化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的價值和策略課件

1化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高

的價值和策略2010.08主要內(nèi)容一、化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高狀況；二、化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高研究體系；三、化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的價值；四、策略與展望化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高狀況化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高現(xiàn)狀2007年：列入第一批化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高品種共460個；2008年：2010年版藥典二部標(biāo)準(zhǔn)提高品種共1830個，其中新增330個，修訂1500個。2009年：化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高品種620個。2010年：化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高品種620個。至關(guān)重要的態(tài)度及理念被動接受？主動出擊？例如：氯膦酸二鈉注射液

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060101中控制的4個主要雜質(zhì)

有關(guān)物質(zhì)F[(二氯甲基)膦酸二鈉鹽，(Dichlormomethyl)phosphonicacid,dissodiumsalt];有關(guān)物質(zhì)I(磷酸，phosphonicacid);有關(guān)物質(zhì)G[(二氯次甲基)二膦酸單異丙基酯二鈉鹽，(Dichlormomethylene)bisphosphonicacid,monoisopropylester，dissodiumsalt];有關(guān)物質(zhì)K[(羰基)二膦酸四鈉鹽，(Carbonyl)bisphosphonicacid,Tetrasodiumsalt]2010版雜質(zhì)控制：氯化物、亞磷酸、磷酸。標(biāo)準(zhǔn)提高方向：氯膦酸二鈉對熱比較敏感，加熱破壞后，相對保留時間約0.37的雜質(zhì)含量明顯增加，可列入系統(tǒng)適用性要求。其他氯膦酸鹽類雜質(zhì)；例如:西咪替丁

晶型概況

存在A、B、C、D四種晶型，A、B和D型為無水物，C型為一水合物，C型失去結(jié)晶水后轉(zhuǎn)變?yōu)锳型，在三個無水物晶型中，A型的熱穩(wěn)定性最好

工藝概況國內(nèi)的A晶生產(chǎn)企業(yè)，其工藝均是以B晶或AB晶為原料，用無水乙醇再精制結(jié)晶、離心分離、干燥后，得到A晶型的西咪替丁。推論A晶型是在B晶型或AB混晶的基礎(chǔ)上重結(jié)晶而得，其有關(guān)物質(zhì)等純度指標(biāo)應(yīng)優(yōu)于B晶或AB混晶?；瘜W(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高研究體系品種的開發(fā)篩選品種開發(fā)設(shè)計品種過程控制品種終端控制品種開發(fā)設(shè)計前景評估：藥物對機(jī)體的作用：生產(chǎn)藥效、毒性或副作用，表現(xiàn)為藥物的藥理作用或毒理作用。決定于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有較強的結(jié)構(gòu)特異性機(jī)體對藥物的作用：吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化和排泄，表現(xiàn)為藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)主要取決于藥物的溶解性、脂水分配系數(shù)、電荷等藥物分子整體的理化性質(zhì)，結(jié)構(gòu)特異性不強毒理學(xué)藥代動力學(xué)藥劑學(xué)藥理研究藥物合成藥物評價品種過程控制技術(shù)參數(shù)管理參數(shù)管理參數(shù)理念決定成敗政策\制度人員配備設(shè)備條件技術(shù)參數(shù)質(zhì)量控制質(zhì)量分析理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)確證有效成分控制無效成分控制處方工藝控制生產(chǎn)過程控制穩(wěn)定性包裝貯存品種終端控制化學(xué)藥品質(zhì)量工藝穩(wěn)定性安全性有效性生物安全性微生物污染、藥理毒性等化學(xué)物質(zhì)有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)等含量、含量均勻度生物利用度、溶出度霧滴分布等工藝優(yōu)化

標(biāo)準(zhǔn)研究體系的核心內(nèi)容工藝水平；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)量評價；市場質(zhì)量評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝水平藥品質(zhì)量是設(shè)計出來的藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的藥品質(zhì)量是檢驗出來的藥品質(zhì)量是評價出來的化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的價值政策支持（單獨定價、差別定價）市場份額（技術(shù)就是生產(chǎn)力）核心競爭力行業(yè)龍頭鑒別（1）UV法10μg/ml的甲醇溶液，在284nm有最大吸收。（2）IR法（3）化學(xué)反應(yīng)，顯氟化物的鑒別反應(yīng)IR法必要時用無水乙醇重結(jié)晶后測定IRUV1010μg/ml的甲醇溶液檢查氟13.9%~15.4%--溶液的澄清度與顏色-本品1→20的二甲基甲酰胺溶液，應(yīng)澄清，顏色不得深于B2或BY2-有關(guān)物質(zhì)HPLC自身對照法，限度1%，避光操作。色譜條件同含量測定，記錄時間：主峰保留時間的2倍。供試品溶液：2mg/ml甲醇溶液；對照溶液：0.02mg/ml甲醇溶液；雜質(zhì)峰面積總和不得過對照溶液的峰面積。HPLC法，溶液臨用新配并避光操作。色譜條件：氨基柱（5μm;4.6m×0.25m）；流動相：三乙胺-水-乙腈（1：60：40）（水相用磷酸調(diào)節(jié)pH至6.2）；檢測：285nm；流速：1.2ml/min；稀釋溶劑：取1ml三乙胺與60ml水混勻，用磷酸調(diào)節(jié)pH10.5后，再與40ml乙腈混勻。供試品溶液：1mg/ml；對照溶液a：取適量峰鑒別用蘭索拉唑?qū)φ掌罚ês質(zhì)A和B）溶于1.0ml的稀釋溶劑中。對照溶液b：供試品溶液2ml→100ml（1ml）→10ml（2μg/ml）；對照溶液c：5μg/ml的雜質(zhì)E和雜質(zhì)D混合溶液；進(jìn)樣：10μl；記錄時間：3倍主峰保留時間；蘭索拉唑保留時間約為7分鐘，各雜質(zhì)的相對保留時間分別為：雜質(zhì)D約0.4；雜質(zhì)A約0.5；雜質(zhì)E約0.6；雜質(zhì)B約1.2；系統(tǒng)適用性條件：蘭索拉唑峰與雜質(zhì)B的分離度不少于3.0。限度：雜質(zhì)A、D和E不得過0.1%；雜質(zhì)B不得過0.4%；其他單個雜質(zhì)不得過0.1%，；總雜質(zhì)不得過0.6%。HPLC法，溶液在5℃保存。色譜條件：L1柱（5μm;4.6m×0.25m）；流動相A：水；流動相B：乙腈-水-三乙胺（160：40：1），梯度洗脫。檢測：285nm；稀釋溶劑：0.1mol/L氫氧化鈉-甲醇（75：25）；分離度測試溶液：2.5μg/ml的雜質(zhì)A與蘭索拉唑的混合溶液；系統(tǒng)適用性溶液：2.5μg/ml的雜質(zhì)A溶液；對照溶液：2.5μg/ml的蘭索拉唑溶液；供試品溶液：0.25mg/ml。進(jìn)樣：約40μl；系統(tǒng)適用性條件：分離度溶液中雜質(zhì)A與蘭索拉唑的分離度不低于6.0，系統(tǒng)適用性溶液中雜質(zhì)A峰面積的RSD不得過3%。限度：雜質(zhì)A（lansoprazolesulfone）相對保留時間為1.1，校正因子為0.82，限度為0.4%；lansoprazoleN-oxide相對保留時間為0.8，校正因子為1.3，限度為0.1%；lansoprazolesulfide相對保留時間為1.2，校正因子為0.79，限度為0.1%；其他單個雜質(zhì)不得過0.1%，雜質(zhì)總量不得過0.6%干燥失重1.0%（氫氧化鉀干燥，恒重）0.1%（水分測定法）0.1%（水分測定法）熾灼殘渣不得過0.1%不得過0.1%不得過0.1%重金屬不得過0.002%--含量測定HPLC法，色譜柱：C18；流動相：甲醇-水-三乙胺-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10）調(diào)節(jié)pH值至7.3；檢測：284nm；供試品和對照品溶液濃度：0.16mg/ml（流動相）；進(jìn)樣：10μl；理論板數(shù)：不得低于1500。電位滴定，0.3g，加96%乙醇40ml溶解后，加水至50ml，氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，電位指示終點；滴定度：36.94mg/mlHPLC法，色譜柱：L1柱；流動相：水-乙腈-三乙胺（60：40：1），磷酸調(diào)節(jié)pH值為7.0；檢測：285nm；分離度溶液：0.1mg/ml的雜質(zhì)A與蘭索拉唑混合溶液；內(nèi)標(biāo)溶液：2.5mg/ml的4′-ethoxyacetophen溶液；供試品與對照品溶液濃度：0.1mg/ml的蘭索拉唑與0.05mg/ml的內(nèi)標(biāo)混合溶液。系統(tǒng)適用性條件：雜質(zhì)A與蘭索拉唑峰的分離度不少于5.0。案例藥品名稱蘭索拉唑片蘭索拉唑腸溶膠囊蘭索拉唑腸溶液體膠囊蘭索拉唑緩釋膠囊標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第37冊新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第56冊申請人申報的藥品標(biāo)準(zhǔn)USP32性狀為腸溶片，除去腸溶衣后顯白色至淡黃褐色內(nèi)容物為白色腸溶球狀顆粒內(nèi)容物為白色或類白色油狀顆粒/鑒別液相色譜（1)化學(xué)反應(yīng)液相色譜(1)紫外－可見色譜

/（2)薄層色譜/（2)液相色譜

/（3)紫外－可見光譜//有關(guān)物質(zhì)

/色譜條件照含量測定項下照含量測定項下照含量測定項下

供試品溶液2mg/ml0.375mg/ml0.3mg/ml

對照品溶液0.04mg/ml3.75ug/ml3ug/ml

限度各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積（2%）單一雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰的峰面積（1.0%）單一雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰的峰面積（1.0%）

釋放度

酸中釋放量紫外－對照品法紫外－對照品法紫外－對照品法紫外－對照品法

應(yīng)不大于標(biāo)示量的10%限度為標(biāo)示量的7%以下限度為標(biāo)示量的7%以下應(yīng)不大于標(biāo)示量的10%緩沖液中釋放量紫外－對照品法液相－外標(biāo)法液相－外標(biāo)法紫外－對照品法

限度為標(biāo)示量的75%限度為標(biāo)示量的75%限度為標(biāo)示量的75%限度為標(biāo)示量的80%含量均勻度///應(yīng)符合規(guī)定（紫外對照品法）干燥失重///60℃5小時：不得過5.0%其他

裝量差異應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定/含量測定蘭索拉唑片蘭索拉唑腸溶膠囊蘭索拉唑腸溶液體膠囊蘭索拉唑緩釋膠囊色譜柱C18C18C18C18流動相甲醇－水－三乙胺－磷酸（700：300：5：15）用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.3水－乙腈－三乙胺(60:40:1)用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.0甲醇－水－三乙胺－磷酸（700：300：5：1.5）用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.3甲醇-水-三乙胺-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10）調(diào)節(jié)pH值至7.3；檢測波長284nm285nm284nm285nm理論板數(shù)200050003000

供試品溶液0.16mg/ml

0.08mg/