再談人血白蛋白在重癥患者中的應(yīng)用課件

再談人血白蛋白在危重患者中的應(yīng)用2013-7-24主要內(nèi)容概述低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥與預(yù)后HSA在液體復(fù)蘇中的應(yīng)用HSA的其他用途人血白蛋白(humanserumalbumin，HSA)是由肝臟合成的一種小分子量、非糖基化、帶負(fù)電荷的血清蛋白，具有物質(zhì)結(jié)合、運輸、抗氧化以及酶活性等多種功能。Albumin:biochemicalpropertiesandtherapeuticpotential.Hepatology,2005,41(6):1211-1219.影響白蛋白合成的主要控制因素為:(1)可的松和甲狀腺激素水平；(2)內(nèi)環(huán)境的膠體滲透壓。胰島素、甲狀腺素、可的松刺激白蛋白產(chǎn)生，而生長激素雖然可以減少尿氮丟失，但對合成白蛋白沒有明顯的作用。滲透壓降低時肝細胞的白蛋白合成加速，分解代謝減慢；滲透壓超過正常則合成減慢，分解代謝加速。Serumalbumin:touchstoneortotem?Anaesthesia,1998;53:789-803白蛋白的合成量沒有限制，而且合成的白蛋白在體內(nèi)也不累積存儲。人體內(nèi)白蛋白總量為300克左右，約40%在血漿交換池中，60%位于血管外(與組織結(jié)合,不在循環(huán)內(nèi))。每天白蛋白在血管內(nèi)皮上以9-12g速率或人體總白蛋白的4%分解代謝。通過核素標(biāo)記蛋白可檢測體內(nèi)白蛋白內(nèi)皮上的分布。起初2h，毛細血管轉(zhuǎn)移交換率以每小時4.5%快速血漿清除，此分布的半衰期大約15h，然后以每日3.7%進行較慢的血漿清除，半衰期大約19d。TheroleofalbuminincriticalillnessBrJAnaeth,2000;85:599-610

正常情況下,白蛋白從毛細血管壁至組織間隙,通過淋巴系統(tǒng)重回到血管內(nèi)，白蛋白循環(huán)一次的半衰期是16h。白蛋白的毛細血管壁移動可由毛細血管轉(zhuǎn)移漏出率(TER)來測得,TER是每小時血管內(nèi)白蛋白的漏出率，大約4%~5%。TER由毛細血管和組織間隙的游離白蛋白濃度決定。白蛋白毛細血管通透率、溶解度、溶質(zhì)轉(zhuǎn)移與通過毛細血管壁的電荷有一定關(guān)系。血管內(nèi)皮表面(ESL)有一層血管內(nèi)皮表層，在電鏡下觀察呈0.4～1.2μm厚的膜，是防止蛋白質(zhì)漏出血管外的重要屏障。ESL由吸收的血漿白蛋白和內(nèi)皮細胞膜結(jié)合的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物與流動的血漿形成動態(tài)平衡。白蛋白與多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)合是由兩性白蛋白分子上攜帶正電荷的精氨酸、賴氨酸殘基與多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物上帶負(fù)電荷的硫酸基團通過靜電吸引而實現(xiàn)的。Contrastingeffectsofcolloidandcrystalloidresuscitationfluidsoncardiacvascularpermeability.Anesthesiology,2006,104(6):1223-1231.HSA是小分子蛋白，易溶于水，其表面的負(fù)電荷可吸引鈉離子，從而保留水分。每克白蛋白可產(chǎn)生5.5mmHg的COP，(每克球蛋白僅產(chǎn)生1.4mmHgCOP),可貢獻70%~80%的血漿膠體滲透壓。在血循環(huán)中,每克白蛋白可結(jié)合18mL水，能阻止液體從血管內(nèi)向血管外擴散。每5g白蛋白與100mL血漿或200mL全血保留循環(huán)內(nèi)水分的能力相當(dāng)。5%白蛋白為等滲白蛋白;20%、25%白蛋白為高滲白蛋白。維持膠體滲透壓結(jié)合轉(zhuǎn)運藥物白蛋白帶有19個高純負(fù)電荷,同時分子結(jié)構(gòu)中有77%的螺旋份額,對各有機和無機小分子均具有高度可逆性結(jié)合能力,能產(chǎn)生強大的運輸作用,如脂肪酸、激素、膽紅素、離子、一氧化氮、花生四稀酸代謝物和藥物等。因此,如果血漿中白蛋白的濃度下降則可能導(dǎo)致膽汁酸淤積,游離藥物濃度增加等,進而引起毒性反應(yīng)。糾正低蛋白血癥使臨床獲益也可能和此功能有關(guān)主要內(nèi)容概述低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥與預(yù)后HSA在液體復(fù)蘇中的應(yīng)用HSA的其他用途術(shù)后血漿白蛋白低下的原因很多：⑴外科患者術(shù)后蛋白處于高代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白分解代謝加速，合成代謝下降，造成持續(xù)的負(fù)氮平衡；⑵外科手術(shù)創(chuàng)傷早期患者身體存在全身性炎性反應(yīng)，大量的炎性介質(zhì)和細胞因子會使毛細血管內(nèi)皮細胞間隙增大，細胞膜通透性增加，部分白蛋白滲漏到組織間隙中，產(chǎn)生全身毛細血管滲漏綜合征，導(dǎo)致術(shù)后早期的低蛋白血癥。危重病人低白蛋白血癥最常見的原因可能是白蛋白的丟失及毛細血管滲透率增加致白蛋白血管內(nèi)外分布改變。正常情況下,白蛋白的合成和降解呈穩(wěn)態(tài)過程，輸注外源性白蛋白2h后約有10%的白蛋白開始進入血管外組織間隙,約20d后達到平衡。但危重病人的血漿白蛋白半衰期縮短至5.52-11.76dAlbuminkineticsinhypoalbuminemicpatientsreceivingtotalparenteralnutrition.JEPNJParenterEnteralNutr,1996;20(6):424當(dāng)應(yīng)激、外傷、膿毒癥時，盡管它的半衰期很長，血清白蛋白水平會降低。這與合成降低、分解代謝增加及血管內(nèi)外再分配有關(guān)。受傷和感染會導(dǎo)致血清白蛋白水平在3-7日降低大約1-1.5g/dlSerumalbumin:touchstoneortotem?Anaesthesia,1998;53:789-803李維勤等研究提示腹腔感染時，白蛋白mRNA表達受抑是低白蛋白血癥的重要原因，而內(nèi)毒素及其激活的細胞因子是介導(dǎo)白蛋白合成抑制的重要因素。腹腔感染時白蛋白濃度如此快速的下降,很難單獨用白蛋白合成減少來解釋。李維勤等研究推測在創(chuàng)傷感染的急性期，白蛋白快速從血管內(nèi)向血管外分布是介導(dǎo)白蛋白濃度快速下降的主要因素；而在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)態(tài)相對穩(wěn)定的階段，白蛋白合成減少和白蛋白分解增加是介導(dǎo)低白蛋白血癥的主要因素。主要內(nèi)容概述低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥與預(yù)后HSA在液體復(fù)蘇中的應(yīng)用HSA的其他用途從Medline、CochraneLibrary和EMBASE等數(shù)據(jù)庫收集到的71份組群研究提示:血清白蛋白濃度與患者的預(yù)后和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。白蛋白低于25g/L的危重患者并發(fā)癥發(fā)生率將提高4倍，病死率升高6倍。Associationofserumalbuminandmortalityrisk.JClinEpidemiol,1997,50:693-703.在急、慢性疾病時，血漿白蛋白含量與其死亡危險呈負(fù)相關(guān)。C-reactiveproteinandalbuminaspredictorsofallcauseandcardiovascularmortalityinchronickidneydisease.KidneyInt,2005,68(2):766-772擇期手術(shù)中低白蛋白血癥將增加感染、降低機體免疫等有關(guān)不良后果已被證實數(shù)年。來自大型的手術(shù)風(fēng)險研究結(jié)果提示，相比于病人其它的術(shù)前指標(biāo)，血清白蛋白濃度的高低可較好的預(yù)示患者的預(yù)后。PreoperativeserumalbuminlevelasapredictorofoperativemortalityandmorbidityArchSurg,1999;134:36-42白蛋白用于低血容量、休克、燒傷、手術(shù)、外傷、心肺旁路術(shù),急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、血液透析、急性肝衰竭及腹水等多種疾病的治療。PatientsurvivalafterhumanalbuminadministrationAnnInternMed，2001;135:149-164主要內(nèi)容概述低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥與預(yù)后HSA在液體復(fù)蘇中的應(yīng)用HSA的其他用途在美國，約25%的白蛋白是用于急性低血容量(如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血)患者，約12%的白蛋白用于其他原因的低血容量(如感染)。Thegood,thebad,andtheugly:shouldwecompletelybanishhumanalbuminfromourintensivecareunis?AnesthAnalg,2000,91:887895.Fifty-fivetrialsinvolvingsurgeryortrauma,burns,hypoalbuminemia,high-riskneonates,ascites,andotherindicationswereincluded.Albuminadministrationdidnotsignificantlyaffectmortalityinanycategoryofindications.

Foralltrials,therelativeriskfordeathwas1.11(95%CI,0.95to1.28).

Overall,noeffectofalbuminonmortalitywasdetected;anysucheffectmaythereforebesmall.Thisfindingsupportsthesafetyofalbumin.Theinfluenceofmethodologicqualityonrelativeriskfordeathsuggeststheneedforfurtherwell-designedclinicaltrials.

Patientsurvivalafterhumanalbuminadministration:ameta-analysisofrandomized,controlledtrials.AnnInternMed,2001,135:149164.YESYesORNo2001年Wikes系統(tǒng)評價更可靠；都有局限性：(死亡率本身就是不夠敏感的指標(biāo)，發(fā)生率較低；ConsortStatement不符合；在白蛋白用量、制劑方面均存在很大差異）2003年的另一項系統(tǒng)評價比較了HSA和晶體液、不使用HSA、低劑量HSA的療效，共納入79項隨機對照研究，包括4755例患者，結(jié)果顯示：與晶體液相比，HSA可降低心臟手術(shù)、非心臟手術(shù)、腹水等患者的并發(fā)癥發(fā)生率，且含HSA的治療方案可改善腦損傷患者的預(yù)后。Albuminadministration:whatistheevidenceofclinicalbenefit?Asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials.EurJAnaesthesiol,2003,20(10):771-9.Vincent等對接受HSA治療的重癥住院患者進行了一項隨機對照研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)HSA可顯著降低危重病患者的整體并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.92，95%CI0.86～0.98)，且并發(fā)癥的發(fā)生率與HSA的使用劑量顯著相關(guān)(P=0.002)。Morbidityinhospitalizedpatientsreceivinghumanalbumin:ameta-analysisofrandomized,controlledtrials.CritCareMed,2004,32(10):2029-2038.TheSAFEStudyInvestigatorsAcomparisonofalbuminandsalineforfluidresuscitationintheintensivecareunit.NEnglJMed,2004;350:2247-2256SAFESTUDYWerandomlyassignedpatientswhohadbeenadmittedtotheICUtoreceiveeither4percentalbuminornormalsalineforintravascular-fluidresuscitationduringthenext28days.Ofthe6997patientswhounderwentrandomization,3497wereassignedtoreceivealbuminand3500toreceivesaline;thetwogroupshadsimilarbaselinecharacteristics.Theprimaryoutcomemeasurewasdeathfromanycauseduringthe28-dayperiodafterrandomization.Therewere726deathsinthealbumingroup,ascomparedwith729deathsinthesalinegroup(relativeriskofdeath,0.99;95percentconfidenceinterval,0.91to1.09;P=0.87).SAFESTUDYTheproportionofpatientswithnewsingle-organandmultiple-organfailurewassimilarinthetwogroups(P=0.85).Therewerenosignificantdifferencesbetweenthegroupsinthemean(±SD)numbersofdaysspentintheICU(6.5±6.6inthealbumingroupand6.2±6.2inthesalinegroup,P=0.44),daysspentinthehospital(15.3±9.6and15.6±9.6,respectively;P=0.30),daysofmechanicalventilation(4.5±6.1and4.3±5.7,respectively;P=0.74),ordaysofrenal-replacementtherapy(0.5±2.3and0.4±2.0,respectively;P=0.41).

SAFESTUDYSAFE對2002年5月1—15日收治的危重病患者進行60d隨訪觀察，以在ICU中是接受白蛋白治療分為兩組。在3147例患者中，354例(11.2%)接受了白蛋白治療，2793例(88.8%)沒有接受白蛋白治療。盡管接受白蛋白的多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者，在ICU的停留時間較長，并且有較高的病死率、較高的SAPSⅡ和較高SOFA,但是經(jīng)過COX風(fēng)險模型校正后，結(jié)論令人沮喪：危重患者使用白蛋白確實會造成生存率下降。在339個評分接近的配對研究中,白蛋白組入ICU和住院期間病死率均高于對照組(34.8、20.9%比41.3、27.7%)。盡管白蛋白對亞組患者的效應(yīng)需要進一步的前瞻性研究證實,但初步結(jié)果仍然顯示,在使用白蛋白的患者中,創(chuàng)傷患者(n=254例)風(fēng)險增加(相對死亡風(fēng)險2.58,95%可信區(qū)間1.05～6.04),而膿毒癥患者的風(fēng)險減少(相對死亡風(fēng)險1.01,95%可信區(qū)間1.13～2.00)。Sepsisoccurrenceinacutelyillpatients:Isalbuminadministrationintheacutelyillassociatedwithincreasedmortality?resultsoftheSOAPstudy.CritCare,2005,9:R745754.Theuseofalbuminforresuscitationofpatientswithsepsiswasassociatedwithareductioninmortalitywiththepooledestimateoftheoddsratioof0.82(95%confidencelimits0.67-1.0,p=.047).結(jié)論：與其他液體相比，含白蛋白的溶液用于膿毒癥患者復(fù)蘇的死亡率更低。在更多隨機對照試驗結(jié)果得出前，醫(yī)生應(yīng)考慮使用含白蛋白的液體作為膿毒癥患者的復(fù)蘇液體。Theroleofalbuminasaresuscitationfluidforpatientswithsepsis:asystematicreviewandmeta-analysis.CritCareMed,2011,39(10):386-391.ConsensusstatementoftheESICMtaskforceoncolloidvolumetherapyincriticallyillpatients目的：基于現(xiàn)在最好的證據(jù)，歐洲重癥醫(yī)學(xué)對對目前常用的膠體——羥乙基淀粉、明膠和人血白蛋白的安全性和有效性的共識推薦。IntensivecareMed(2012)38:368-383Wesuggestthatalbuminmaybeincludedintheresuscitationofseveresepsispatients.(Grade2B)Werecommendedthatsolutionsotherthanalbuminbeusedinpatientswithheadinjury(Grade1C).werecommendednottousesyntheticcolloidinpatientswithheadinjuryorintracranialbleeding(Grade1C).IntensivecareMed(2012)38:368-383SSC:2012Wesuggesttheuseofalbumininthefluidresuscitationofseveresepsisandsepticshockwhenpatientsrequiresubstantialamountsofcrystalloids(grade2C).Critcaremed,2013,41:580-637Cochrane報告（2013）共納入78個研究，70個有死亡數(shù)據(jù)，膠體與晶體相比：白蛋白或血漿蛋白組分—24個試驗，n=9920，合并相對風(fēng)險RR1.01（95%CI0.93~1.10），排除低質(zhì)量盲法分配的試驗后RR1.00（95%CI0.92~1.09）；羥乙基淀粉—25個試驗，n=9147，RR為1.10(95%CI1.02~1.19）改良明膠—11個試驗，n=506，RR為0.91(95%CI0.49~1.72）右旋糖酐—9個試驗，n=834，RR為1.24(95%CI0.94~1.65）9個試驗對比溶解于高滲晶體液的右旋糖酐與等滲晶體液，n=1985，RR為0.91(95%CI0.71~1.06）結(jié)論：創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)后病人，沒有研究證據(jù)表明，與晶體液相比，膠體液復(fù)蘇可以減少死亡風(fēng)險。另外羥乙基淀粉可能會增加死亡率。復(fù)蘇液體的選擇選擇最好“因人而異”，取決于：原疾病丟失液體的種類疾病的嚴(yán)重程度患者白蛋白濃度出血風(fēng)險（術(shù)后或創(chuàng)傷后）Critcaremed,2006,34:1333-1337毛細血管滲漏Dubniks等人在大鼠試驗中，發(fā)現(xiàn)在毛細血管通透性增加的情況下，5%白蛋白有著比人工膠體更好的擴容效果，這個結(jié)果出乎研究者們的預(yù)料。因為根據(jù)之前的理解，白蛋白因為分子量比羥乙基淀粉的平均分子量小，所以在毛細血管滲漏的情況下，白蛋白會更多的漏出血管外，應(yīng)該是進一步加重水腫。Plasmavolumeexpansionof5%albumin，4%gelatin，6%HES130/0.4，andnormalsalineunderincreasedmicrovascularpermeabilityintherat．IntensiveCareMed，2007，33(2):293-299．Jacob等對此給出了較合理的解釋，因為白蛋白含帶正電的賴氨酸和精氨酸，和血管壁上帶負(fù)電荷的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物會牢固結(jié)合，構(gòu)成完整的血管內(nèi)皮表層，協(xié)調(diào)了血管內(nèi)皮細胞的完整性，而血管內(nèi)皮表層是阻止液體外滲的重要屏障。人工膠體并不具備構(gòu)成血管內(nèi)皮表層的能力，并且在體內(nèi)2h內(nèi)，會快速分解為很多的小顆粒分子，平均分子量迅速減小為70～80kd。所以在毛細血管滲透性增加的情況下，與人工膠體相比，白蛋白并沒有更多的漏出血管外，無論毛細血管通透性正?；蚴窃黾拥那闆r下，白蛋白始終擁有更好的擴容能力。Contrastingeffectsofcolloidandcrystalloidresuscitationfluidsoncardiacvascularpermeability．Anesthesiology，2006，104(6):1223-1231．毛細血管滲漏主要內(nèi)容概述低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥與預(yù)后HSA在液體復(fù)蘇中的應(yīng)用HSA的其他用途ARDS患者常伴有低蛋白血癥，Mangialardi等總結(jié)北美7個ICU的資料表明，低白蛋白血癥與ARDS的發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)。HAS與ARDSHAS與ARDSQuinlan等,的研究表明,聯(lián)合白蛋白與呋塞米治療ARDS患者后,患者體重明顯減輕,P/F顯著改善。此外,許多ARDS患者存在血漿蛋白和脂質(zhì)的氧化損傷,其支氣管肺泡灌洗液中非血紅素亞鐵濃度與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Rivers等認(rèn)為補充25%白蛋白有利于改善血漿硫醇依賴性抗氧化劑狀態(tài),減輕蛋白的氧化損傷。AlbumininfluencesplasmaantioxidantsfavorablyinALI.CritCareMed,2004;32(3):755-759也有研究認(rèn)為白蛋白并不能改善ARDS患者的預(yù)后原因是因為肺水腫液的清除主要依賴Na+-K+-ATP酶作用下的Na+主動轉(zhuǎn)運,而不是Starling定律中的膠體滲透壓。因此，白蛋白對ARDS的作用有限。Acomparisonofalbuminandsalineforfluidresuscitationintheintensivecareunit.NEnglJMed,2004HAS與ARDS抗氧化有氧代謝過程中的一些中間產(chǎn)物，如活性氧(ROS)、活性氮(RNS)可導(dǎo)致有毒物質(zhì)積聚、細胞損害及功能異常，這是危重病發(fā)生發(fā)展的重要原因。HSA可清除多種原因產(chǎn)生的ROS和RNS。有研究表明，過氧化氫和過亞硝酸鹽可使HSA的半胱氨酸-34氧化為次磺酸衍生物，隨后再通過氧化還原作用循環(huán)為巰基HSA，恢復(fù)抗氧化作用。體外實驗也發(fā)現(xiàn)，牛血清白蛋白可清除中性粒細胞衍生的ROS，如過氧化物、次氯酸等。此外，HSA還可通過結(jié)合及轉(zhuǎn)運具有抗氧化作用的物質(zhì)如膽紅素、NO等，從而發(fā)揮抗氧化作用。銅、鐵、釩、鈷等金屬離子被HSA結(jié)合后，其催化的過氧化損傷反應(yīng)也會減輕。Formationandreactionsofsulfenicacidinhumanserumalbumin.MethodsEnzymol,2010,473:117-136.損傷修復(fù)對于損傷修復(fù)，可能以提供氮源進行損傷修復(fù)的觀點會受到質(zhì)疑，因為合成蛋白質(zhì)的最小單位是氨基酸，白蛋白輸注后需要分解成氨基酸，再合成組織修復(fù)相應(yīng)的蛋白質(zhì)，這個過程顯然是過長且不經(jīng)濟的，不如直接輸注氨基酸。如何解釋臨床觀察到的白蛋白對于術(shù)后傷口愈合帶來的益處，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)白蛋白對于修復(fù)組織的幫助可能是通過加速體內(nèi)蛋白質(zhì)的