利妥昔單抗注射液

利妥昔單抗注射液（漢利康）企業(yè)名稱：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司銷售公司：江蘇復(fù)星醫(yī)藥銷售有限公司目錄CONTENS01

藥品基本信息03

有效性05

公平性02

安全性04

創(chuàng)新性01藥品基本信息BasicInformation通用名：利妥昔單抗注射液注冊(cè)規(guī)格：500mg/50ml；100mg/10ml中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2000年4月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：共3家全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：美國(guó)1997年是否為OTC藥品：否參照藥品建議：托珠單抗（雅美羅）藥品基本信息01適應(yīng)癥疾病基本情況（僅RA適應(yīng)癥）用法用量非霍奇金淋巴瘤（已在國(guó)家醫(yī)保）：先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與化療聯(lián)合使用。初治濾泡性淋巴瘤(FL)患者經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合化療后達(dá)完全或部分緩解后的單藥維持治療，復(fù)發(fā)或化療耐藥的濾泡淋巴瘤。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松)8個(gè)周期聯(lián)合治療。慢性淋巴細(xì)胞白血?。ú辉趪?guó)家醫(yī)保）：與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)聯(lián)合，治療先前未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）（擬申請(qǐng)納入國(guó)家醫(yī)保）：與甲氨蝶呤聯(lián)合，用于一種及以上TNF-α抑制治療不佳的中重度活動(dòng)性RA成人患者中國(guó)大陸類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病率:0.42%，總患病人群：約500萬人[1]；隨著病程的延長(zhǎng)，殘疾及功能受限發(fā)生率升高；RA不僅造成患者身體機(jī)能、生活質(zhì)量和社會(huì)參與度下降，也給患者家庭和社會(huì)帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。非霍奇金淋巴瘤：初治375mg/㎡BSA，22天內(nèi)給藥4次；聯(lián)合化療每療程375mg/㎡BSA，8療程慢性淋巴細(xì)胞白血病：聯(lián)合FC化療，28天一療程，共計(jì)6個(gè)療程，第一療程375mg/㎡BSA，后續(xù)500mg/㎡BSA類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：一個(gè)療程包括兩次靜脈注射，每次1000mg，間隔兩周；應(yīng)在前一療程后24周評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)一步治療。若需接受后續(xù)療程治療，其間隔應(yīng)不短于16周。[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志,2018,57(4):10.02安全性Security不良反應(yīng)（藥品說明書）漢利康?利妥昔單抗注射液說明書注：不良反應(yīng)發(fā)生率：很常見，≥1/10；常見，≥1/100-<1/10；不常見，≥1/1000-<1/100。器官系統(tǒng)分類很常見（≥10%）常見（≥1%-<10%）不常見（≥0.1%-<1%）感染細(xì)菌感染，病毒感染敗血癥、+肺炎、+發(fā)熱性感染、+帶狀皰疹、+呼吸道感染、霉菌感染、病因未明的感染

血液和淋巴系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥貧血、血小板減少癥凝血異常，一過性再生障礙性貧血，溶血性貧血、淋巴結(jié)病免疫系統(tǒng)異常血管性水腫超敏反應(yīng)

代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良

高血糖、體重減輕、外周性水腫、面部水腫、LDH升高、低鈣血癥

精神異常

抑郁癥、神經(jīng)過敏神經(jīng)系統(tǒng)異常

感覺異常、感覺遲鈍、精神激動(dòng)、失眠、血管舒張、頭暈、焦慮味覺障礙眼部異常

異常流淚、結(jié)膜炎

耳部及迷路異常

耳鳴、耳痛

心臟疾病

+心肌梗死、心率失常、+房顫、心動(dòng)過速、+心臟疾患+左室衰竭、+室上性心動(dòng)過速、+室性心動(dòng)過速、+心絞痛、+心肌缺血、心動(dòng)過緩血管紊亂

高血壓、體位性低血壓、低血壓

呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱隔異常

支氣管痙攣、呼吸系統(tǒng)疾病、胸痛、呼吸困難、咳嗽、鼻炎哮喘、梗阻性細(xì)支氣管炎、肺部異常、低氧血癥胃腸道異常惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、吞咽困難、口腔炎、便秘、消化不良、食欲不振、咽喉刺激腹部膨隆皮膚和皮下組織異常皮膚瘙癢、皮疹蕁麻疹、+脫發(fā)癥、多汗、盜汗

肌肉骨骼系統(tǒng)、結(jié)締組織和骨骼異常

肌張力過強(qiáng)、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、背痛、頸部痛、疼痛感

全身性疾病和給藥部位異常發(fā)熱、寒戰(zhàn)、虛弱、頭痛腫瘤疼痛、顏面潮紅、不適感、寒癥

輸注部位疼痛實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果IgG水平降低

最頻繁的不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)發(fā)燒、頭痛、無力、疼痛、皮疹、喉炎、鼻炎、感覺異常、低血壓和惡心。但也有3級(jí)或4級(jí)的低血壓和高血壓輸注相關(guān)不良反應(yīng)淋巴瘤合并乙肝患者-全程管理、肝病?？浦С帧?shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、預(yù)防性治療等情況下使用利妥昔單抗利妥昔單抗相關(guān)間質(zhì)性肺炎-及早發(fā)現(xiàn)處理、最好預(yù)防、呼吸科支持利妥昔單抗的不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)，可預(yù)防，可控制，可管理02安全性Security不良反應(yīng)（III期臨床研究）利妥昔單抗常見不良反應(yīng)發(fā)生率低3/4級(jí)延遲中性粒細(xì)胞減少和低丙球蛋白血癥發(fā)生率分別為2.4%和0.9%，且這些不良反應(yīng)可進(jìn)行控制和管理3級(jí)、4級(jí)、5級(jí)感染發(fā)生率分別為3.9%、0.4%、0.2%安全性方面主要優(yōu)勢(shì)事件總體

N=534治療相關(guān)任何級(jí)別

n(%)3級(jí)

n(%)4級(jí)

n(%)任何級(jí)別

n(%)所有血液學(xué)不良事件35

(6.6)11

(2.1)7

(1.3)8

(1.5)中性粒細(xì)胞減少18

(3.4)8

(1.5)5

(0.9)5

(0.9)白細(xì)胞減少6

(1.1)1

(0.2)0

(0.0)1

(0.2)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少3

(0.6)1

(0.2)3

(0.6)1

(0.2)所有感染相關(guān)不良事件193

(36.1)21

(3.9)2

(0.4)23

(4.3)鼻咽炎38

(7.1)0

(0.0)0

(0.0)1

(0.2)支氣管炎25

(4.7)0

(0.0)0

(0.0)2

(0.4)鼻竇炎23

(4.3)2

(0.4)0

(0.0)5

(0.9)Witzens-HarigM,etal.AnnHematol2014;93(10):1717-1724.上市近30年來，臨床廣泛使用，未發(fā)生重大不良反應(yīng)事件。利妥昔單抗為淋巴瘤治療多藥聯(lián)合方案中重要組成；給藥方便；靜脈給藥患者依從性良好。[1]EdwardsJCet.EfficacyofB-cell-targetedtherapywithrituximabinpatientswithrheumatoidarthritis.NEnglJMed2004;350:2572-81.[2]ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.54,No.9,September2006,pp2793–2806.[3]2018年中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南[4]Arthritis&RheumatologyVol.73,No.7,July2021,pp1108–1123[5].JRheumatol,2015,42(11):2012-2022MTX:甲氨蝶呤TNF:腫瘤壞死因子RA:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎ILD:間質(zhì)性肺病ACR：美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)DMARDs：病情緩解抗風(fēng)濕藥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域利妥昔單抗單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）或聯(lián)合環(huán)磷酰胺與MTX單藥組相比，在24周和48周時(shí)顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）癥狀[1]。利妥昔單抗加MTX組對(duì)抗TNF治療失敗的活動(dòng)性RA與安慰劑加MTX組相比，在ACR20,50,70顯著改善臨床癥狀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；歐洲抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)盟評(píng)分中度和良好反應(yīng)的利妥昔單抗組(65%)與安慰劑組(22%)比較有顯著差異[2]。療效優(yōu)勢(shì)：經(jīng)生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs治療6個(gè)月左右可達(dá)標(biāo)；達(dá)標(biāo)后復(fù)發(fā)率：不減量=減量<直接停藥有1/3~1/2的RA患者在停藥后1年內(nèi)仍處于臨床緩解或低疾病活動(dòng)度在減量過程中，如RA患者處于持續(xù)臨床緩解狀態(tài)1年以上，臨床醫(yī)師和患者可根據(jù)實(shí)際情況討論是否停用（2C）臨床療效指南推薦指南名稱推薦意見推薦等級(jí)2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南[3]推薦意見7：?jiǎn)我粋鹘y(tǒng)合成DMARDs治療未達(dá)標(biāo)時(shí)，建議聯(lián)合另一種或兩種傳統(tǒng)合成DMARDs進(jìn)行治療；或一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種生物制劑DMARDs進(jìn)行治療；或一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種靶向合成DMARDs進(jìn)行治療2B2019歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)更新類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎管理建議[6]如果第一個(gè)csDMARD策略未達(dá)到治療目標(biāo)，當(dāng)存在不良預(yù)后因素時(shí)，應(yīng)添加bDMARD（阿巴西普、利妥昔單抗、Sarilumab、托珠單抗和TNF抑制劑）或tsDMARD。1a2021美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南[4]1.對(duì)于先前患有淋巴增生性疾病的患者，利妥昔單抗是一種經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法，并且具有中度至高度疾病活動(dòng)性的患者，有條件地推薦利妥昔單抗優(yōu)于其他DMARD。2.在無感染的持續(xù)性低丙種球蛋白血癥的情況下，有條件地建議目標(biāo)患者繼續(xù)使用利妥昔單抗治療，而不是改用不同的bDMARD或tsDMARD。低級(jí)別[6]AnnRheumDis.2020Jan22.04創(chuàng)新性Innovativeness創(chuàng)新點(diǎn)：原研利妥昔單抗針對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥的治療僅在美國(guó)和歐盟獲批，未在中國(guó)上市。漢利康?在開發(fā)現(xiàn)有適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎展開Ⅱ/Ⅲ臨床試驗(yàn)，以差異化的開發(fā)策略，為國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫治療開辟了新路徑。優(yōu)勢(shì)：國(guó)內(nèi)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎首個(gè)B細(xì)胞靶向清除生物制劑，填補(bǔ)中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者治療靶向B細(xì)胞療法空白，為患者帶來全新的治療機(jī)制藥物選擇。05公平性Fairness類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的年發(fā)病患者總數(shù)：約500萬人，中國(guó)大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，男女患病比率約為1∶4，隨著病程延長(zhǎng)致殘率也會(huì)逐漸上升；病程：1~5年、5~10年、10~15年及≥15年致殘率分別為：18.6%、43.5%、48.1%、61.3%[1]。目前1/3患者TNF-α抑制劑治療不理想，急需新的靶點(diǎn)藥物。彌補(bǔ)藥品目錄短板：原研利妥昔單抗針對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥的治