社區(qū)下呼吸道感染的優(yōu)化治療課件

社區(qū)下呼吸道感染的優(yōu)化治療基礎

學術(shù)根基政策框架目標盡量好的臨床療效：起效快，療程短盡量高細菌清除率：復發(fā)少，穩(wěn)定期長盡量低的非期望作用：不良反應少，附加損害低盡量優(yōu)的藥物經(jīng)濟學效果：成本-效果，成本-效益，成本-效用依據(jù)

病原體-宿主-藥物-社會參考

指南，所在地區(qū)病原體分布和藥敏實施

臨床路徑CAP和AECOPD是需要抗菌藥物治療的最主要疾病*CAP：社區(qū)獲得性肺炎；AECOPD：慢性阻塞性肺病急性發(fā)作社區(qū)下呼吸道感染的優(yōu)化治療基礎學術(shù)根基政策框架CAP全球人口死亡順位(2008)WHO.Thetop10causesofdeath死亡數(shù)(百萬)所占比例(%)排序低收入國家LRTIs1.0511.31COPD＞10中收入國家LRTIs2.075.44COPD2.797.23高收入國家LRTIs0.353.85COPD0.323.56全球LRTIs3.466.13COPD3.285.64全球人口死亡順位(2008)WHO.Thetop10cCAP帶來的社會負擔1998年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達84億美元2008年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達170億美元NiedermanMSetal.ClinTher.1998;20:820-37

門診患者：9億美元(10.7%)

住院患者：75億美元(89.3%)

病房(26.3%)

藥房(19.9%)

檢驗室(13.2%)

呼吸支持(10.6%)

醫(yī)療/手術(shù)用品(9.0%)住院患者費用：75億美元，6652美元/人總費用：84億美元，1500美元/人注：由于個別部門成本與費用的比率不均衡，因此在某一部門中總成本的份額不等于其份額總費用。CAP帶來的社會負擔1998年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達CAP病原體構(gòu)成CarratalaJetal.ArchInternMed.2007;167:1393-9大部分為未檢出病原體以肺炎鏈球菌，軍團菌屬常見；少數(shù)吸入性因素以G-菌及金黃色葡萄球菌常見

(n=601)CAP病原體構(gòu)成CarratalaJetal.Arc社區(qū)獲得性肺炎組合(集束化)治療病情嚴重程度評估非常重要:選擇合理治療、減少治療資源浪費、節(jié)約醫(yī)療費用…(1)需在護理第一個4小時評估氧合狀態(tài)。如有需要，給予氧氣補充，以維持飽和度≥92％，同時24小時監(jiān)測最低氧飽和度，必要時行血氣分析(2)獲得并記錄CURB65評分(3)輕度CAP家庭口服抗生素治療(4)病情嚴重可給予靜脈注射抗生素至少4小時內(nèi)完成以下每項1分意識障礙Confusion腎功能不全Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)呼吸頻速Respiratoryrate(>30次/分)低血壓lowBloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)高齡(>65歲)0-1(輕度)社區(qū)治療給予口服抗生素治療0-1(+合并癥)或2(中度)入院口服或靜脈注射抗生素(臨床確診)入院3-5(重度)靜脈注射抗生素(5)所有患者抗生素應在4小時內(nèi)給予首劑抗生素，具體參考當?shù)刂改仙鐓^(qū)獲得性肺炎組合(集束化)治療病情嚴重程度評估非常重要:臨床常用評估患者病情的評分標準評分標準PSI1CURB2CURB-653年代199719962003主要內(nèi)容20個臨床及實驗室指標分為5個風險等級分為輕度，中度，重癥4項臨床易于觀察的評價指標,包括意識，尿素，呼吸頻率，血壓在CUBR基礎上添加“年齡≥65歲作為第5項評價標準”優(yōu)點可很好的區(qū)分患者應接受門診治療還是住院治療易于執(zhí)行簡單易行1.FineMJetal.NEnglJMed.1997;336:243-250.2.NeillAMetal.Thorax.1996;51:1010-10163.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-382聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評價標準的優(yōu)勢社區(qū)醫(yī)院或門急診醫(yī)生可采用CUBR-65評價標準快速評估CAP患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況及時采取有效的處理措施臨床常用評估患者病情的評分標準評分標準PSI1CURB2CU6診斷分層與病情評分分級概念不同，雖然有某些重疊，但不等同診斷分層側(cè)重病原體分布，從而指導治療選擇，而病情評分分級主要在于預測和估計預后，輔助臨床決定治療場所CAP評分系統(tǒng)與診斷分層(型，組)診斷分層與病情評分分級概念不同，雖然有某些重疊，但不等同CA應用PSI評價標準可降低入院率法國一項前瞻性、觀察性、對照、隊列研究，評估8個使用和8個未使用PSI評價標準的急診科925例患者的入院率總體來說，使用PSI評價標準:42.8%(92/215)的低?；颊呓邮荛T診治療；未使用PSI評價標準:23.9%(56/234)的低?；颊呓邮荛T診治療治療差異主要體現(xiàn)在PSII和II級患者中(如圖)門診治療患者百分比RenaudBetal.ClinInfectDis.2007;44:41-9應用PSI評價標準可降低入院率法國一項前瞻性、觀察性、對照、治療場所選擇：應用CURB-65評分系統(tǒng)患者評分0-1分，死亡率<2%可能適合家庭護理患者評分為2，死亡風險達9%考慮入院治療患者評分>2死亡風險更高(>19%)作為重癥CAP患者接受入院治療0或123+符合以下任一因素:C-意識障礙*U-尿素氮>7mmol/lR-呼吸頻速

≥30/minB-血壓(SBP<90mmHgorDBP≤60mmHg)年齡≥65years組1

死亡率低

(1.5%)(n=324,死亡=5)組2死亡率居中(9.2%)(n=184,死亡=17)組3死亡率高

(22%)(n=210,死亡=47)家庭治療考慮住院治療可以選擇短期住院、醫(yī)院門診隨訪以重癥肺炎入院治療，特別是CURB-65評分=4或5時應考慮入住ICUCURB-65評分系場所選擇*對人、地點、時間的認知障礙.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-82治療場所選擇：應用CURB-65評分系統(tǒng)患者評分0-1分，死CAP患者病房非ICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類門診既往體健且最近未使用抗生素有基礎疾病或最近使用過抗生素大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)大環(huán)內(nèi)酯類多西環(huán)素單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類*藥物選擇基于抗生素的特性(莫西沙星,左氧氟沙星750mg)2007年IDSA/ATS成人CAP指南抗菌藥物推薦MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27–72CAP患者病房非ICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素單用呼城市農(nóng)村1990-2008年城市和農(nóng)村COPD死亡率趨勢FangXetal.Chest2011;139:920-929COPD目前居城市死亡原因的第四位，農(nóng)村死亡原因的第三位(MOH數(shù)據(jù))COPD患者住院率自1998年的1.0%(城市vs農(nóng)村:1.4%vs0.8%)增加到2008年的1.6%(城市vs農(nóng)村:1.5%vs1.6%)死亡率(%)住院率(%)19901995200020052010年180020406080100120140160城市農(nóng)村整體年199820032008城市農(nóng)村1990-2008年FangXetal.Ch11城市和農(nóng)村COPD死亡率趨勢莫西沙星的MIC與左氧存在明顯差異，分別為0.2002Mar7;346(10):747-50定義：藥物經(jīng)濟學通過研究具體藥物在防病治病過程中的成本、效益或效果、效用，考察某種疾病的治療方案和經(jīng)濟效應．為臨床合理用藥和制訂最佳防治措施提供科學依據(jù)國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊.Chest2011;139:920-929AntimicrobAgentsChemother.(2)獲得并記錄CURB65評分AmJRespirCritCareMed.JClinPract.2003;47(4):1419-22Thetop10causesofdeathLLORCetal.發(fā)生在治療期間或治療后：單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類OD5days不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時間及獲得臨床穩(wěn)定時間2007年IDSA/ATS成人CAP指南抗菌藥物推薦治療前左氧氟沙星的MIC(μg/ml)DavidsonRetal.80%感染因素所致細菌感染40-60%病毒感染30%非典型病原體5-10%20%非感染因素所致環(huán)境因素服藥依從性差80%20%感染極易導致COPD患者急性加重HoussetBetal.InterJAntimicrobialAgents.2007;29(suppl1):s11-s16城市和農(nóng)村COPD死亡率趨勢80%感染因素所致20%非感染AECB患者疾病嚴重程度不同病原體存在差異：定量培養(yǎng)數(shù)據(jù)1.Fagonetal.AmRevRespirDis.1990;142:1004-82.MonsóEetal.AmJRespirCritCareMed.1995;152:1316-20重癥患者(插管治療)1使用防污染毛刷(PSB)，27/54患者培養(yǎng)出>100病原體輕癥患者(門診患者)2加重期間使用PSB，15/29患者培養(yǎng)出1000病原體(710,000)流感嗜血桿菌肺炎球菌卡他莫拉菌副流感嗜血桿菌其他38%14%16%25%7%17%59%12%12%流感嗜血桿菌副流感嗜血桿菌卡他莫拉菌銅綠假單胞菌AECB患者疾病嚴重程度不同病原體存在差異：定量培養(yǎng)數(shù)據(jù)1.13AECOPD中的抗菌治療可能病原體如之前所述+克雷伯菌屬

其他G-菌-內(nèi)酰胺耐藥可能性1線治療藥物:-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑喹諾酮類可供選擇的治療方案：1線治療藥物+口服類固醇CRJ.2007;14;(SupplB)AnthonisenI型

呼吸困難痰量膿痰復雜性FEV1<50%>4AECB/年缺血性心臟病家庭使用氧氣治療長期口服類固醇在過去3個月中使用抗菌藥物治療AECOPD中的抗菌治療可能病原體1線治療藥物:可供選擇的治14指南：學術(shù)性，操作性不強臨床路線：管理，具有操作性規(guī)范化治療和管理指南：學術(shù)性，操作性不強規(guī)范化治療和管理大環(huán)內(nèi)酯類?-內(nèi)酰胺類?-內(nèi)酰胺類單藥或聯(lián)合新大環(huán)內(nèi)酯類呼吸氟喹諾酮類??????聚焦藥物：指南推薦方案涵括幾乎所有藥物眾多研究表明：與單用β內(nèi)酰胺藥物相比較，氟喹諾酮類或β內(nèi)酰胺＋大環(huán)內(nèi)酯降低CAP病死率大環(huán)內(nèi)酯類聚焦藥物：眾多研究表明：與單用β內(nèi)酰胺藥物相比較大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌概述大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌在全球范圍內(nèi)呈上升的流行趨勢，且與青霉素耐藥相關(guān)治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌應考慮如下兩方面因素對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥水平(R)新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物在感染灶的濃度(ELF，AM)目前沒有數(shù)據(jù)支持耐藥率低的新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療紅霉素耐藥肺炎鏈球菌(ERSP)是有效的。事實上，不但對動物，而且越來越多的數(shù)據(jù)證明大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療ERSP感染(肺炎，AOM)都以失敗而告終。一項病例對照研究表明，體外不管耐藥率在哪個水平都預示著治療將失敗，其他近期研究亦支持此觀點AOM：急性中耳炎耐藥菌株的增多提示著我們應重新評估目前CAP的推薦治療方案大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌概述大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌在全球范10種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對青霉素耐藥肺炎鏈球菌的T>MIC(MIC>1mg/L)抗菌藥物劑量MIC50-90(mg/L)T>MIC(%)折點PK/PD(mg/L)青霉素2MU/q6h2-450-414氨芐青霉素1g/q6h2-471-542頭孢呋辛750mg/q8h8-1636-04頭孢噻肟1g/q8h1-263-522頭孢曲松1g/q24h1-276-482頭孢他啶1g/q8h32<358頭孢吡肟1g/q12h2-4亞胺培南0.5g/q8h175-701美羅培南0.5g/q8h270-641厄他培南1g/q24h220-242AdaptedfromMRJacobs.200210種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對青霉素耐藥肺炎鏈球菌的T>MIC左氧氟沙星治療肺炎鏈球菌感染失敗情況病例數(shù)(n)年齡感染類型基礎疾病近期氟喹諾酮類藥物暴露情況參考文獻158腦膜炎HIV;脾切除NRWortmannetal,19993NR生殖道感染是Fishmanetal.39thICAAC1999163CAPCOPD否Kuehnertetal.AnnIntMED1999250,84CAP均有COPDNR;左氧氟沙星Urbanetal.JID2001153CAP無否Empeyetal.AnnPharmacother2001739-834例CAP，3例支氣管炎5例COPD1例莫西沙星，1例左氧氟沙星Piperetal.41stICAAC2001150CAPCOPD左氧氟沙星Kaysetal.Phamacother2002437-703例CAP，1例支氣管炎4例左氧氟沙星Davidsonetal.NEJM20034*NR4例CAPX連鎖無丙種球蛋白血癥慢性淋巴細胞白血病4例左氧氟沙星Andersonetal.CID2003NR:為報道*：CAP15次發(fā)作，其中有1/4再感染和5/6的復發(fā)由左氧氟沙星耐藥菌株感染引起左氧氟沙星治療肺炎鏈球菌感染失敗情況病例數(shù)(n)年齡感染類型體外出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌(治療期或之后)參考文獻編號疾發(fā)作病治療前左氧氟沙星的MIC(μg/ml)抗菌藥物治療(mg/d)治療后左氧氟沙星的MIC(μg/ml)突變體Davidsonetal.NEJM20021肺炎1左氧氟沙星(500)8parC(S79F)gyrA(S81F)2肺炎4左氧氟沙星(500)16parC(S79F)gyrA(S81F)DelaCampaAetal.AAC20033支氣管擴張1環(huán)丙沙星每月(1000)，間歇性給藥16parC(S79F)gyrA(S81F)AndersonKBetal.CID20034肺炎1左氧氟沙星(500)16parC(S79Y)gyrA(S81F)5肺炎1左氧氟沙星(500)8parC(D83Y)gyrA(S81Y)6肺炎1左氧氟沙星(500)16parC(S79F)gyrA(S81F)7肺炎1左氧氟沙星(500)16parC(S79F)gyrA(S81F)Perez-tralleroEetal.EID20038肺炎2左氧氟沙星(500)環(huán)丙沙星(400靜滴)16parC(S79F)gyrA(S81F)體外出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌(治療期或之后)參考文獻編號來源于CAP患者痰標本肺炎鏈球菌微生物特征患者(隔離)標本來源發(fā)作次數(shù)分離日期血清型/PFGEPenEm左氧氟沙星加替沙星莫西沙星GareparCgyrAA(9807)a痰12000.7.306A/A≤0.06≤0.13無無A(9808)b痰22000.11.106A/A≤0.06≤0.1216440.5S-79FS-81FA(98043a血32001.3.259/N/A≤0.06≤0.13無無A(9844)b血42001.6.239N/A≤0.06≤50.120.03無無A(9845)c痰52001.9.1418C/AA≤0.06≤0.13無無A(9847a)c血72001.12.227F/A≤0.06≤0.13無無A(9847b)b血72001.12.2218C/AA≤0.06≤0.128420.5S-79γS-81

FA(9848)b,d血82001.1.418C/AA≤0.06≤0.1216420.5S-79γS-81

FB(9849)a痰12001.3.3011A/ND≤0.06≤0.13無無B(9850)c痰22001.10.818C/AA≤0.06≤0.13無無B(9851)b痰32002.1.1218C/AA≤0.06≤0.128220.25D-83γS-81

γC(9809)a痰12000.10.523F/ND≤0.06≤0.1210.250.060.015無無C(9810)c痰22000.11.2011A/ND≤0.06≤0.1216440.5S-79

FS-81

FD(9841)a痰12001.10.1219F/A2810.25≤0.030.015S-79

F無D(9842)b痰22001.11.2719F/A2816420.25S-79FS-81FMIC(μg/mL)核苷酸替換情況PFGE：脈沖電泳凝膠來源于CAP患者痰標本肺炎鏈球菌微生物特征患者標本來源發(fā)作次比較不同氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌藥代學特點抗菌藥物MIC90PK#游離藥物(24hAUC)游離藥物AUC/MIC相對藥效環(huán)丙沙星128.928.91X左氧氟沙星133.333.31X加替沙星0.2526.81073X莫西沙星0.1224.01926X#所有結(jié)果基于如下藥物劑量：環(huán)丙沙星，750mgpoBID；左氧氟沙星，500mgpoQD；加替沙星，400mgpoQD；莫西沙星，400mgpoQD。此數(shù)據(jù)代表游離藥物在腎功能正常的健康志愿者的數(shù)值。不同藥物蛋白質(zhì)結(jié)合率：環(huán)丙沙星：30%，左氧氟沙星：30%，加替沙星：20%，莫西沙星：50%藥效比較不同氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌藥代學特點抗菌藥物MIC90P莫西沙星迄今已有近1.經(jīng)驗性治療選擇最強效藥物能減少耐藥OD5daysX連鎖無丙種球蛋白血癥Li-McLeodJetal.AntimicrobAgentsChemother.以重癥肺炎入院治療，特別是CURB-65評分=4或5時應考慮入住ICU莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類游離藥物(24hAUC)AECOPD中的抗菌治療(1)需在護理第一個4小時評估氧合狀態(tài)。在過去4個月使用氟喹諾酮類(左氧氟沙星)治療的患者應盡量避免單獨使用氟喹諾酮類藥物1999-2008年，比利時的一項研究：1999年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=156；1例莫西沙星，1例左氧氟沙星10種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對青霉素耐藥肺炎鏈球菌的T>MIC(MIC>1mg/L)游離藥物AUC/MICR-呼吸頻速≥30/minLimWSetal.與β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療相比，

莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CAP患者死亡風險防突變濃度(MPC)MPC：指抗菌藥物防止細菌選擇第一步耐藥突變的最低濃度起初研究結(jié)果顯示，MPC值隨不同菌株及抗菌藥物而變化氟喹諾酮類抗菌藥物的MPC值是MIC的4-10倍以往研究表明，8-10倍MIC的峰濃度可以防止出現(xiàn)耐藥突變Blondeau.ICAAC1999.abstract363莫西沙星迄今已有近1.防突變濃度(MPC)MPC：指抗菌藥物氟喹諾酮類藥物對gyrA、parC突變菌株的活性肺炎鏈球菌MIC99MPC對野生型MPC存活率莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星左氧氟沙星ATCC49619(野生型)2.30.0040.008KD2139（gyrA）0.560.96302.280KD2138(parC)0.291.710501.7170LiXetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(2):522-4對于gyrA、parC突變菌株，左氧氟沙星MPC更高，這可能反映了在達到MPC值情況下左氧氟沙星殺滅突變菌株能力減弱氟喹諾酮類藥物對gyrA、parC突變菌株的活性肺炎鏈球菌M治療成人CAP期間或之后出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌肺炎球菌莢膜多糖-蛋白為氟喹諾酮類藥物在體內(nèi)突變菌株耐藥奠定基礎發(fā)生在治療期間或治療后：免疫功能低下；可能存在較大風險(缺乏減少細菌定值的免疫反應，病原體聚集)有肺疾病患者之前健康患者在過去4個月使用氟喹諾酮類(左氧氟沙星)治療的患者應盡量避免單獨使用氟喹諾酮類藥物當明確為肺炎球菌，且左氧氟沙星對其MICs≥1μg/ml感染的嚴重患者應避免使用左氧氟沙星，應聯(lián)合用藥治療感染

AndersonKBetal.ClinInfectDis.2003;37(3):376-81AustrianR.JAntimicrobChemother.1986;18:35-45DelaCampaAetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47(4):1419-22DavidsonRetal.NEnglJMed.2002Mar7;346(10):747-50治療成人CAP期間或之后出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌肺炎球菌氟喹諾酮類耐藥肺炎球菌感染對耐藥性的影響一般而言，氟喹諾酮類藥物的耐藥性較低。然而，在某些地方有上升趨勢多數(shù)情況下，第一步突變(單parC突變菌株)是未知的左氧氟沙星治療“敏感”或耐藥菌株感染所致的CAP具有好的臨床反應率，治療RTIs偶爾失敗治療期間產(chǎn)生耐藥菌株老年患者和不正確的藥物劑量是產(chǎn)生耐藥的主要原因新一代氟喹諾酮類具有好的臨床結(jié)果和經(jīng)濟學特點。如果避談耐藥性，那么如何選擇最有效的氟喹諾酮類藥物是至關(guān)重要的氟喹諾酮類耐藥肺炎球菌感染對耐藥性的影響一般而言，氟喹諾酮類氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構(gòu)體)烷基增加對G+菌作用莫西沙星大分子/降低外排/增強對G+菌作用甲氧基/增強對厭氧菌作用莫西沙星優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)-優(yōu)化有效性氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)烷基增加對G+菌作用莫西沙星優(yōu)化的抗菌作用機制抗G+菌：拓撲異構(gòu)酶II/IV抗G-菌：DNA促旋酶BurkhardtOetal.ExpertRev.AntiInfectTher.2009;7(6):645-668傳統(tǒng)氟喹諾酮作用位點莫西沙星優(yōu)化的抗菌作用機制抗G+菌：拓撲異構(gòu)酶II/IVB莫西沙星具有雙靶點抗菌作用左氧氟沙星以parC為首要靶點，篩選出parC突變菌株莫西沙星以gyrA為首要靶點，同時作用于gyrA和parCparC突變株對拜復樂MIC99影響不大王睿等.臨床抗感染藥物治療學.人民衛(wèi)生出版社.2006年第一版肺炎鏈球菌MIC99(ug/ml)MPC(ug/ml)拜復樂左氧氟沙星拜復樂左氧氟沙星野生型菌株2.3parC

突變菌0.291.71050parC是接種于左氧氟沙星瓊脂中，突變窗篩選出。莫西沙星對耐左氧氟沙星的parC突變菌株仍然有效莫西沙星具有雙靶點抗菌作用左氧氟沙星以parC為首要靶點，延緩耐藥的機制為了解決細菌耐藥的難題，DelicaK等提出了防突變濃度(MPC)和突變選擇窗(MSW)等概念1MPC和MSW為研究耐藥機制開辟了新領域?qū)εR床應用抗菌藥物提出新的要求王睿等.臨床抗感染藥物治療學.人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版.3-9Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother1999;43:1-3劉又寧等.國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊.2003;23(6):312-316MSW越小可減少耐藥突變株產(chǎn)生3耐藥突變株的選擇性富集2每十億野生株中有每十億野生株中有22株耐藥株株耐藥株每百萬野生株中有每百萬野生株中有200200株耐藥株株耐藥株每每百萬耐藥株中有百萬耐藥株中有2020株株野生株野生株MICMIC免疫功能缺陷免疫功能缺陷免疫功能正常免疫功能正常野生株野生株耐藥突變株耐藥突變株感染清除感染清除爆發(fā)爆發(fā)擴增擴增每十億野生株中有每十億野生株中有22株耐藥株株耐藥株每百萬野生株中有每百萬野生株中有200200株耐藥株株耐藥株每每百萬耐藥株中有百萬耐藥株中有2020株株野生株野生株MICMIC免疫功能缺陷免疫功能缺陷免疫功能正常免疫功能正常野生株野生株耐藥突變株耐藥突變株感染清除感染清除爆發(fā)爆發(fā)擴增擴增延緩耐藥的機制為了解決細菌耐藥的難題，DelicaK等提出30氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌與左氧氟沙星使用相關(guān)性CanadianBacterialSurveillanceNetwork.March2010%耐藥率1614121064820處方/1000人莫西沙星

左氧氟沙星

使用莫西沙星

使用左氧氟沙星氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌與左氧氟沙星使用相關(guān)性Canadia31近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性基本保持不變1999-2008年，比利時的一項研究：1999年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=156；2008年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=448比利時莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性0.0156250.031250.06250.0156250.031250.06250255075100累計百分比2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080.1250.250.512402550751002001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080255075100EUCAST折點2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080.1250.250.5124近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性基本保持不變1999-232706株肺炎鏈球菌對常用抗菌藥物耐藥率青霉素折點標準:S≦.064,R≧2莫西沙星的MIC與左氧存在明顯差異，分別為0.125、1mg/L我國肺炎鏈球菌耐藥現(xiàn)象嚴重，對大環(huán)內(nèi)酯呈高水平耐藥，對二代頭孢耐藥率也很高，對莫西沙星保持很好的體外活性耐藥率(%)王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012706株肺炎鏈球菌對常用抗菌藥物耐藥率青霉素折點標準:S331.張秀珍等.中國感染與化療雜志.2007

;7(3)

:164-1682.

EurJClinMicrobiolInfectDis.2003;22:203–2213.StoutJEetal.InternalJAntimicrobAgents.2005;25:302-307敏感率(%)抗菌藥物MIC90莫西沙星左氧氟沙星阿奇霉素嗜肺軍團菌0.060.032肺炎支原體0.060.750.12肺炎衣原體0.120.750.125莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性莫西沙星對非典型病原體保持著強大的抗菌活性莫西沙星對肺炎鏈球菌/非典型病原體保持著強大的抗菌活性1.張秀珍等.中國感染與化療雜志.2007

;7(3)

:134覆蓋非典型病原體治療優(yōu)于非覆蓋時間(天)住院時間獲得臨床穩(wěn)定用時間P<0.001P<0.01不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時間及獲得臨床穩(wěn)定時間百分比(%)CAP相關(guān)死亡率總體死亡率P<0.01P=0.05不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者死亡率覆蓋未覆蓋ArnoldFWetal.AJRCCM.2007;175:1086-93覆蓋非典型病原體治療優(yōu)于非覆蓋時間(天)住院時間獲得臨床穩(wěn)定Target研究:研究設計CAP患者治療前后期隨訪+21-28d治愈+5-7/10-14

d后續(xù)靜脈/口服治療分層隨機分布重度輕-中度莫西沙星400mg，療程7-14天*對照組，療程7-14天**最小劑量靜脈治療:3天FinchRetal.Antimicrob.AgentsChemother.2002;46:1746-1754莫西沙星400mg，療程7-14天*對照組，療程7-14天*Target研究:研究設計CAP患者治療前后期隨訪+21-2為了解決細菌耐藥的難題，DelicaK等提出了防突變濃度(MPC)和突變選擇窗(MSW)等概念1FangXetal.COPD患者住院率自1998年的1.單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類門診患者：9億美元(10.DavidsonRetal.AdaptedfromMRJacobs.KD2139（gyrA）莫西沙星優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)-優(yōu)化有效性β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合左氧氟沙星)全球人口死亡順位(2008)FinchRetal.可以選擇短期住院、醫(yī)院門診隨訪對照組，療程7-14天*1996;51:1010-1016聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評價標準的優(yōu)勢不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者死亡率醫(yī)療/手術(shù)用品(9.DelaCampaAetal.單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類研究結(jié)果：莫西沙星組較阿莫西林/克拉維酸+/-克拉霉素研究更優(yōu)臨床治愈細菌學成功治療后5-7天治療后21-28天治療后5-7天治療后21-28天對照組莫西沙星組-30-20-100102030%%95%CIFinchRetal.Antimicrob.AgentsChemother.2002;46:1746-1754為了解決細菌耐藥的難題，DelicaK等提出了防突變濃度(莫西沙星單藥與β-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者臨床預后影響一項觀察性研究，比較莫西沙星單藥與β-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者的治療效果數(shù)據(jù)來源于CAPNETZ數(shù)據(jù)庫，共納入4091例患者(平均年齡：64.4±17.8)，其中365例接受莫西沙星單藥治療，1703例接受β-內(nèi)酰胺類為基礎的治療方案

觀察兩組治療后6個月內(nèi)的總存活率，肺炎相關(guān)死亡率S.Ewigetal.JournalofInfection.2011;62:218-225莫西沙星單藥與β-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者臨床預與β-內(nèi)酰胺單藥治療相比，

莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CAP患者死亡風險排除了包括年齡，性別，吸煙史，CRB-?65評分，合并癥，住所和既往抗菌藥物治療等混雜因素后，莫西沙星單藥治療仍然是一個能夠降低死亡風險的因素，使死亡率降低了43%(p=0.023)一項觀察性研究，比較莫西沙星單藥與β-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者的治療效果，共納入4091例患者,其中365例接受莫西沙星單藥治療，1703例接受β-內(nèi)酰胺類為基礎的治療方案,觀察兩組治療后6個月內(nèi)的總存活率，肺炎相關(guān)死亡率S.Ewigetal.JournalofInfection.2011;62:218-225死亡危險指數(shù)012340123β-內(nèi)酰胺單藥治療莫西沙星單藥治療CRB-65評分與β-內(nèi)酰胺單藥治療相比，

莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CA與β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療相比，

莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CAP患者死亡風險莫西沙星單藥治療效果不劣于β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療(β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合左氧氟沙星)S.Ewigetal.JournalofInfection.2011;62:218-225一項觀察性研究，比較莫西沙星單藥與β-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者的治療效果，共納入4091例患者,其中365例接受莫西沙星單藥治療，1703例接受β-內(nèi)酰胺類為基礎的治療方案,觀察兩組治療后6個月內(nèi)的總存活率，肺炎相關(guān)死亡率死亡危險指數(shù)012340123CRB-65評分β-內(nèi)酰胺+左氧氟沙星β-內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯類莫西沙星單藥治療與β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療相比，

莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CAPulse#6Pulse#2Pulse#6Pulse#2穩(wěn)定期莫西沙星400mgOD5days隨機化主要終點安慰劑OD5days8周8周8周8周EOT8周FU#1FU#348周治療期24周隨訪期帥選COPDGoldII–IVstage<1周SethiSetal.RespirRes2010;11(8):10PULSE研究:研究設計EOTFU#1FU#3PulsePulsePulsePulse穩(wěn)定期莫西沙星隨機化41SethiSetal.RespirRes2010;11(8):10莫西沙星脈沖療法減少急性發(fā)作頻率優(yōu)勢比(95%CI)臨床療效更優(yōu)臨床療效更差PPEOT人群ITT人群AECB主要定義AECB次要定義0.570.650.560.610.99 p=0.046 (p=0.037)1.01 p=0.059 (p=0.068)0.97 p=0.028 (p=0.020)0.95 p=0.017 (p=0.018)0.750.810.730.77莫西沙星安慰劑主要定義:所有證實的AECB或未證實的肺炎或LRTI(排除已證實的肺炎)，全部需要接受治療(急性再發(fā)后7天內(nèi)住院治療，急性再發(fā)7天內(nèi)使用吸入類固醇和/或抗生素)，兩次急性再發(fā)間隔至少2周次要定義:所有證實的AECB(排除證實/未證實的肺炎&任何其他下呼吸道感染)SethiSetal.RespirRes201042患者有粘液/膿性痰患者無粘液/膿性痰*試驗后分析SethiSetal.RespirRes2010;11(8):10莫西沙星脈沖療法*使有粘液/膿性痰的患者受益PPEOT人群ITT人群0.360.560.66

p=0.006 (p=0.005)

p=0.148 (p=0.173)

(p=0.083)0.550.780.830.841.091.40臨床療效更優(yōu)臨床療效更差優(yōu)勢比(95%CI)莫西沙星安慰劑患者有粘液/膿性痰患者無粘液/膿性痰*試驗后分析Sethi43莫西沙星可顯著延長患者發(fā)作間期達15天莫西沙星-延長疾病緩解期(MOSAIC研究)至再次出現(xiàn)AECOPD的平均天數(shù)一項多國、多中心、前瞻性、隨機、雙盲對照研究，比較莫西沙星與多種國際常規(guī)抗菌藥物治療方案(頭孢呋辛酯、克拉霉素、阿莫西林)，治療AECOPD的短期療效以及對于長期預后的影響Robertetal.CHEST.2004;125(3):953-964莫西沙星對照藥物莫西沙星可顯著延長患者發(fā)作間期達15天莫西沙星-延長疾病緩解藥物經(jīng)濟學:研究方法定義：藥物經(jīng)濟學通過研究具體藥物在防病治病過程中的成本、效益或效果、效用，考察某種疾病的治療方案和經(jīng)濟效應．為臨床合理用藥和制訂最佳防治措施提供科學依據(jù)方法：成本一效果分析，尋找在達到某一治療效果時費用最低的治療方案，它適用于安全性和有效性不同的治療方案之間的比較成本一效益分析：費用和效益均以貨幣單位作為度量值的經(jīng)濟學分析方法治療的直接費用(藥費、就診費等)和因疾病而產(chǎn)生的間接費用(因病不能工作而失去的工資、請保姆的開銷等)效益則包括通過治療使病人早日康復所節(jié)省的費用及因此而增加的勞動收入等成本一效用分析：多用于評估能延長病人生命但又有嚴重不良反應的治療措施增量成本一效果分析：最小成本分析，指在結(jié)果完全相等的情況下．比較不同的治療方案在成本上的差異胡善聯(lián).藥物經(jīng)濟學.2009藥物經(jīng)濟學:研究方法定義：藥物經(jīng)濟學通過研究具體藥物在防病治與莫西沙星相關(guān)的藥物經(jīng)濟學研究CAP莫西沙星組優(yōu)于或與對照組相當，但減少患者住院時間，費用節(jié)省15-159美元1AECB莫西沙星組患者的生產(chǎn)力(缺勤率低)明顯高于左氧氟沙星治療組，相當于每位接受莫西沙星治療的患者每年間接節(jié)省了726美元的費用2莫西沙星組患者癥狀緩解速度優(yōu)于阿莫西林/克拉維酸和克拉霉素，降低就診次數(shù)，節(jié)約治療費用1莫西沙星組與頭孢曲松組相比，患者住院率的降低，使得每位患者每次發(fā)作的治療費用節(jié)省227-448歐元3急性竇炎莫西沙星組療效優(yōu)于左氧氟沙星，平均治療費用節(jié)省40美元1StevenSimoensetal.ExpertOpin.Pharmacother.2008;9(10):1735-1744Li-McLeodJetal.ManagCareInterface.2001;14(2):52-9與莫西沙星相關(guān)的藥物經(jīng)濟學研究CAPStev莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者死亡率LLORCetal.加重期間使用PSB，15/29患者培養(yǎng)出1000病原體(710,000)COPD患者住院率自1998年的1.Dongetal.莫西沙星優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)-優(yōu)化有效性患者評分為2，死亡風險達9%FinchRetal.新一代氟喹諾酮類具有好的臨床結(jié)果和經(jīng)濟學特點。莫西沙星脈沖療法*使有粘液/膿性痰的患者受益腎功能不全Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)作為重癥CAP患者接受入院治療LLORCetal.盡量低的非期望作用：不良反應少，附加損害低FangXetal.Chest2011;139:920-929治療后左氧氟沙星的MIC(μg/ml)2003;37(3):376-812007;29(suppl1):s11-s16AECB患者疾病嚴重程度不同病原體存在差異：定量培養(yǎng)數(shù)據(jù)MonsóEetal.莫西沙星治療CAP可縮短住院時間，降低治療費用，節(jié)約醫(yī)療資源StevenSimoensetal.ExpertOpin.Pharmacother.2008;9(10):1735-1744莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性莫西沙星治療CAP可LLORCetal.JClinPract.2004;58(10)937–944莫西沙星治療AECB/AECOPD患者可降低就診次數(shù)，節(jié)約治療費用LLORCetal.JClinPract.200美國1995–2002年成人抗菌藥物處方量氟喹諾酮類頭孢菌素類青霉素大環(huán)內(nèi)酯類多種抗菌藥物磺胺類和甲氧芐氨嘧啶四環(huán)素類成人隨訪數(shù)(百萬)051015202519951996199719981999200020012002年美國1995–2002年成人抗菌藥物處方量氟喹諾酮類成人隨訪49莫西沙星迄今已有近1.49億患者使用，臨床驗證安全可靠莫西沙星對照組患者例數(shù)62705961所用藥物拜復樂β-內(nèi)酰胺類/大環(huán)內(nèi)酯類/氟喹諾酮類或磺胺類不良事件發(fā)生率兩組無明顯差異臨床醫(yī)生對所有呼吸道感染患者，使用莫西沙星治療的臨床療效和耐受性的評價結(jié)果莫西沙星上市后臨床研究(針對中國人群)匯總現(xiàn)有研究結(jié)果顯示：莫西沙星與對照組不良事件發(fā)生率相當LiuLYetal.IntJClinPract.2007;61(9):1509-15莫西沙星迄今已有近1.49億患者使用，臨床驗證安全可靠莫西小結(jié)經(jīng)驗性治療選擇最強效藥物能減少耐藥當不考慮GNB時所選藥抗菌譜應針對社區(qū)呼吸道感染的常見病原菌，耐藥菌株和非典型病原體，而很少影響正常菌群抗生素選擇應根據(jù)當?shù)啬退幥闆rPK/PD是選擇藥物的重要參數(shù)，以使藥物迅速殺菌，優(yōu)化治療結(jié)果合理的抗菌治療應防止耐藥率的增加或新出現(xiàn)耐藥優(yōu)選莫西沙星，最符合上述要求：1.對于社區(qū)感染主要病原體(包括非典型病原體)強效殺菌；2.耐藥率低；不覆蓋銅綠假單胞菌，選擇性壓力低；3.優(yōu)良PK/PD特征，血清和組織濃度顯著高于MPC；3.優(yōu)良臨床療效的充分循證醫(yī)學證據(jù)4.藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。

。。。因此，也符合《抗菌藥物臨床應用管理辦法》的目標和要求InfectDiseSpecialReport2003;6:20-21小結(jié)經(jīng)驗性治療選擇最強效藥物能減少耐藥優(yōu)選莫西沙星，最符合社區(qū)獲得性肺炎組合(集束化)治療病情嚴重程度評估非常重要:選擇合理治療、減少治療資源浪費、節(jié)約醫(yī)療費用…(1)需在護理第一個4小時評估氧合狀態(tài)。如有需要，給予氧氣補充，以維持飽和度≥92％，同時24小時監(jiān)測最低氧飽和度，必要時行血氣分析(2)獲得并記錄CURB65評分(3)輕度CAP家庭口服抗生素治療(4)病情嚴重可給予靜脈注射抗生素至少4小時內(nèi)完成以下每項1分意識障礙Confusion腎功能不全Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)呼吸頻速Respiratoryrate(>30次/分)低血壓lowBloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)高齡(>65歲)0-1(輕度)社區(qū)治療給予口服抗生素治療0-1(+合并癥)或2(中度)入院口服或靜脈注射抗生素(臨床確診)入院3-5(重度)靜脈注射抗生素(5)所有患者抗生素應在4小時內(nèi)給予首劑抗生素，具體參考當?shù)刂改仙鐓^(qū)獲得性肺炎組合(集束化)治療病情嚴重程度評估非常重要:城市農(nóng)村1990-2008年城市和農(nóng)村COPD死亡率趨勢FangXetal.Chest2011;139:920-929COPD目前居城市死亡原因的第四位，農(nóng)村死亡原因的第三位(MOH數(shù)據(jù))COPD患者住院率自1998年的1.0%(城市vs農(nóng)村:1.4%vs0.8%)增加到2008年的1.6%(城市vs農(nóng)村:1.5%vs1.6%)死亡率(%)住院率(%)19901995200020052010年180020406080100120140160城市農(nóng)村整體年199820032008城市農(nóng)村1990-2008年FangXetal.Ch53AECB患者疾病嚴重程度不同病原體存在差異：定量培養(yǎng)數(shù)據(jù)1.Fagonetal.AmRevRespirDis.1990;142:1004-82.MonsóEetal.AmJRespirCritCareMed.1995;152:1316-20重癥患者(插管治療)1使用防污染毛刷(PSB)，27/54患者培養(yǎng)出>100病原體輕癥患者(門診患者)2加重期間使用PSB，15/29患者培養(yǎng)出1000病原體(710,000)流感嗜血桿菌肺炎球菌卡他莫拉菌副流感嗜血桿菌其他38%14%16%25%7%17%59%12%12%流感嗜血桿菌副流感嗜血桿菌卡他莫拉菌銅綠假單胞菌AECB患者疾病嚴重程度不同病原體存在差異：定量培養(yǎng)數(shù)據(jù)1.54體外出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌(治療期或之后)參考文獻編號疾發(fā)作病治療前左氧氟沙星的MIC(μg/ml)抗菌藥物治療(mg/d)治療后左氧氟沙星的MIC(μg/ml)突變體Davidsonetal.NEJM20021肺炎1左氧氟沙星(500)8parC(S79F)gyrA(S81F)2肺炎4左氧氟沙星(500)16parC(S79F)gyrA(S81F)DelaCampaAetal.AAC20033支氣管擴張1環(huán)丙沙星每月(1000)，間歇性給藥16parC(S79F)gyrA(S81F)AndersonKBetal.CID20034肺炎1左氧氟沙星(500)16parC(S79Y)gyrA(S81F)5肺炎1左氧氟沙星(500)8parC(D83Y)gyrA(S81Y)6肺炎1左氧氟沙星(500)16parC(S79F)gyrA(S81F)7肺炎1左氧氟沙星(500)16parC(S79F)gyrA(S81F)Perez-tralleroEetal.EID20038肺炎2左氧氟沙星(500)環(huán)丙沙星(400靜滴)16parC(S79F)gyrA(S81F)體外出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌(治療期或之后)參考文獻編號比較不同氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌藥代學特點抗菌藥物MIC90PK#游離藥物(24hAUC)游離藥物AUC/MIC相對藥效環(huán)丙沙星128.928.91X左氧氟沙星133.333.31X加替沙星0.2526.81073X莫西沙星0.1224.01926X#所有結(jié)果基于如下藥物劑量：環(huán)丙沙星，750mgpoBID；左氧氟沙星，500mgpoQD；加替沙星，400mgpoQD；莫西沙星，400mgpoQD。此數(shù)據(jù)代表游離藥物在腎功能正常的健康志愿者的數(shù)值。不同藥物蛋白質(zhì)結(jié)合率：環(huán)丙沙星：30%，左氧氟沙星：30%，加替沙星：20%，莫西沙星：50%藥效比較不同氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌藥代學特點抗菌藥物MIC90PLLORCetal.10種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對青霉素耐藥肺炎鏈球菌的T>MIC(MIC>1mg/L)DavidsonRetal.抗生素選擇應根據(jù)當?shù)啬退幥闆r使用防污染毛刷(PSB)，27/54患者培養(yǎng)出>100病原體莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性1998年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達84億美元RespirRes2010;11(8):10聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評價標準的優(yōu)勢AmJRespirCritCareMed.一項多國、多中心、前瞻性、隨機、雙盲對照研究，比較莫西沙星與多種國際常規(guī)抗菌藥物治療方案(頭孢呋辛酯、克拉霉素、阿莫西林)，治療AECOPD的短期療效以及對于長期預后的影響氟喹諾酮類耐藥肺炎鏈球菌與左氧氟沙星使用相關(guān)性莫西沙星上市后臨床研究(針對中國人群)腎功能不全Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺類(4)病情嚴重可給予靜脈注射抗生素莫西沙星脈沖療法*使有粘液/膿性痰的患者受益JClinPract.莫西沙星對肺炎鏈球菌/非典型病原體保持著強大的抗菌活性β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合左氧氟沙星)左氧氟沙星，500mgpoQD；AmRevRespirDis.近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性基本保持不變1999-2008年，比利時的一項研究：1999年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=156；2008年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=448比利時莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性0.0156250.031250.06250.0156250.031250.06250255075100累計百分比2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080.1250.250.512402550751002001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080255075100EUCAST折點2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080.1250.250.5124LLORCetal.近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感57Pulse#6Pulse#2Pulse#6Pulse#2穩(wěn)定期莫西沙星400mgOD5days隨機化主要終點安慰劑OD5days8周8周8周8周EOT8周FU#1FU#348周治療期24周隨訪期帥選COPDGoldII–IVstage<1周SethiSetal.RespirRes2010;11(8):10PULSE研究:研究設計EOTFU#1FU#3PulsePulsePulsePulse穩(wěn)定期莫西沙星隨機化58莫西沙星優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)-優(yōu)化有效性LimWSetal.2003;22:203–221莫西沙星脈沖療法*使有粘液/膿性痰的患者受益Antimicrob.社區(qū)下呼吸道感染的優(yōu)化治療AECOPD中的抗菌治療ExpertOpin.臨床抗感染藥物治療學.Piperetal.比較不同氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌藥代學特點ExpertRev.目前沒有數(shù)據(jù)支持耐藥率低的新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療紅霉素耐藥肺炎鏈球菌(ERSP)是有效的。一項觀察性研究，比較莫西沙星單藥與β-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者的治療效果，共納入4091例患者,其中365例接受莫西沙星單藥治療，1703例接受β-內(nèi)酰胺類為基礎的治療方案,觀察兩組治療后6個月內(nèi)的總存活率，肺炎相關(guān)死亡率NeillAMetal.Dongetal.少數(shù)吸入性因素以G-菌及金黃色葡萄球菌常見(n=601)LiuLYetal.FangXetal.(4)病情嚴重可給予靜脈注射抗生素1995;152:1316-201986;18:35-45莫西沙星具有雙靶點抗菌作用優(yōu)選莫西沙星，最符合上述要求：一般而言，氟喹諾酮類藥物的耐藥性較低。DavidsonRetal.(5)所有患者抗生素應在4小時內(nèi)給予首劑抗生素，具體參考當?shù)刂改祥T診患者：9億美元(10.輕癥患者(門診患者)2盡量低的非期望作用：不良反應少，附加損害低COPD患者住院率自1998年的1.MandellLAetal.加替沙星，400mgpoQD；全球人口死亡順位(2008)DelaCampaAetal.加重期間使用PSB，15/29患者培養(yǎng)出1000病原體(710,000)可很好的區(qū)分患者應接受門診治療還是住院治療高齡(>65歲)不覆蓋銅綠假單胞菌，選擇性壓力低；小結(jié)經(jīng)驗性治療選擇最強效藥物能減少耐藥當不考慮GNB時所選藥抗菌譜應針對社區(qū)呼吸道感染的常見病原菌，耐藥菌株和非典型病原體，而很少影響正常菌群抗生素選擇應根據(jù)當?shù)啬退幥闆rPK/PD是選擇藥物的重要參數(shù)，以使藥物迅速殺菌，優(yōu)化治療結(jié)果合理的抗菌治療應防止耐藥率的增加或新出現(xiàn)耐藥優(yōu)選莫西沙星，最符合上述要求：1.對于社區(qū)感染主要病原體(包括非典型病原體)強效殺菌；2.耐藥率低；不覆蓋銅綠假單胞菌，選擇性壓力低；3.優(yōu)良PK/PD特征，血清和組織濃度顯著高于MPC；3.優(yōu)良臨床療效的充分循證醫(yī)學證據(jù)4.藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。

。。。因此，也符合《抗菌藥物臨床應用管理辦法》的目標和要求InfectDiseSpecialReport2003;6:20-21莫西沙星優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)-優(yōu)化有效性(4)病情嚴重可給予靜脈注射社區(qū)下呼吸道感染的優(yōu)化治療基礎

學術(shù)根基政策框架目標盡量好的臨床療效：起效快，療程短盡量高細菌清除率：復發(fā)少，穩(wěn)定期長盡量低的非期望作用：不良反應少，附加損害低盡量優(yōu)的藥物經(jīng)濟學效果：成本-效果，成本-效益，成本-效用依據(jù)

病原體-宿主-藥物-社會參考

指南，所在地區(qū)病原體分布和藥敏實施

臨床路徑CAP和AECOPD是需要抗菌藥物治療的最主要疾病*CAP：社區(qū)獲得性肺炎；AECOPD：慢性阻塞性肺病急性發(fā)作社區(qū)下呼吸道感染的優(yōu)化治療基礎學術(shù)根基政策框架CAP全球人口死亡順位(2008)WHO.Thetop10causesofdeath死亡數(shù)(百萬)所占比例(%)排序低收入國家LRTIs1.0511.31COPD＞10中收入國家LRTIs2.075.44COPD2.797.23高收入國家LRTIs0.353.85COPD0.323.56全球LRTIs3.466.13COPD3.285.64全球人口死亡順位(2008)WHO.Thetop10cCAP帶來的社會負擔1998年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達84億美元2008年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達170億美元NiedermanMSetal.ClinTher.1998;20:820-37

門診患者：9億美元(10.7%)

住院患者：75億美元(89.3%)

病房(26.3%)

藥房(19.9%)

檢驗室(13.2%)

呼吸支持(10.6%)

醫(yī)療/手術(shù)用品(9.0%)住院患者費用：75億美元，6652美元/人總費用：84億美元，1500美元/人注：由于個別部門成本與費用的比率不均衡，因此在某一部門中總成本的份額不等于其份額總費用。CAP帶來的社會負擔1998年美國社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟負擔達CAP病原體構(gòu)成CarratalaJetal.ArchInternMed.2007;167:1393-9大部分為未檢出病原體以肺炎鏈球菌，軍團菌屬常見；少數(shù)吸入性因素以G-菌及金黃色葡萄球菌常見

(n=601)CAP病原體構(gòu)成CarratalaJetal.Arc社區(qū)獲得性肺炎組合(集束化)治療病情嚴重程度評估非常重要:選擇合理治療、減少治療資源浪費、節(jié)約醫(yī)療費用…(1)需在護理第一個4小時評估氧合狀態(tài)。如有需要，給予氧氣補充，以維持飽和度≥92％，同時24小時監(jiān)測最低氧飽和度，必要時行血氣分析(2)獲得并記錄CURB65評分(3)輕度CAP家庭口服抗生素治療(4)病情嚴重可給予靜脈注射抗生素至少4小時內(nèi)完成以下每項1分意識障礙Confusion腎功能不全Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)呼吸頻速Respiratoryrate(>30次/分)低血壓lowBloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)高齡(>65歲)0-1(輕度)社區(qū)治療給予口服抗生素治療0-1(+合并癥)或2(中度)入院口服或靜脈注射抗生素(臨床確診)入院3-5(重度)靜脈注射抗生素(5)所有患者抗生素應在4小時內(nèi)給予首劑抗生素，具體參考當?shù)刂改仙鐓^(qū)獲得性肺炎組合(集束化)治療病情嚴重程度評估非常重要:臨床常用評估患者病情的評分標準評分標準PSI1CURB2CURB-653年代199719962003主要內(nèi)容20個臨床及實驗室指標分為5個風險等級分為輕度，中度，重癥4項臨床易于觀察的評價指標,包括意識，尿素，呼吸頻率，血壓在CUBR基礎上添加“年齡≥65歲作為第5項評價標準”優(yōu)點可很好的區(qū)分患者應接受門診治療還是住院治療易于執(zhí)行簡單易行1.FineMJetal.NEnglJMed.1997;336:243-250.2.NeillAMetal.Thorax.1996;51:1010-10163.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-382聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評價標準的優(yōu)勢社區(qū)醫(yī)院或門急診醫(yī)生可采用CUBR-65評價標準快速評估CAP患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況及時采取有效的處理措施臨床常用評估患者病情的評分標準評分標準PSI1CURB2CU65診斷分層與病情評分分級概念不同，雖然有某些重疊，但不等同診斷分層側(cè)重病原體分布，從而指導治療選擇，而病情評分分級主要在于預測和估計預后，輔助臨床決定治療場所CAP評分系統(tǒng)與診斷分層(型，組)診斷分層與病情評分分級概念不同，雖然有某些重疊，但不等同CA應用PSI評價標準可降低入院率法國一項前瞻性、觀察性、對照、隊列研究，評估8個使用和8個未使用PSI評價標準的急診科925例患者的入院率總體來說，使用PSI評價標準:42.8%(92/215)的低危患者接受門診治療；未使用PSI評價標準:23.9%(56/234)的低危患者接受門診治療治療差異主要體現(xiàn)在PSII和II級患者中(如圖)門診治療患者百分比RenaudBetal.ClinInfectDis.2007;44:41-9應用PSI評價標準可降低入院率法國一項前瞻性、觀察性、對照、治療場所選擇：應用CURB-65評分系統(tǒng)患者評分0-1分，死亡率<2%可能適合家庭護理患者評分為2，死亡風險達9%考慮入院治療患者評分>2死亡風險更高(>19%)作為重癥CAP患者接受入院治療0或123+符合以下任一因素:C-意識障礙*U-尿素氮>7mmol/lR-呼吸頻速

≥30/minB-血壓(SBP<90mmHgorDBP≤60mmHg)年齡≥65years組1

死亡率低

(1.5%)(n=324,死亡=5)組2死亡率居中(9.2%)(n=184,死亡=17)組3死亡率高

(22%)(n=210,死亡=47)家庭治療考慮住院治療可以選擇短期住院、醫(yī)院門診隨訪以重癥肺炎入院治療，特別是CURB-65評分=4或5時應考慮入住ICUCURB-65評分系場所選擇*對人、地點、時間的認知障礙.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-82治療場所選擇：應用CURB-65評分系統(tǒng)患者評分0-1分，死CAP患者病房非ICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素單用呼吸喹諾酮或新大環(huán)