MICA基因與胃腸道癌課件

MICA基因與結(jié)直腸癌遺傳相關(guān)性免

疫治療初探導(dǎo)師黃穎烽學(xué)生肖燦軍廣州醫(yī)學(xué)院附屬市一院2013年1月15日研究的目的及意義立題依據(jù)研究的內(nèi)容及指標(biāo)技術(shù)路線主要技術(shù)關(guān)鍵及解決途徑研究進(jìn)度及預(yù)期達(dá)到的指標(biāo)課題研究的支撐條件導(dǎo)師意見(jiàn)研究目的及意義

MICA基因與上皮性惡性腫瘤存在免疫遺傳相關(guān),其基因多態(tài)性及基因頻率在不同地區(qū)人群間的分布存在明顯差異；從免疫遺傳角度分析廣東漢族人群中不同MICA基因分型與胃腸上皮性惡性腫瘤遺傳相關(guān)性，探索建立具遺傳背景的高危人群長(zhǎng)期監(jiān)控機(jī)制

MICA基因體內(nèi)表達(dá)水平與上皮性惡性腫瘤病程轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)；分析胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的過(guò)程中MICA基因表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化，探索制定腫瘤極早期診斷的sMICA臨界值，以期達(dá)到胃腸道惡性腫瘤早期診斷的目的

MICA基因表達(dá)影響體內(nèi)多種免疫效應(yīng)細(xì)胞功能表現(xiàn)，有利于表達(dá)NKG2D的免疫殺傷細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。初步嘗試建立帶有MICAcDNA的載體質(zhì)粒表達(dá)分泌型MICA的細(xì)胞模型，模擬體內(nèi)MICA-NKG2D反應(yīng)機(jī)制，并嘗試了解不同免疫藥物對(duì)膜型/sMICA表達(dá)水平調(diào)控的影響，探索胃腸癌分子免疫治療新思路。國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀2MICA的表達(dá)與腫瘤免疫治療腫瘤免疫學(xué)認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間存在相互編輯作用，免疫系統(tǒng)重塑腫瘤細(xì)胞的免疫原性，腫瘤細(xì)胞改變免疫效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)（主要有NK、T細(xì)胞）

MICA-NKG2D系統(tǒng)的腫瘤免疫治療NK細(xì)胞NKG2D受體與MICA的表達(dá)NK細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)重要的淋巴細(xì)胞亞群，其表面存在識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的活化和抑制性受體。NKG2D是介導(dǎo)NK細(xì)胞殺傷活性的主要活化性受體T細(xì)胞表面受體與MICA的表達(dá)CD8+TCRαβ和TCRγδ均表達(dá)NKG2GD受體與靶細(xì)胞表面表達(dá)MICA配體結(jié)合充分活化γδT細(xì)胞，直接發(fā)揮殺傷功能，

MICA-NKG2D系統(tǒng)的腫瘤免疫治療正常情況下MICA蛋白僅微量表達(dá)于腸道上皮正常情況下當(dāng)細(xì)胞受到感染、應(yīng)激或惡性轉(zhuǎn)化時(shí)可明顯上調(diào)其表達(dá)量?，F(xiàn)有對(duì)同屬上皮源性腫瘤的其他腫瘤：如卵巢惡性腫瘤、肝腫瘤研究表明，MICA表達(dá)和腫瘤發(fā)展水平及浸潤(rùn)程度有一定的關(guān)聯(lián)：早期腫瘤MICA表達(dá)量低，彌漫性腫瘤的表達(dá)量增高。WatsonNF等人認(rèn)為：MICA高表達(dá)患者的腫瘤預(yù)后及生存率均高于MICA低表達(dá)或無(wú)表達(dá)患者M(jìn)ICA蛋白在體內(nèi)存在膜型（mMICA）和可溶性（sMICA）兩種形式,兩者對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)呈相反作用。sMICA

是由于腫瘤細(xì)胞的死亡，MICA分泌和金屬蛋白酶水解，脫落到外周血的MICA，釋放sMICA是腫瘤細(xì)胞削弱MICA-NKG2D系統(tǒng)監(jiān)視的重要途徑在MIC-NKG2D抗腫瘤機(jī)制中，GrohV,Li等人發(fā)現(xiàn)sMICA降低了腫瘤細(xì)胞MICA分子表達(dá)強(qiáng)度，而且能誘導(dǎo)T細(xì)胞表面和NK細(xì)胞表面受體NKG2D發(fā)生內(nèi)化降解,導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞NKG2D下調(diào)，抑制NK細(xì)胞殺傷活性，導(dǎo)致腫瘤逃逸。研究的內(nèi)容與指標(biāo)研究胃腸上皮性惡性腫瘤和MIC基因分型的免疫遺傳相關(guān)因素，廣東漢族人群中不同MICA基因分型胃腸癌發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)。包括：病人病情診斷；相應(yīng)標(biāo)本提?。徊±砘顧z確診分期；病人及相應(yīng)對(duì)照組MICA基因分型的確定.分析MICA基因及sMICA表達(dá)水平與各不同分期胃腸道惡性腫瘤病程轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。.定性及定量分析sMICA并在病情發(fā)展過(guò)程中進(jìn)行sMICA表達(dá)水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。針對(duì)性建立遺傳背景的高危人群長(zhǎng)期監(jiān)控機(jī)制。建立長(zhǎng)期回訪機(jī)制，定期檢測(cè)高危人群，達(dá)到極早期發(fā)現(xiàn)的、及早治療的目的。確立胃腸癌分型分期的分子遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合sMICA動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果及臨床癌癥轉(zhuǎn)歸，制定腫瘤早期確診的sMIC臨界值。（增加已有的消化道腫瘤癌標(biāo)如CEA、CA199等進(jìn)行對(duì)比分析其作為癌標(biāo)的價(jià)值及意義）初步探討通過(guò)不同藥物調(diào)控MICA-NKG2D機(jī)制進(jìn)行腫瘤免疫治療（文獻(xiàn)報(bào)道干擾素可以上調(diào)腫瘤mMICA的表達(dá)、尋找另一種細(xì)胞因子對(duì)腫瘤mMICA表達(dá)的作用）MICA-NKG2D機(jī)制尚未明確、腫瘤的逃避機(jī)制尚未明確，機(jī)制的研究更具前瞻性（紅色表示我暫有的想法，需導(dǎo)師指點(diǎn)）胃腸癌疑似病例抽取外周血內(nèi)窺鏡提取黏膜上皮組織PCR-SSPMICA多態(tài)性基因分型ELISA測(cè)定檢測(cè)sMICAXMAP定量檢測(cè)sMIICA表達(dá)水平病理切片確定分期家族史詢問(wèn)相關(guān)遺傳背景人群抽取外周血PCR-SSPMICA多態(tài)性基因分型長(zhǎng)期回訪檢測(cè)機(jī)制技術(shù)路線課題研究的進(jìn)度及預(yù)期達(dá)到的指標(biāo)2013.03-2013.07收集胃腸癌病人及相應(yīng)對(duì)照組樣本，進(jìn)行MICA基因分型和sMICA定性定量分析,收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。預(yù)期進(jìn)展估計(jì)收集分析樣本50-100例，所得數(shù)據(jù)包臨床病理免疫組化報(bào)告，相應(yīng)標(biāo)本MICA基因亞型及sMICA體內(nèi)表達(dá)量實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及其他消化道腫瘤相關(guān)癌標(biāo)如CEACA199等。2013.07-2013.08收集實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行所得數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)回歸分析整理寫好文章。預(yù)