原料藥工藝變更課件

化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

主要內(nèi)容一、概述二、變更研究的分類和基本原則三、變更研究的總體思路四、原料藥制備工藝變更的幾種情況五、原料藥工藝變更研究的主要思路六、原料藥工藝變更研究的分類及申報(bào)資料要求七、結(jié)語一.概述

變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”－－“變化是唯一的永恒”

變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。

Changemaygenerate“risk”－－變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險(xiǎn)”(二)補(bǔ)充申請(qǐng)近三年來的申報(bào)情況

2008年:國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中補(bǔ)充申請(qǐng)為2274件，占申報(bào)總數(shù)的51.9%2009年:國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中補(bǔ)充申請(qǐng)為2792件，占申報(bào)總數(shù)的54.4%2010年:國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中補(bǔ)充申請(qǐng)為2433件，占申報(bào)總數(shù)的58.8%

補(bǔ)充申請(qǐng)

是完善藥品注冊(cè)工作的重要內(nèi)容分析申報(bào)量不斷增加的原因:相關(guān)注冊(cè)法規(guī)的出臺(tái)藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題提升產(chǎn)品質(zhì)量三層管理:---國(guó)家局審批事項(xiàng):18項(xiàng)---省局審批事項(xiàng)、國(guó)家局備案事項(xiàng):11項(xiàng)---省局備案事項(xiàng):7項(xiàng)10.進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。11.申請(qǐng)藥品組合包裝。12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。13.修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。14.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證的登記項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。15.改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。16.改變進(jìn)口藥品的國(guó)外包裝廠。17.進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝。18.其他。23.改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。24.變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。25.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書。26.補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容。27.按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。28.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。29.其他省局備案的事項(xiàng)30.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容。32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。36.其他與補(bǔ)充申請(qǐng)配套的相關(guān)規(guī)定《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

第八章補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批

第一百一十七條對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其《藥品注冊(cè)批件》附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。

藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定關(guān)于印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)第四節(jié)補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查第三十條按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充申請(qǐng)，凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)填寫《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》和《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其《藥品注冊(cè)批件》組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第三十一條按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充申請(qǐng)，凡生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)填寫《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門將申報(bào)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

可能涉及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的補(bǔ)充申請(qǐng):

---技術(shù)轉(zhuǎn)讓---變更處方---變更工藝

藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查第十一條對(duì)于仿制藥申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)將臨床試驗(yàn)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，并報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。第十二條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查后，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)將《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告》連同《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的其他資料一并送交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。與補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)的技術(shù)文件----已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）---國(guó)食藥監(jiān)注[2008]242號(hào)二OO八年五月本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。變更是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。---借鑒FDA、EMEA、TGA的分類方式和技術(shù)要求---總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)---結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀---變更所帶來的“風(fēng)險(xiǎn)”－－標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)指導(dǎo)原則變更分類的考慮國(guó)際通行的變更研究原則按程度分類對(duì)藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響國(guó)外指導(dǎo)原則的調(diào)研：

歐盟EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即:

TypeIA變更-----屬于微小變更，無需進(jìn)行評(píng)價(jià)，也稱為“告知并實(shí)施”的變更;

TypeIB變更-----屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)，屬于“告知、等待并實(shí)施”的變更。I類變更涉及47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。

美國(guó)FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類:

顯著變更（AMajorChange)----指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng)FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（PriorApprovalSupplemnet）。

中度變更（AModerateChange)-----一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前30天向FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果FDA在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)無異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為30天后生效的變更（Supplement-ChangesBeingEffectedin30Days）。另一類中度變更是在FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為立即生效的變更（aSupplement-ChangesBeingEffected）。如果FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更，F(xiàn)DA會(huì)在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷售變更后產(chǎn)品。微小變更（AMinorChange)----對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（annualreport）中詳細(xì)闡述這種變更即可。

澳大利亞TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類：

A類變更-----執(zhí)行時(shí)只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。該類變更實(shí)際上屬于“告知并實(shí)施”的變更，或不需要通知即可實(shí)施的變更。

B類變更-----由申辦人自我評(píng)估（self-assessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知TGA，B類每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于B類變更研究驗(yàn)證工作，TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。

C類

變更-----執(zhí)行前需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)（PriorApprovalRequied）。

FDA、EMEA、TGA的共性：通過不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。ICH--建立“變更控制系統(tǒng)

”ICH-Q7A關(guān)于變更控制的規(guī)定:提出建立變更控制系統(tǒng)，將可能影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更劃分20種類別，并對(duì)每一類變更進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的評(píng)估

建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別

制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時(shí)，首先應(yīng)對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別進(jìn)行劃分，建議至少要考慮以下20種類別：1）原料；2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3)設(shè)施；4)支持系統(tǒng)；5)設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）；6)工藝步驟；7)產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗(yàn)期和有效期；8)標(biāo)簽和包裝材料；9)遵守cGMP；10)受變更影響的產(chǎn)品；11)法規(guī)影響；12)驗(yàn)證影響；13)批放行影響；14)驗(yàn)證的檢測(cè)方法；15)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更；16)培訓(xùn)影響；17）文件變更；18）年度產(chǎn)品審評(píng)；19）其他生產(chǎn)場(chǎng)所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者；20）變更分類通過評(píng)估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。在變更控制系統(tǒng)運(yùn)作過程中，應(yīng)仔細(xì)地評(píng)估每一個(gè)變更對(duì)藥品質(zhì)量的潛在影響，這將有利于企業(yè)在實(shí)施變更前充分認(rèn)識(shí)到變更可能帶來的影響，繼而采取有效的控制措施。

原料

會(huì)對(duì)原料產(chǎn)生影響的變更可以來自企業(yè)內(nèi)部，也可以來自企業(yè)外部:---在某些情況下，企業(yè)內(nèi)部會(huì)改變現(xiàn)有的原料等級(jí)或來源，增加或替換原料---另外一種情況是原料的供應(yīng)商告知企業(yè)變更了某種原料當(dāng)這類情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)變更控制系統(tǒng)，分析原料變更的原因及可能造成的影響

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化經(jīng)常反映在受影響產(chǎn)品的檢驗(yàn)分析報(bào)告單上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化要求企業(yè)對(duì)分析、環(huán)境和生物檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)估，并提供書面的報(bào)告以證明這些變化同時(shí)，變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該告知相關(guān)的部門，以確保生產(chǎn)操作規(guī)程得到相應(yīng)的變更

設(shè)備

在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備，應(yīng)該進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證一旦設(shè)備發(fā)生變更，應(yīng)該進(jìn)行有效的變更控制。首先列出設(shè)備的具體檢測(cè)項(xiàng)目，經(jīng)QA審核批準(zhǔn)后，開始對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)調(diào)整。QA應(yīng)對(duì)檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，形成完整的評(píng)估報(bào)告，最后作出是否批準(zhǔn)變更的決定。工藝步驟

應(yīng)該對(duì)藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證，然后制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時(shí)，需要實(shí)施再驗(yàn)證通過審查工藝參數(shù)是否在允許的范圍內(nèi)，確認(rèn)工藝流程是否處于受控狀態(tài)工藝驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)組織實(shí)施工藝變化的再驗(yàn)證，并評(píng)估工藝步驟的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等產(chǎn)生的影響，編制驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告交由企業(yè)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或由他們指定的人員進(jìn)行審查，經(jīng)批準(zhǔn)合格后，方可實(shí)施變更

全面有效的變更控制系統(tǒng)能夠:---降低企業(yè)因變更引起的可避免的風(fēng)險(xiǎn)---提高變更實(shí)施的成功率---增強(qiáng)企業(yè)管理體制的規(guī)范性和嚴(yán)肅性

主要啟示:1)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架----應(yīng)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行分類管理;

2)建立變更控制系統(tǒng)----降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn)保證產(chǎn)品質(zhì)量

分類原則:補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)分為三類：第一類----微小變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響;第二類----中度變更，須通過相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響;第三類----較大變更，須通過系列的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

I類變更：微小變更，風(fēng)險(xiǎn)小在設(shè)定前提條件下的變化，對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響。

Eg：在不降低試劑、起始原料質(zhì)量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來源。II類變更：中度變更，有一定風(fēng)險(xiǎn)

在限度條件下，對(duì)于可能的風(fēng)險(xiǎn)有足夠認(rèn)識(shí)，且通過一定的（藥學(xué)）研究工作可以排除風(fēng)險(xiǎn)。

Eg:在藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變的前提下，變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，可能會(huì)對(duì)變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)產(chǎn)生影響。III類變更：較大變更，風(fēng)險(xiǎn)大對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)難以預(yù)知或程度難以判定，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

Eg：變更原料藥的合成路線，由路線A變更為路線B--注冊(cè)現(xiàn)象分類——根據(jù)變更中對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響---對(duì)生產(chǎn)關(guān)鍵關(guān)節(jié)的影響

如合成工藝是否涉及最后一步中間體？---對(duì)質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響

如不降低產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的包材變更II類---制劑特性與質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)管理的考慮

如是否屬于無菌制劑、治療指數(shù)低的口服制劑、緩釋制劑等？

前提條件的設(shè)定——保證變更前后藥品質(zhì)量、有效性一致

---與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)一致如溶出度/釋放度、原料藥粒度、晶型---保持質(zhì)量一致

如雜質(zhì)的一致性，新雜質(zhì)？如穩(wěn)定性不應(yīng)下降---制劑特性

如是否屬于無菌制劑、治療指數(shù)低的口服制劑、緩釋制劑等？---關(guān)鍵環(huán)節(jié)

如合成工藝是否涉及最后一步中間體？如制劑工藝是否涉及關(guān)鍵環(huán)節(jié)？如注射劑工藝變更是否影響無菌保證水平？分類管理是補(bǔ)充申請(qǐng)研究和技術(shù)

評(píng)價(jià)的核心

根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響對(duì)變更進(jìn)行分類管理——補(bǔ)充申請(qǐng)研究工作的核心對(duì)變更引起的風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行評(píng)估，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)考慮——技術(shù)評(píng)價(jià)工作中需要特別關(guān)注對(duì)一些未明確的變更？—技術(shù)分類，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估—重點(diǎn)關(guān)注、控制風(fēng)險(xiǎn)高的變更隨認(rèn)識(shí)深入和審評(píng)積累，后續(xù)的完善和修訂

三.變更研究的總體思路思路之一:藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準(zhǔn)確的了解;生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響;

對(duì)每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證;

要求:藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析:評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即----變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。

需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。

思路之二:全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響

藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項(xiàng)變更不但可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)?duì)安全性和有效性帶來全面的影響。有時(shí)，變更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。

這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)

明確變更目的評(píng)估變更程度關(guān)注關(guān)聯(lián)變更驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響變更研究的關(guān)注點(diǎn)---

明確變更目的變更的原因擬變更的項(xiàng)目及內(nèi)容變更的合理性、可行性

評(píng)估變更程度變更的項(xiàng)目和內(nèi)容“風(fēng)險(xiǎn)分析”－－變更可能對(duì)藥品品質(zhì)產(chǎn)生的影響依據(jù)限定條件評(píng)估變更程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案和試驗(yàn)關(guān)注關(guān)聯(lián)變更產(chǎn)品某一項(xiàng)變更所引發(fā)的其它變更對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行分析和評(píng)估尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更－－“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最大化”

驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響分析變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響依據(jù)變更內(nèi)容和程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案發(fā)生關(guān)聯(lián)變更時(shí)，需要注意驗(yàn)證研究的全面性驗(yàn)證并評(píng)估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同、臨床治療等效如變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性有明顯影響，需要進(jìn)行系統(tǒng)研究，證明所實(shí)施的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響實(shí)例1：XXXX片劑變更目的：主藥對(duì)水分比較敏感，解決生產(chǎn)及貯存過程中主藥降解問題變更項(xiàng)目：生產(chǎn)工藝原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設(shè)備進(jìn)行，現(xiàn)均在Forberg一步混合干燥器中進(jìn)行，大幅縮短干燥時(shí)間，減少主藥的降解關(guān)聯(lián)變更：（1）變更藥品處方，改變?cè)幏街休o料的用量（2）變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度，增訂水分檢查等變更程度（1）工藝變化：生產(chǎn)設(shè)備改變和生產(chǎn)過程（如混合時(shí)間、干燥時(shí)間）的變化屬于II類變更；干燥方式等的改變屬于III類變更（2）處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計(jì)算在4％以下，屬于II類變更的范疇（3）標(biāo)準(zhǔn)變化：修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度、增訂水分檢查等屬于II類變更；修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法等屬于III類變更驗(yàn)證研究（1）對(duì)變更后生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和評(píng)估，結(jié)果顯示變更后工藝穩(wěn)定，片劑質(zhì)量符合要求（2）有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定方法的驗(yàn)證，結(jié)果顯示修訂后的方法更為合理（3）變更前后產(chǎn)品溶出曲線比較，結(jié)果顯示溶出行為基本一致（4）新工藝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，結(jié)果顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性未發(fā)生改變

結(jié)合其它驗(yàn)證研究工作分析：工藝變更有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更可以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量變更前后產(chǎn)品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒有明顯改變－－變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響

實(shí)例2.定量吸入氣霧劑中將CFC→HFA

變更目的：新型拋射劑氫氟烷烴(HFA)不含氯，不破壞大氣臭氧層，從環(huán)保角度,對(duì)全球氣候變暖的影響明顯低于氯氟烷烴(CFC)變更項(xiàng)目：

1)變更處方中拋射劑的用量

由于CFC和HFA在溶解性和蒸氣壓上的明顯差異，在變更拋射劑時(shí)需要對(duì)氣霧劑的處方進(jìn)行必要的研究和篩選，優(yōu)化拋射劑的用量;2)因拋射劑種類的變更,溶液型氣霧劑，可能會(huì)使主藥的分散狀態(tài)發(fā)生變化，為保證藥物能完全溶解，需要在處方中添加適當(dāng)?shù)闹軇绫嫉?。此類變更屬于II類變更，不僅需要對(duì)處方工藝、質(zhì)量研究進(jìn)行詳細(xì)的研究，而且可能需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持變更后產(chǎn)品的療效;

3）

灌裝工藝

因兩種拋射劑在蒸氣壓上的差異，需在灌裝工藝上做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。需要對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行完整的實(shí)驗(yàn)研究說明工藝的變化是否在會(huì)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響;4）

質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

由于拋射劑蒸氣壓和溶解性能的差異，在產(chǎn)品的質(zhì)量上最直接的表現(xiàn)就是每撳主藥含量、霧滴粒度分布以及噴霧模式的差異，而這些差異對(duì)于吸入氣霧劑的療效可能產(chǎn)生明顯的影響，所以拋射劑變更后需要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行全面的研究，并根據(jù)研究結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男拚?

5）療效的變化

由于HFA-氣霧劑的蒸氣壓較CFC-氣霧劑高，HFA-氣霧劑噴射速度即使比CFC-氣霧劑降低1/3，亦可產(chǎn)生更細(xì)的霧滴，霧化粒子的MMAD僅為1～3μm，減小了霧滴在口咽部的沖擊與被截留量，使其在氣道中的沉積范圍更廣，且更傾向于沉積在肺的周邊部位，達(dá)到大中小氣管,因而HFA-氣霧劑輸送到肺部的有效藥物量比CFC-氣霧劑高，有可能減小給藥劑量。因此需對(duì)新制劑在體內(nèi)的分布、代謝、安全和有效性進(jìn)行重新評(píng)估;6)由此帶來的穩(wěn)定性和容器相容性等方面的研究和考察工作。

思路之三:關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用----

中試以上規(guī)模的樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）----一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)----一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目還需符合相關(guān)技術(shù)要求。

總體思路

結(jié)構(gòu)不能改變

質(zhì)量不能降低

穩(wěn)定性不能降低

四.原料藥制備工藝變更的幾種情況地位原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。作用設(shè)計(jì)并打通工藝路線，制備目標(biāo)化合物優(yōu)化工藝路線，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位關(guān)聯(lián)關(guān)系原料藥制備工藝質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證安全有效性制劑處方工藝穩(wěn)定性研究

工藝變更的必然性獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是研究的終點(diǎn)目的圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝路線中試放大研究，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控和合理通過對(duì)工藝數(shù)據(jù)的積累和分析，建立產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制體系產(chǎn)品自身要求的提高和變遷外部環(huán)境要求的不斷提高工藝變更的目的

保證產(chǎn)品質(zhì)量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整擴(kuò)大再生產(chǎn):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。商業(yè)利潤(rùn)：降低成本，提高收率，增加利潤(rùn)，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)家政策：環(huán)保和勞保專利保護(hù)：避免專利侵權(quán)，申報(bào)專利保護(hù)工藝路線…

（1）工藝路線的變更：由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化,目的:----提高產(chǎn)品質(zhì)量;----降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤(rùn);----環(huán)保和勞保的需要;----避免專利侵權(quán)的需要;

實(shí)例1.d生物素(維生素H)----提高產(chǎn)品質(zhì)量原工藝—化學(xué)拆分合成法改進(jìn)后的工藝—不對(duì)稱催化實(shí)例2.黃連素

----提高產(chǎn)品質(zhì)量

原合成線路較長(zhǎng)，且產(chǎn)品純度不好，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。后采用新的工藝路線,設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功,產(chǎn)品純度大大提高。實(shí)例3.紫杉醇

----降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤(rùn)紫杉醇：二萜類化合物最早由太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥目前主要來源于紅豆杉屬植物理化性質(zhì)英文名：Paclitaxel,Taxol?分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml穩(wěn)定性：pH4～8穩(wěn)定；pH<4較穩(wěn)定；pH>8易分解；在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；紫杉醇研發(fā)過程年代進(jìn)展1958開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968從紅豆杉中分離出紫杉醇1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機(jī)制1983臨床Ⅰ試驗(yàn)1985臨床II期1991臨床III期1992FDA批準(zhǔn)上市本品為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎(jiǎng).市場(chǎng)需求抗癌一線用藥

銷售額年增長(zhǎng)率5億美元

理論需求量

2g/人,500萬人/年

1000kg/年實(shí)際銷量

350kg/年紫杉醇供需相差十分懸殊

圖1：國(guó)際紫杉醇原料藥需求走勢(shì)圖（單位：公斤）圖2：國(guó)際紫杉醇銷售額（億美元）紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題上游產(chǎn)業(yè)—藥源問題

下游制劑產(chǎn)業(yè)藥效（活性、水溶性）安全性生物相容性藥源問題紅豆杉

國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一生長(zhǎng)緩慢分布有限Taxol含量低

樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵樹=10噸樹皮=1kgTaxol=500病人

藥源問題解決辦法（一）人工栽培采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗尋找紅豆衫的替代物

從紅豆杉非樹皮部位提取其他產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點(diǎn)：生長(zhǎng)周期縮短簡(jiǎn)便、直接缺點(diǎn)：1、紫杉醇含量低生長(zhǎng)緩慢2、提取工藝復(fù)雜藥源問題解決辦法（二）化學(xué)合成全合成1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作為半合成原料獲得紫杉醇新方法用10-DAT

缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜（11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和7步分離）缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴3、總收率太低（2%）優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、提取相對(duì)容易，充分利用再生資源2、產(chǎn)率高3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn)4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造藥源問題解決辦法（三）生物方法組織和細(xì)胞培養(yǎng)微生物發(fā)酵生物合成

優(yōu)點(diǎn)：1、擺脫自然因素，可長(zhǎng)期穩(wěn)定生長(zhǎng)2、適應(yīng)市場(chǎng)、方便調(diào)節(jié)3、成分簡(jiǎn)單，有利于分離純化4、成本低、生長(zhǎng)周期短5、為半合成提供原料6、有望工業(yè)化生產(chǎn)未來發(fā)展方向紫杉醇生產(chǎn)植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法Bristol-MyersSquibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)-植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol實(shí)例4.透明質(zhì)酸鈉

----降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤(rùn)

透明質(zhì)酸鈉,又稱玻璃酸鈉（hyaluronicacid,HA）,是一種線性大分子黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復(fù)交替連接構(gòu)成。

HA廣泛分布于動(dòng)物和人體結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高。它在溶液中呈現(xiàn)無規(guī)則卷曲狀態(tài)并具有獨(dú)特的流體力學(xué)特性賦予其重要的物理特性，即高度粘彈性、可塑性、滲透性和良好的生物相容性。在臨床中的應(yīng)用1.在眼科方面的應(yīng)用

1.1在眼用制劑中的應(yīng)用

作為藥物載體,可使藥液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，可減少用藥次數(shù)，療效顯著提高。由于HA的保濕性和潤(rùn)滑性，明顯緩解了眼部的干、痛、癢、澀等臨床癥狀。

1.2在眼科手術(shù)中的應(yīng)用

涂布于角膜內(nèi)皮，形成保護(hù)膜，可保護(hù)角膜內(nèi)皮免受手術(shù)過程中的器械損傷;減緩手術(shù)過程器械及晶體的運(yùn)動(dòng)速度，減少可能造成的組織損傷;粘附于較小的出血點(diǎn)可起到止血作用;為手術(shù)者提供了清晰的手術(shù)視野。1.2.1青光眼手術(shù)

1.2.2白內(nèi)障手術(shù)

1.2.3眼外傷

1.2.4視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù)

1.2.5角膜移植術(shù)

制備成本較高:

化妝品級(jí)HA每公斤約需5000美元;醫(yī)療用品級(jí)HA每公斤則高達(dá)200000美元。

新的生產(chǎn)工藝之一

微生物發(fā)酵法:

以獸疫鏈球菌（Streptoccuszooepidemicus）變異株為出發(fā)菌株,利用現(xiàn)有資源—玉米淀粉為原料，經(jīng)糖化后制取粗葡萄糖液為發(fā)酵液，再?gòu)陌l(fā)酵液分離純化得HA。

2.3噸左右的玉米淀粉，產(chǎn)量可以達(dá)到30kg，綜合成本為1萬元/公斤。目前我國(guó)有十幾家生產(chǎn)企業(yè)采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)HA，主要有:山東福瑞達(dá)生物化工有限公司、浙江瑞邦制藥廠、上海聚源生物科技有限公司、江蘇無錫柯蘭精細(xì)化學(xué)品廠、山東東營(yíng)東辰集團(tuán)公司、江蘇吳江振興生物制品廠、杭州嘉偉生物制品有限公司、重慶團(tuán)結(jié)生化制品有限公司等等。

新的生產(chǎn)工藝之二

人工合成法:

使用生物高分子合成“透明質(zhì)酸氧氮雜環(huán)戊烯衍生物”，然后添加水和降解酶（羊或牛的精巢透明質(zhì)酸酶），制造出衍生物和酶的復(fù)合體，清除其中的酶，就合成了HA粗品，再進(jìn)行沉淀、分離和精制。人工合成的HA與天然HA在質(zhì)量上沒有差別。新的生產(chǎn)工藝之三

基因重組法:

基因工程生產(chǎn)HA是一種非常先進(jìn)的方法。將帶有HA遺傳信息的基因植入微生物體內(nèi)，并使之發(fā)生作用。此方法生產(chǎn)HA還只是有少數(shù)廠家能夠做到，也不很成熟。但此法將是未來生產(chǎn)HA的大趨勢(shì)，成本會(huì)降低，質(zhì)量會(huì)提高。并可在生產(chǎn)過程中對(duì)HA分子量進(jìn)行控制，制造出特定分子量的產(chǎn)品，使產(chǎn)品更加細(xì)化，適合于各行業(yè)比較專業(yè)的應(yīng)用。實(shí)例5.左氧氟沙星-

---降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤(rùn)

系氧氟沙星的光學(xué)活性左旋異構(gòu)體。

該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細(xì)菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。

原合成工藝:

路線步驟長(zhǎng),收率低

中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國(guó)內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn):采用微生物或酶作用下的拆分法一步確定光學(xué)異構(gòu)體。-----利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。

經(jīng)SFDA新藥審評(píng)委員會(huì)審評(píng)，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按重大工藝改進(jìn)批準(zhǔn)生產(chǎn)。獲得2002年上海科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。實(shí)例6.a-溴代異丁酸叔丁酯

----環(huán)保和勞保的需要

哈藥集團(tuán)制藥總廠----

頭孢他啶中間體a-溴代異丁酸叔丁酯的

新合成方法

將原來的“溴代-?；?酯化”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了“?；?酯化-溴代”的新工藝方法：

首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到a-溴代異丁酸叔丁酯。用該新工藝合成的a-溴代異丁酸叔丁酯,優(yōu)化了反應(yīng)條件，減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染，最終收率達(dá)到88.1％。

實(shí)例7.奧氮平的合成工藝-

---避免專利侵權(quán)的需要

美國(guó)伊萊利利公司于1991年4月申請(qǐng)?jiān)撈分袊?guó)專利路線ZL91103346.7,披露的奧氮平的合成工藝如圖1;國(guó)內(nèi)XX制藥有限公司在SFDA申報(bào)的奧氮平的合成工藝如圖2;2003年4月美國(guó)伊萊利利公司曾狀告XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。圖1.專利路線圖2.非專利路線

國(guó)內(nèi)XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性差別:a.XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個(gè)保護(hù)基團(tuán)（芐基），對(duì)此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少。這是個(gè)新的、不同于伊萊利利公司的專利中描述的方法;b.引入新的基團(tuán)對(duì)仲氮部位進(jìn)行保護(hù)，起始物也已不同;c.新產(chǎn)物與N-甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，由于雜質(zhì)的減少使得N-甲基哌嗪的投料變得準(zhǔn)確，減少了浪費(fèi),避免影響其質(zhì)量和藥效，或有其他不良影響。(2)所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化

在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于供應(yīng)商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，因此可能需要調(diào)整工藝條件。

小試與工藝放大的差異條件小試工藝放大設(shè)備玻璃儀器不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑一類溶劑或毒性較大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì)較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的勻質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌漿類型＆攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響熱量傳導(dǎo)較易實(shí)現(xiàn)需提高供熱/冷設(shè)備的功率＆效率，嚴(yán)格檢測(cè)不同位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑純度級(jí)別較高工業(yè)級(jí)的原料新生成雜質(zhì)原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留量控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變?nèi)龔U處理量小，易處理量大突出問題:

采用特殊的專用中間體

-----外購(gòu)的化工產(chǎn)品

a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；b.購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。

外購(gòu)中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致;直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量;有時(shí)也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。對(duì)上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對(duì)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。

SFDA 從2006年下半年開始進(jìn)行了專項(xiàng)部署-----全面開展藥品生產(chǎn)工藝和處方的核定工作。

(7月6日~7日全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作座談會(huì))

藥品監(jiān)管部門通過生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn):

不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購(gòu)半成品；變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)；用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。

給藥品質(zhì)量帶來安全隱患。

（3）工藝路線的條件發(fā)生變化

由于工業(yè)化生產(chǎn)的需要，反應(yīng)容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應(yīng)時(shí)間等的變化，勢(shì)必影響到反應(yīng)條件的變更。

（4）其他變更：更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變,反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。實(shí)例:匹伐他汀鈣制備工藝

09A-8→09A-9

此步系立體選擇性反應(yīng),需超低溫(-78℃)來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。放大生產(chǎn)中,擬采用20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器,采用超低溫冷卻循環(huán)泵,對(duì)反應(yīng)釜夾套提供-78℃冷卻循環(huán)液。需驗(yàn)證----該反應(yīng)裝置是否可滿足生產(chǎn)放大的要求,是否會(huì)影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。四.原料藥工藝變更研究的主要思路主要思路

原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來判斷。

關(guān)注之一:化合物結(jié)構(gòu)的變化

重點(diǎn)---

骨架結(jié)構(gòu)是否一致構(gòu)型是否變化混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化

例如:

遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示生產(chǎn)工藝是否相同?特別是重結(jié)晶工藝是否相同?產(chǎn)品是否含結(jié)晶水?是否有多晶型問題?例如:一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體（S，R）和（R，S），對(duì)映異構(gòu)體（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對(duì)稱合成引入的，因此，對(duì)于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。

關(guān)注之二:產(chǎn)品質(zhì)量不能降低

雜質(zhì)譜

有關(guān)物質(zhì)：原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物…

殘留溶劑

無機(jī)雜質(zhì)：熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、特定離子（酸根）…

物理性質(zhì)

粒度晶型

含量

純度組份共存物（1）雜質(zhì)譜的變化情況a.有機(jī)雜質(zhì)（起始原料、試劑引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物…等）b.有機(jī)溶劑c.無機(jī)雜質(zhì)(熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子…)

a.有機(jī)雜質(zhì)：重點(diǎn)考察---

是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)雜質(zhì)水平發(fā)生變化情況雜質(zhì)譜分析：種類、來源、結(jié)構(gòu)、含量…

雜質(zhì)對(duì)比－風(fēng)險(xiǎn)控制的有效舉措新出現(xiàn)的雜質(zhì)、超量雜質(zhì)方法統(tǒng)一代表性批次和規(guī)模

雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化－安全性保證的前體、減少變更研究的復(fù)雜性雜質(zhì)變化的必然性－工藝變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)（原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑和溶劑…）的必然變化

雜質(zhì)分析方法分析工藝特點(diǎn)，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗(yàn)證原分析方法對(duì)工藝變更后的適用性。必要時(shí)依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立新的雜質(zhì)分析方法。

工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同變更后中間體中未檢出0.1%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；實(shí)例1:布洛芬工藝采用新工藝后----新雜質(zhì)命名：

1-（4-異丁苯基）乙醇副產(chǎn)物毒物數(shù)據(jù)庫中警惕結(jié)構(gòu)實(shí)例2.原料藥XXX為繞開專利,變更了制備工藝路線。雜質(zhì)譜分析---可能會(huì)產(chǎn)生具遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物：需要作的研究工作:

－－鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)－－采用適宜的分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證;－－根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)－－確定該雜質(zhì)的含量限度,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制b.有機(jī)溶劑：根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。如果有機(jī)溶劑種類增加，需要提供相應(yīng)的研究資料。

c.無機(jī)雜質(zhì)：分析無機(jī)雜質(zhì)的變化情況;重點(diǎn)---重金屬、熾灼殘?jiān)⑻囟x子等。

無機(jī)雜質(zhì)多由生產(chǎn)過程中引入，一般包括以下幾種途徑：a、起始原料引入，特別是復(fù)雜的原料（有機(jī)物），可從該起始原料的合成路線、中間體檢測(cè)報(bào)告得出信息；b、反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物或未反應(yīng)完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等；c、生產(chǎn)過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。

雜質(zhì)限度：變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行;一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。

當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：

（1）變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無機(jī)雜質(zhì)符合《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。

（2）物理性質(zhì)(粒度、晶型等)的變化情況

原料藥的精制工藝與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān)

重點(diǎn):

粒度、晶型(包含水合物、溶劑化物及無定形物)其他物理性質(zhì)如:堆密度等

一般以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線。在此之前的變更對(duì)原料藥的物理性質(zhì)的影響較小

重點(diǎn)關(guān)注之一聚集狀態(tài)---“晶型”的變化

晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一。藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。

因工藝變更,帶來晶型變化,應(yīng)滿足以下條件:1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致;2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求;3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當(dāng)與原研產(chǎn)品生物等效;4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原產(chǎn)品。對(duì)于各晶型都易溶于水的藥物---研究重點(diǎn):新晶型原料藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控;原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求;

對(duì)于難溶性的藥物,若制劑為固體或半固體制劑—研究重點(diǎn):晶型不同是否會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響;是否會(huì)對(duì)臨床安全有效性產(chǎn)生影響;

重點(diǎn)關(guān)注之二

質(zhì)量特征---“粒度”的變化

用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥,其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大的影響,應(yīng)檢查原料藥的粒度和粒度分布,并規(guī)定其限度。變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較如結(jié)果顯示晶型及粒度等符合標(biāo)準(zhǔn)要求,則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同（3)含量(純度、組份、共存物)變化情況植物提取、生物合成、合成多肽…純度－含量高低、工藝優(yōu)劣組份－種類變化、比例范圍共存物－工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量

（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況

考察項(xiàng)目是否需要增加;由于制備工藝發(fā)生了改變，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)限度、方法可能會(huì)變化，有機(jī)溶劑殘留和無機(jī)雜質(zhì)也會(huì)變化;需要根據(jù)這些變化，考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化;特別是對(duì)于有關(guān)物質(zhì)，如果限度放生了變化，應(yīng)有充分的依據(jù)。

如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的。應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的工作。五.原料藥工藝變更研究的分類和申報(bào)資料要求SFDA對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)分類原則:分為三類：第一類----微小變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響;第二類----中度變更，須通過相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響;第三類----較大變更，須通過系列的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

變更的分類－Ⅰ類變更(1)變更試劑、起始原料的來源(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(1)變更試劑、起始原料的來源:

變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。

實(shí)例1:

維生素E中間體----

所用起始原料原來由國(guó)外進(jìn)口，為節(jié)約成本，改為由國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)。經(jīng)對(duì)兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)的質(zhì)量與國(guó)外的一致。因此，采用國(guó)產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低，可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。

(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更主要包括---

a.增加試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目;b.提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求;

c.改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。

如:所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查。起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用TLC的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法。實(shí)例:巴洛沙星檢查項(xiàng)目控制方法及限量熔點(diǎn)179－181℃；含量>99%（HPLC法）有關(guān)物質(zhì)

雜質(zhì)Ⅰ<0.1%雜質(zhì)Ⅱ<0.1%雜質(zhì)Ⅲ<0.1%

甲苯殘留量

<0.089%二氯甲烷殘留量<0.06%對(duì)于這類變更，實(shí)際上提高了對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)增加的方法或變更方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證，以考察方法是否可行。變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

變更試劑、起始原料來源11,2,6

提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)21,3,4,5,6前提條件1不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。2如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因。2列出新來源的具體單位及分析報(bào)告。3列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。5提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。6對(duì)變更后3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。如:補(bǔ)充申請(qǐng):

1)原料藥的制備所用起始原料由A廠變更為B廠;2)有關(guān)物質(zhì)檢查由TLC法變?yōu)镠PLC，標(biāo)準(zhǔn)其他方面沒有變化。需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作：

a.明確變更的目的b.提供起始原料的來源單位（B廠）、分析報(bào)告C.提供A、B廠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)d.對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行研究：HPLC的方法是否可行，進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證;并與原來的TLC法進(jìn)行比較，以證明HPLC法在專屬性、靈敏度優(yōu)于TLC法e.對(duì)該起始原料變更前后的質(zhì)量進(jìn)行比較f.提供變更后3批原料藥的檢驗(yàn)報(bào)告

通過以上研究工作可以判斷改變更是否可行。變更的分類－Ⅱ類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

這種變更包括----

a.減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目;b.或放寬限度;c.或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高;

前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低

如:這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查----a.因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；

實(shí)例:某原料藥改變了制備工藝，由甲苯→苯申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。

b.某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。

這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長(zhǎng)期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程質(zhì)控日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。

此類變更的前提條件是：----不涉及最后一步反應(yīng)中間體;

----變更后原料藥的質(zhì)量不得降低;

例如:擬將起始原料含量限度由98-102%修改為90-102%，需對(duì)使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已超出II類變更的范疇，需要按照III類變更的要求進(jìn)行更全面的研究。

如無充分的理由，

一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更

變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1,21,2,3前提條件1不涉及最后一步反應(yīng)中間體。2不應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因及合理性。2制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜。3對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。4對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。變更的分類－Ⅲ類變更

此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。包括:a.變更反應(yīng)條件;b.變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等;c.將原合成路線中的某中間體作為起始原料;

總體上----

此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性。另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。

此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作：

1)說明變更的原因，說明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)。

2)對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究和驗(yàn)證。

3)對(duì)有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等方法的適用性進(jìn)行研究，重新進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對(duì)方法進(jìn)行修訂完善。

4)對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。

5)對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。尤其是雜質(zhì)狀況。

如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況對(duì)變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比較研究。

6)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí)變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的依據(jù)。7)對(duì)變更工藝后1~3批原料藥進(jìn)行3~6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。研究中需注意以下問題：

1)在工藝變更的同時(shí)，可能會(huì)影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng)對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對(duì)比，故只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。

2)工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含測(cè)方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用新的制備工藝，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。

3)如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會(huì)影響制劑的效能和成型，則應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進(jìn)行對(duì)比研究，以證明兩者的等同。

如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，也不會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性。如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時(shí)應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究。

研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性及質(zhì)量變化的大小。如對(duì)比研究證明變化趨勢(shì)一致，則可援用原有效期。否則，應(yīng)根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結(jié)果重新確定有效期。

實(shí)例1.環(huán)丙沙星合成工藝

近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料:工藝路線發(fā)生了較大的變更：起始原料改變工藝路線變化

屬于三類變更

-----研究工作？

（1）明確變更的目的，變更后詳細(xì)工藝路線（包括操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況）

對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化進(jìn)行總結(jié)（列表）（2）對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究和驗(yàn)證

理論依據(jù)、實(shí)驗(yàn)依據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)-依據(jù)充分（3）對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的適用性進(jìn)行研究,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證

（4）原料藥的結(jié)構(gòu)研究

（5）變更前后原料藥的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究

（6）對(duì)3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)

（7）對(duì)變更工藝后1~3批原料藥進(jìn)行3~6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較實(shí)例2：桂利嗪（Cinnarizine）

變更內(nèi)容：合成路線未變，變更了工藝條件，包括反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)試劑/溶劑、加料順序等。特別關(guān)注：CP2005版檢查項(xiàng)BP2007版檢查項(xiàng)堿度氯化物干燥失重?zé)胱茪堅(jiān)亟饘賶A度溶液的澄清度與顏色有關(guān)物質(zhì)干燥失重灰分重金屬

研究工作:1)由于工藝條件發(fā)生改變,可能引起原料藥雜質(zhì)情況的變化;本品合成工藝的起始原料用到苯、哌嗪,有機(jī)溶劑增加使用了汽油等,其中苯為一類溶劑,汽油為混合溶劑,需進(jìn)行殘留檢查;由于工藝變更涉及到最后精制步驟,桂利嗪又為難溶性口服固體制劑原料藥,需進(jìn)行晶型、粒度等物理性質(zhì)的研究。2)需結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝,建立雜質(zhì)檢測(cè)方法,關(guān)注起始原料苯、哌嗪等殘留檢查;對(duì)兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。3)參照最新版國(guó)際通用藥典,修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果,增加有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑檢查等。4)對(duì)變更前后連續(xù)生產(chǎn)的三批桂利嗪進(jìn)行檢驗(yàn)。5)根據(jù)修訂完善后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),對(duì)兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的穩(wěn)定性對(duì)比研究。實(shí)例3.米非司酮生產(chǎn)工藝

米非司酮原生產(chǎn)工藝-----采用萘滿酮為起始原料,

3－縮酮為其中間體,經(jīng)多步反應(yīng)得到成品米非司酮。合成路線見下圖:現(xiàn)直接采用外購(gòu)中間體3－縮酮為起始原料,完成以下的反應(yīng)步驟。-----研究工作？

關(guān)注：

外購(gòu)中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致。

直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會(huì)關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。

第一.如果外購(gòu)中間體的合成路線與原工藝路線一致:a)首先予以明確，外購(gòu)中間體合成路線與原工藝路線的一致性；b)說明該中間體的生產(chǎn)單位;c)對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn);

第二.如果外購(gòu)中間體合成路線與原中間體工藝路線不一致，需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作: