì)量管理理部門放行批批準(zhǔn)即可銷售售。（三）原輔料料與包裝材料料未經(jīng)質(zhì)量管管理部門事先先批準(zhǔn)即用于于生產(chǎn)，產(chǎn)品品已放行五、原輔料檢檢驗偽造/篡改或不如實實記錄檢驗結(jié)結(jié)果。六、成品檢驗驗（一）質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完完整。（二）批準(zhǔn)放放行銷售前，，未按照質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)完成對對成品的全項項檢驗。（三）偽造/篡改或不如實實記錄檢驗結(jié)結(jié)果／偽造檢檢驗報告七、記錄偽造/篡改記錄或不不如實進行記記錄主要缺陷舉例例附件2主要缺陷舉例例本附件列舉了了部分主要缺缺陷，但并未未包含該類缺缺陷的全部一、人員（一）聘用或或委托無足夠夠資質(zhì)的人員員履行質(zhì)量管管理部門或生生產(chǎn)部門的職職責(zé)。（二）質(zhì)量管管理部門與生生產(chǎn)部門人員員不足，導(dǎo)致致偏差或檢驗驗結(jié)果超標(biāo)多多次發(fā)生。（三）與生產(chǎn)產(chǎn)、質(zhì)量管理理有關(guān)的人員員培訓(xùn)不足，，導(dǎo)致多次發(fā)發(fā)生相關(guān)的GMP偏差二、廠房（一）存在可可能導(dǎo)致局部部或偶發(fā)交叉叉污染的空氣氣凈化系統(tǒng)故故障。（二）高風(fēng)險險產(chǎn)品未對空空氣凈化系統(tǒng)統(tǒng)的過濾器更更換、壓差監(jiān)監(jiān)控進行維護護/定期確認。（三）高風(fēng)險險產(chǎn)品的輔助助系統(tǒng)（如：：純蒸汽、壓壓縮空氣、氮氮氣、捕塵等等）未經(jīng)確認認符合要求。。（四）有證據(jù)據(jù)表明潔凈區(qū)區(qū)內(nèi)未密封的的孔洞表面存存在污染（長長霉、霉斑、、來自以往生生產(chǎn)的粉塵等等）。（五）原輔料料取樣沒有足足夠的預(yù)防措措施以防止原原輔料取樣中中的污染或交交叉污染。（六）無微生生物／環(huán)境監(jiān)監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操操作規(guī)程（SOP），易受污染染的非無菌產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈凈區(qū)未設(shè)糾偏偏限度三、設(shè)備（一）設(shè)備未未在規(guī)定的工工藝參數(shù)范圍圍內(nèi)運行。（二）用于關(guān)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝藝的設(shè)備未經(jīng)經(jīng)確認符合要要求。（三）在線清清潔（CIP）設(shè)備及在線線滅菌（SIP）設(shè)備確認內(nèi)內(nèi)容不完整，，不能證明其其運行有效性性。（四）與無菌菌產(chǎn)品接觸的的設(shè)備或管道道墊圈不密封封。（五）關(guān)鍵設(shè)設(shè)備無使用記記錄。（六）專用生生產(chǎn)設(shè)備的清清潔方法（包包括分析方法法）未經(jīng)驗證證四、生產(chǎn)管理理（一）關(guān)鍵生生產(chǎn)工藝的驗驗證研究／報報告內(nèi)容不完完整（缺少評評估/批準(zhǔn)）。（二）無清場場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程程，或該規(guī)程程未經(jīng)驗證。。（三）工藝規(guī)規(guī)程上的主要要變更未經(jīng)批批準(zhǔn)／無書面面記錄。（四）生產(chǎn)中中的偏差無書書面記錄，或或未經(jīng)質(zhì)量管管理部門批準(zhǔn)準(zhǔn)。（五）未對生生產(chǎn)收率或物物料平衡的偏偏差進行調(diào)查查。（六）未定期期檢查測量器器具／無檢查查記錄。（七）不同的的中間物料缺缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)標(biāo)識，易造成成混淆。（八）不合格格的