T細(xì)胞免疫應(yīng)答課件

第十二章

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答(Page102)1第十二章1免疫應(yīng)答的類型固有免疫（先天性免疫、非特異性免疫）

長期種系發(fā)育、進(jìn)化而成適應(yīng)性免疫（獲得性免疫、特異性免疫）后天接受抗原刺激產(chǎn)生,根據(jù)效應(yīng)機(jī)制又分為:B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答2免疫應(yīng)答的類型固有免疫（先天性免疫、非特異性免疫）當(dāng)初始T細(xì)胞通過TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物（pMHC)特異性結(jié)合后，在其他輔助因素作用下，活化、增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而完成對抗原的清除，此過程即為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，也叫細(xì)胞免疫應(yīng)答。3當(dāng)初始T細(xì)胞通過TCR與APC表面的抗原肽-MHC分分三個(gè)階段：

1、T細(xì)胞特異性識別抗原階段

2、T細(xì)胞活化、增殖和分化階段

3、效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段主要內(nèi)容4分三個(gè)階段：主要內(nèi)容4第一節(jié)T細(xì)胞對抗原的識別5第一節(jié)T細(xì)胞對抗原的識別5TCR對MHC/抗原肽復(fù)合物的特異識別:雙識別抗原肽MHC分子6TCR對MHC/抗原肽復(fù)合物的特異識別:雙識別抗原肽MHCTCR的MHC限制性識別7TCR的MHC限制性識別7APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程

外源性抗原通過MHCⅡ類分子抗原提呈途徑將抗原提呈給CD4+T細(xì)胞識別。（分泌細(xì)胞因子）內(nèi)源性抗原（病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白及腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤抗原）經(jīng)MHCⅠ類分子抗原提呈途徑將抗原特異性CD8＋T細(xì)胞識別。（細(xì)胞毒作用）8APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程8T細(xì)胞對抗原的識別APC與T細(xì)胞的相互作用

一、T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合二、T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合

9T細(xì)胞對抗原的識別APC與T細(xì)胞的相互作用一、T細(xì)一、T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合

是T細(xì)胞與APC隨機(jī)黏附結(jié)合的過程，本質(zhì)是T細(xì)胞上的黏附分子LFA-1、CD2與APC上的配體ICAM-1、LFA-3的結(jié)合，但是短暫和可逆的。10一、T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合10二、T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合1、T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽的特異結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號。2、LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強(qiáng)。3、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC-抗原肽的親和力。4、多對共刺激分子（Co－stimulatory

Molecular）維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間的結(jié)合。11二、T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合111、T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽的特異結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號。2、LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強(qiáng)121、T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-免疫突觸：

指在T細(xì)胞與APC的結(jié)合面上，形成以TCR-pMHC為中心，周圍是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分子對，這個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)稱為免疫突觸（immunologicalsynapse）

免疫突觸不僅進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞與APC的結(jié)合，還引發(fā)細(xì)胞膜相關(guān)分子的一系列重要變化，促進(jìn)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用、信號通路的激活及細(xì)胞骨架系統(tǒng)和細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)及功能變化，從而引起T細(xì)胞的激活和效應(yīng)作用的發(fā)揮。13免疫突觸：131414免疫突觸15免疫突觸1516163、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC-抗原肽的親和力。173、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及4、多對共刺激分子（Co－stimulatory

Molecular）維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間的結(jié)合。184、多對共刺激分子（Co－stimulatoryMolec一、

T細(xì)胞的活化涉及的分子

（一）活化信號1(抗原識別信號)

（二）活化信號2(協(xié)同刺激信號)

（三）細(xì)胞因子(如IL-2等)

第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和分化19一、T細(xì)胞的活化涉及的分子

（一）活化信號1(抗原識別（一）T細(xì)胞活化的第一信號：(抗原識別信號)

*特異性識別:TCR-pMHCII/MHCI*共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3傳遞特異性抗原識別信號，使得T細(xì)胞初步活化。

20（一）T細(xì)胞活化的第一信號：(抗原識別信號)20（二）T細(xì)胞活化的第二信號

APC及T細(xì)胞上的多對共刺激分子如B7-CD28等相互作用產(chǎn)生第二信號。T細(xì)胞完全活化。（表達(dá)多中細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體）

T細(xì)胞在接受第一信號的刺激后，若缺乏第二信號的作用，非但不被激活，反而會導(dǎo)致細(xì)胞失能。21（二）T細(xì)胞活化的第二信號2122222323（三）細(xì)胞因子促使T細(xì)胞充分活化T細(xì)胞完全活化后還需要多種細(xì)胞因子才能增殖分化。IL-2對T細(xì)胞的增殖至關(guān)重要。如果缺乏細(xì)胞因子，活化的T細(xì)胞不能增殖分化，導(dǎo)致活化后凋亡。24（三）細(xì)胞因子促使T細(xì)胞充分活化24二、T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因25二、T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因251）PLC-活化途徑2）MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子NFAT、NF-κB、AP-l等轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，促使靶基因開始轉(zhuǎn)錄。T細(xì)胞活化信號的靶基因：涉及細(xì)胞活化、增殖及分化的基因。如多種細(xì)胞因子及其受體等。其中IL-2作為T細(xì)胞自分泌生長因子，其基因的轉(zhuǎn)錄對于T細(xì)胞的活化是必需的261）PLC-活化途徑26三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化被特異性抗原活化的T細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步在細(xì)胞因子作用下分化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)作用。IL-2是促進(jìn)活化后T細(xì)胞增殖的最重要的細(xì)胞因子IL-2R表達(dá)：靜止T細(xì)胞：中等親和力受體，βγ活化T細(xì)胞：高親和力受體，αβγ因此IL-2選擇性地促進(jìn)經(jīng)抗原活化的T細(xì)胞增殖。

27三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化被特異性抗原活化的T細(xì)胞T細(xì)胞的增殖28T細(xì)胞的增殖281、CD4+T細(xì)胞的分化

活化T細(xì)胞

表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體

T細(xì)胞克隆增殖Th

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTregTh1Th2TGF-βIL-2IL-21、IL-6TfhIL-1β（人）、IL-6Th17291、CD4+T細(xì)胞的分化活化T細(xì)胞IL-12,IFNTh細(xì)胞依賴性

常見于低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子的靶細(xì)胞。需APC及CD4+Th1的輔助。Th細(xì)胞非依賴性高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無需APC、CD4+T協(xié)助即可活化并增殖分化為CTL。2、CD8+T細(xì)胞的增殖分化30Th細(xì)胞依賴性2、CD8+T細(xì)胞的增殖分化30CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）*信號1作用的CD8T細(xì)胞表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化。

Th細(xì)胞依賴性的31CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）CD8+CTL間接激活機(jī)CD8+CTL

直接激活機(jī)制*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號1、2，激活

CD8T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。Th細(xì)胞非依賴性的32CD8+CTL直接激活機(jī)制*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)第三節(jié)

T細(xì)胞的免疫效應(yīng)與轉(zhuǎn)歸介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞Th細(xì)胞CTL細(xì)胞Th1Th2Th17Tfh抑制或清除記憶33第三節(jié)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)與轉(zhuǎn)歸介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞T一、Th細(xì)胞的免疫效應(yīng)(一)Th1細(xì)胞的效應(yīng)主要有兩種效應(yīng)：1）通過直接接觸誘導(dǎo)CTL分化2）通過釋放細(xì)胞因子募集和活化單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，又稱單個(gè)核細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)或遲發(fā)型炎癥反應(yīng)。34一、Th細(xì)胞的免疫效應(yīng)341、Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用

Th1細(xì)胞在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起重要作用。Th1可通過活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子而對胞內(nèi)寄生病原體加以清除。①激活巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞通過產(chǎn)生的IFN-等細(xì)胞因子，表面的CD40L與巨噬細(xì)胞表面CD40結(jié)合，向巨噬細(xì)胞提供激活信號。激活的巨噬細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)Th1效應(yīng)。②誘生并募集巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3和GM-CSF，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為單核細(xì)胞；TNF-α、LTα和MCP-1等，可分別誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而穿越血管壁趨化到局部組織。351、Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用352、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1、Th2、CTL和NK細(xì)胞增殖。IFN-還可促B細(xì)胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體IgG2a，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬。3、Th1對中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生的LT、TNF-α可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。362、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用36（二）Th2細(xì)胞的效應(yīng)

1、輔助體液免疫應(yīng)答

如IL-4、5、10、13等。

2、參與超敏反應(yīng)性炎癥

Th2分泌的CK可激活肥大細(xì)胞、嗜堿和嗜酸粒細(xì)

胞，參與超敏反應(yīng)的發(fā)生和抗寄生蟲感染。37（二）Th2細(xì)胞的效應(yīng)37（三）Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-22、IL-21，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌多種細(xì)胞因子：①分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化和募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞；②分泌G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子，并可刺激骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多髓樣細(xì)胞；③分泌IL-1、IL-6、TNF-和PGE2等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。因此，Th17參與了炎癥反應(yīng)、感染性疾病以及身免疫性疾病的發(fā)生。38（三）Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性Th17細(xì)胞分泌IL-17、I（四）Tfh的效應(yīng)

分泌IL-21，并通過表達(dá)CD40L和ICOS與B細(xì)胞的CD40和ICOSL相互作用，輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心的存活、增殖、分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力的成熟。39（四）Tfh的效應(yīng)

分泌IL-21，并通過表達(dá)CD40L和I（一）CTL殺傷靶細(xì)胞的過程1、效-靶細(xì)胞的結(jié)合階段：

-效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合2、CTL的極化：

TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布3、致死性攻擊：

二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)40（一）CTL殺傷靶細(xì)胞的過程二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)40InteractionofTcellswiththeirtargets41InteractionofTcellswiththCTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性42CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制（二）CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制（途徑）1、穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素(perforin)→靶細(xì)胞壞死顆粒酶(granzyme)→靶細(xì)胞凋亡

2、死亡受體途徑

FasL

/Fas和TNF/TNFRI，通過激活胞內(nèi)胱天蛋白酶參與的細(xì)胞途徑，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。43（二）CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制（途徑）43脫顆粒機(jī)制:釋放穿孔素44脫顆粒機(jī)制:釋放穿孔素44CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制45CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制45AntigenSpecific

TCellsDirectEffectorMoleculeReleaseToTheCellAffected46AntigenSpecific

TCellsDirec4747三、特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義1、抗感染：胞內(nèi)菌2、抗腫瘤：CTL、細(xì)胞因子的作用3、免疫病理作用：遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥、自身免疫病48三、特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義1、抗感染：胞內(nèi)菌48四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸一、效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除1、Treg的免疫抑制作用：在應(yīng)答晚期可被誘導(dǎo)產(chǎn)生，抑制免疫應(yīng)答2、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）活化T細(xì)胞表達(dá)Fas增加，與多種細(xì)胞表達(dá)的FasL結(jié)合，啟動凋亡信號，誘導(dǎo)凋亡。凋亡的T細(xì)胞被巨噬細(xì)胞清除。49四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸一、效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除491、記憶性T細(xì)胞（MemoryTCell，Tm）：對特異性抗原有記憶能力的長壽細(xì)胞。在再次遇到抗原時(shí)，這類細(xì)胞可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。一般認(rèn)為由效應(yīng)細(xì)胞分化而來，機(jī)制不清。2、Tm的作用特點(diǎn)：

NaiveTCellMemoryTCell表型CD45RA+、CD45RO-CD45RA-、CD45RO+需抗原濃度較高較低協(xié)同刺激分子依賴較高較低分泌細(xì)胞因子較少較高細(xì)胞因子敏感性較低較高（二）記憶性T細(xì)胞的形成和作用501、記憶性T細(xì)胞（MemoryTCell，Tm）：對特異3、CD8+記憶T細(xì)胞：（1）CD8+Tm的產(chǎn)生無需T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與；（2）CD8+Tm的維持無需抗原持續(xù)刺激和B細(xì)胞參與，亦無需Th輔助，但有賴于與MHCΙ類分子的接觸，可能需要T細(xì)胞CD28與CD80和CD86結(jié)合所產(chǎn)生的共刺激信號持續(xù)存在；（3）IFN-α及IL-15等細(xì)胞因子在維持CD8+Tm中發(fā)揮重要作用。513、CD8+記憶T細(xì)胞：51Summary：52Summary：52要求T細(xì)胞對抗原的識別（MHC限制性），T細(xì)胞活化的信號要求（雙信號刺激）；效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)（Th、CTL）53要求T細(xì)胞對抗原的識別（MHC限制性），T細(xì)53第十二章

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答(Page102)54第十二章1免疫應(yīng)答的類型固有免疫（先天性免疫、非特異性免疫）

長期種系發(fā)育、進(jìn)化而成適應(yīng)性免疫（獲得性免疫、特異性免疫）后天接受抗原刺激產(chǎn)生,根據(jù)效應(yīng)機(jī)制又分為:B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答55免疫應(yīng)答的類型固有免疫（先天性免疫、非特異性免疫）當(dāng)初始T細(xì)胞通過TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物（pMHC)特異性結(jié)合后，在其他輔助因素作用下，活化、增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而完成對抗原的清除，此過程即為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，也叫細(xì)胞免疫應(yīng)答。56當(dāng)初始T細(xì)胞通過TCR與APC表面的抗原肽-MHC分分三個(gè)階段：

1、T細(xì)胞特異性識別抗原階段

2、T細(xì)胞活化、增殖和分化階段

3、效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段主要內(nèi)容57分三個(gè)階段：主要內(nèi)容4第一節(jié)T細(xì)胞對抗原的識別58第一節(jié)T細(xì)胞對抗原的識別5TCR對MHC/抗原肽復(fù)合物的特異識別:雙識別抗原肽MHC分子59TCR對MHC/抗原肽復(fù)合物的特異識別:雙識別抗原肽MHCTCR的MHC限制性識別60TCR的MHC限制性識別7APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程

外源性抗原通過MHCⅡ類分子抗原提呈途徑將抗原提呈給CD4+T細(xì)胞識別。（分泌細(xì)胞因子）內(nèi)源性抗原（病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白及腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤抗原）經(jīng)MHCⅠ類分子抗原提呈途徑將抗原特異性CD8＋T細(xì)胞識別。（細(xì)胞毒作用）61APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程8T細(xì)胞對抗原的識別APC與T細(xì)胞的相互作用

一、T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合二、T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合

62T細(xì)胞對抗原的識別APC與T細(xì)胞的相互作用一、T細(xì)一、T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合

是T細(xì)胞與APC隨機(jī)黏附結(jié)合的過程，本質(zhì)是T細(xì)胞上的黏附分子LFA-1、CD2與APC上的配體ICAM-1、LFA-3的結(jié)合，但是短暫和可逆的。63一、T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合10二、T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合1、T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽的特異結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號。2、LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強(qiáng)。3、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC-抗原肽的親和力。4、多對共刺激分子（Co－stimulatory

Molecular）維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間的結(jié)合。64二、T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合111、T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽的特異結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號。2、LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強(qiáng)651、T細(xì)胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-免疫突觸：

指在T細(xì)胞與APC的結(jié)合面上，形成以TCR-pMHC為中心，周圍是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分子對，這個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)稱為免疫突觸（immunologicalsynapse）

免疫突觸不僅進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞與APC的結(jié)合，還引發(fā)細(xì)胞膜相關(guān)分子的一系列重要變化，促進(jìn)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用、信號通路的激活及細(xì)胞骨架系統(tǒng)和細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)及功能變化，從而引起T細(xì)胞的激活和效應(yīng)作用的發(fā)揮。66免疫突觸：136714免疫突觸68免疫突觸1569163、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC-抗原肽的親和力。703、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及4、多對共刺激分子（Co－stimulatory

Molecular）維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間的結(jié)合。714、多對共刺激分子（Co－stimulatoryMolec一、

T細(xì)胞的活化涉及的分子

（一）活化信號1(抗原識別信號)

（二）活化信號2(協(xié)同刺激信號)

（三）細(xì)胞因子(如IL-2等)

第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和分化72一、T細(xì)胞的活化涉及的分子

（一）活化信號1(抗原識別（一）T細(xì)胞活化的第一信號：(抗原識別信號)

*特異性識別:TCR-pMHCII/MHCI*共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3傳遞特異性抗原識別信號，使得T細(xì)胞初步活化。

73（一）T細(xì)胞活化的第一信號：(抗原識別信號)20（二）T細(xì)胞活化的第二信號

APC及T細(xì)胞上的多對共刺激分子如B7-CD28等相互作用產(chǎn)生第二信號。T細(xì)胞完全活化。（表達(dá)多中細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體）

T細(xì)胞在接受第一信號的刺激后，若缺乏第二信號的作用，非但不被激活，反而會導(dǎo)致細(xì)胞失能。74（二）T細(xì)胞活化的第二信號2175227623（三）細(xì)胞因子促使T細(xì)胞充分活化T細(xì)胞完全活化后還需要多種細(xì)胞因子才能增殖分化。IL-2對T細(xì)胞的增殖至關(guān)重要。如果缺乏細(xì)胞因子，活化的T細(xì)胞不能增殖分化，導(dǎo)致活化后凋亡。77（三）細(xì)胞因子促使T細(xì)胞充分活化24二、T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因78二、T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因251）PLC-活化途徑2）MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子NFAT、NF-κB、AP-l等轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，促使靶基因開始轉(zhuǎn)錄。T細(xì)胞活化信號的靶基因：涉及細(xì)胞活化、增殖及分化的基因。如多種細(xì)胞因子及其受體等。其中IL-2作為T細(xì)胞自分泌生長因子，其基因的轉(zhuǎn)錄對于T細(xì)胞的活化是必需的791）PLC-活化途徑26三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化被特異性抗原活化的T細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步在細(xì)胞因子作用下分化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)作用。IL-2是促進(jìn)活化后T細(xì)胞增殖的最重要的細(xì)胞因子IL-2R表達(dá)：靜止T細(xì)胞：中等親和力受體，βγ活化T細(xì)胞：高親和力受體，αβγ因此IL-2選擇性地促進(jìn)經(jīng)抗原活化的T細(xì)胞增殖。

80三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化被特異性抗原活化的T細(xì)胞T細(xì)胞的增殖81T細(xì)胞的增殖281、CD4+T細(xì)胞的分化

活化T細(xì)胞

表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體

T細(xì)胞克隆增殖Th

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTregTh1Th2TGF-βIL-2IL-21、IL-6TfhIL-1β（人）、IL-6Th17821、CD4+T細(xì)胞的分化活化T細(xì)胞IL-12,IFNTh細(xì)胞依賴性

常見于低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子的靶細(xì)胞。需APC及CD4+Th1的輔助。Th細(xì)胞非依賴性高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無需APC、CD4+T協(xié)助即可活化并增殖分化為CTL。2、CD8+T細(xì)胞的增殖分化83Th細(xì)胞依賴性2、CD8+T細(xì)胞的增殖分化30CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）*信號1作用的CD8T細(xì)胞表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化。

Th細(xì)胞依賴性的84CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）CD8+CTL間接激活機(jī)CD8+CTL

直接激活機(jī)制*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號1、2，激活

CD8T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。Th細(xì)胞非依賴性的85CD8+CTL直接激活機(jī)制*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)第三節(jié)

T細(xì)胞的免疫效應(yīng)與轉(zhuǎn)歸介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞Th細(xì)胞CTL細(xì)胞Th1Th2Th17Tfh抑制或清除記憶86第三節(jié)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)與轉(zhuǎn)歸介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞T一、Th細(xì)胞的免疫效應(yīng)(一)Th1細(xì)胞的效應(yīng)主要有兩種效應(yīng)：1）通過直接接觸誘導(dǎo)CTL分化2）通過釋放細(xì)胞因子募集和活化單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，又稱單個(gè)核細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)或遲發(fā)型炎癥反應(yīng)。87一、Th細(xì)胞的免疫效應(yīng)341、Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用

Th1細(xì)胞在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起重要作用。Th1可通過活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子而對胞內(nèi)寄生病原體加以清除。①激活巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞通過產(chǎn)生的IFN-等細(xì)胞因子，表面的CD40L與巨噬細(xì)胞表面CD40結(jié)合，向巨噬細(xì)胞提供激活信號。激活的巨噬細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)Th1效應(yīng)。②誘生并募集巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3和GM-CSF，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為單核細(xì)胞；TNF-α、LTα和MCP-1等，可分別誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而穿越血管壁趨化到局部組織。881、Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用352、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1、Th2、CTL和NK細(xì)胞增殖。IFN-還可促B細(xì)胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體IgG2a，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬。3、Th1對中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生的LT、TNF-α可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。892、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用36（二）Th2細(xì)胞的效應(yīng)

1、輔助體液免疫應(yīng)答

如IL-4、5、10、13等。

2、參與超敏反應(yīng)性炎癥

Th2分泌的CK可激活肥大細(xì)胞、嗜堿和嗜酸粒細(xì)

胞，參與超敏反應(yīng)的發(fā)生和抗寄生蟲感染。90（二）Th2細(xì)胞的效應(yīng)37（三）Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-22、IL-21，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌多種細(xì)胞因子：①分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化和募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞；②分泌G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子，并可刺激骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多髓樣細(xì)胞；③分泌IL-1、IL-6、TNF-和PGE2等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。因此，Th17參與了炎癥反應(yīng)、感染性疾病以及身免疫性疾病的發(fā)生。91（三）Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性Th17細(xì)胞分泌IL-17、I（四）Tfh的效應(yīng)

分泌IL-21，并通過表達(dá)CD40L和ICOS與B細(xì)胞的CD40和ICOSL相互作用，輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心的存活、增殖、分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力的成熟。92（四）Tfh的效應(yīng)

分泌IL-21，并通過表達(dá)CD40L和I（一）CTL殺傷靶細(xì)胞的過程1、效-靶細(xì)胞的結(jié)合階段：

-效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合2、CTL的極化：

TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布3、致死性攻擊：

二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)93（一）CTL殺傷靶細(xì)胞的過程二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)40InteractionofTcellswiththeirtargets94InteractionofTcellswiththCTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性95CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制（二）CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制（途徑）1、穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素(perforin)→靶細(xì)胞壞死顆粒酶(granzyme)→靶細(xì)胞凋亡

2、死亡受體途徑

FasL

/Fas和TNF/TNFRI，通過激活胞內(nèi)胱天蛋白酶參與的細(xì)胞途徑，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。96（二）CTL殺傷