立足長遠(yuǎn)目標(biāo),關(guān)注綜合獲益(已審批)課件

立足長遠(yuǎn)目標(biāo)，關(guān)注綜合獲益

——2型糖尿病長期治療之策立足長遠(yuǎn)目標(biāo)，關(guān)注綜合獲益

——2型糖尿病長期1目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益目錄2型糖尿病綜合管理的重要性22013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三級預(yù)防概念一級預(yù)防目標(biāo):預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生二級預(yù)防目標(biāo):在已診斷的2型糖尿病患者中預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生三級預(yù)防目標(biāo):延緩已發(fā)生的糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展?降低

致殘率和病死率，并改善患者的生存質(zhì)量因此，對已診斷的2型糖尿病患者，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生是重要的治療目標(biāo)ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-4982013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三級預(yù)防概念一級預(yù)防32型糖尿病的長期和短期治療目標(biāo)近期目標(biāo)：通過控制高血糖和相關(guān)代謝紊亂來消除糖尿病癥狀和防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥遠(yuǎn)期目標(biāo)：通過長期良好的代謝控制達(dá)到預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量和延長壽命的目的ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-4982型糖尿病的長期和短期治療目標(biāo)近期目標(biāo)：通過控制高血糖和相關(guān)4RuryR.H.etal.NEnglJMed2008;359:1577-89糖尿病相關(guān)終點(diǎn)：猝死，高/低血糖引起的死亡，致死性/非致死性心梗，心衰，腎衰竭，致死性/非致死性中風(fēng)，截肢等強(qiáng)化血糖控制，可以明顯的減少2型糖尿病并發(fā)癥ProportionwitheventConventionaltherapySulfonylurea-insulinYearssinceRandomization-9%，P=0.04Anydiabetes-relatedendpoint-24%，P=0.001ProportionwitheventYearssinceRandomizationConventionaltherapySulfonylurea-insulinMicrovasculardiseaseUPKDS研究RuryR.H.etal.NEnglJMed205HbA1c每降低1%，各種并發(fā)癥風(fēng)險均明顯下降StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.周圍血管病變導(dǎo)致的截肢或死亡微血管病變?nèi)我惶悄虿∠嚓P(guān)終點(diǎn)白內(nèi)障摘除術(shù)心衰心肌梗死UKPDS研究證實(shí)，每降低1%HbA1cP<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.021P<0.0001HbA1c每降低1%，各種并發(fā)癥風(fēng)險均明顯下降Stratto6強(qiáng)化生活方式干預(yù)組:通過限制熱量攝入和增加運(yùn)動，達(dá)到并維持降低體重7%LookAHEADResearchGroup.LancetDiabetesEndocrinol.2014Oct;2(10):801-9.2013ADA,/Presentations_Details.aspx?session=4297降低體重可以降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險HR:0.86(95%CI0.75-0.98),P=0.027-14%Self-reportedDiabeticretinopathyCumulativeincidence%DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionYearssinceRandomizationHR:0.69(95%CI0.55-0.87),P=0.0016

-31%very-high-riskCKDCumulativeincidence%DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionYearssinceRandomizationLookAHEAD研究強(qiáng)化生活方式干預(yù)組:通過限制熱量攝入和增加運(yùn)動，達(dá)到并維持降7

降低2型糖尿病患者血壓，可以明顯減少心血管并發(fā)癥和死亡率PatelA,etal.Lancet.2007Sep8;370(9590):829-40.All-causemortalityCombinedprimaryoutcomeCombinedprimaryoutcome：包括大血管事件和微血管事件HR0.91(95%CI0.81-1.00)P=0.041-9%Cumulativeincidence%安慰劑培哚普利-吲噠帕胺Follow-up(months)HR0.86(95%CI0.75-0.98)P=0.025-14%Cumulativeincidence%安慰劑培哚普利-吲噠帕胺Follow-up(months)ADVANCE研究降低2型糖尿病患者血壓，可以明顯減少心血管并發(fā)癥8ColhounHM,etal.Lancet.2004Aug21-27;364(9435):685-96.-27%-32%Primaryendpoint:majorcardiovasculareventsCumulativehazard(%)Cumulativehazard(%)All-causemortalityAnycardiovascularendpoint相對風(fēng)險-27%(95%CI-48to1),p=0.059Cumulativehazard(%)相對風(fēng)險-37%(95%CI-52to17),p=0.001相對風(fēng)險-32%(95%CI-45to15),p=0.001年年年安慰劑阿托伐他汀-37%調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血脂水平，可以明顯減少心血管并發(fā)癥和死亡率安慰劑阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀CARDS研究ColhounHM,etal.Lancet.20049各國指南均強(qiáng)調(diào)2型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理美國糖尿病協(xié)會（ADA）：2013糖尿病診療指南美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)：

2013糖尿病綜合管理方案共識歐洲心血管和歐洲糖尿病研究協(xié)會：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南加拿大糖尿病學(xué)會：加拿大糖尿病防治臨床實(shí)踐指南DiabetesCare.2013Jan;36Suppl

1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19:327-36各國指南均強(qiáng)調(diào)2型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理美國糖尿病協(xié)會（AD10目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制112型糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病SimonsonGD,KendallDM.CoronArteryDis.2005;16:465-472.相對功能胰島素抵抗胰島素反應(yīng)糖尿病診斷糖尿病前期，代謝綜合征年250200150100500

-15-10-5051015202530發(fā)病2型糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病SimonsonGD,Kend12隨著病程進(jìn)展，患者血糖控制逐漸惡化136.2%–正常上限HbA1c中位數(shù)(%)UKPDS6789時間(年)2468100推薦的治療目標(biāo)<7.0%867.576.5時間(年)023451ADOPT常規(guī)治療:最初飲食控制，如果FPG>15mmol/L,則加用磺脲類、胰島素和/或二甲雙胍磺脲類(SU)=格列本脲/優(yōu)降糖常規(guī)治療磺脲類二甲雙胍胰島素二甲雙胍磺脲類羅格列酮UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998:352:854–65.Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43HbA1c中位數(shù)(%)隨著病程進(jìn)展，患者血糖控制逐漸惡化136.2%–正常上限T2DM平穩(wěn)控糖，必須控制疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展HbA1c<7%Β細(xì)胞功能惡化胰島素抵抗增加T2DM平穩(wěn)控糖，必須控制疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展HbA1c<7%Β14利拉魯肽改善胰島功能降低脂毒性的危害改善由于脂毒性導(dǎo)致的β細(xì)胞凋亡增加胰島的功能增加β細(xì)胞的數(shù)量抑制a細(xì)胞的數(shù)量增加胰島素分泌抑制胰高糖素的分泌這種雙向調(diào)節(jié)作用在糖尿病早期小鼠中更明顯YuX,etal.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.GuoX,etal.Peptides.2014Feb;52:134-42.2014年最新的中國基礎(chǔ)研究證實(shí)：利拉魯肽改善胰島功能降低脂毒性的危害增加胰島的功能YuX,15利拉魯肽改善胰島素抵抗利拉魯肽FGF-21的活性FGF-21受體的表達(dá)肝臟GLUT-4的表達(dá)骨骼肌GLUT-4的表達(dá)胰島素抵抗肝臟骨骼肌GangyiYang,etal.PLoSOne.2012;7(11):e48392BingWang,.etal.INTERNATIONALJOURNALOFMOLECULARMEDICINE32:892-900,2013FGF-21：成纖維生長因子-21GLUT-4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4利拉魯肽改善胰島素抵抗利拉魯肽FGF-21的FGF-21受體16目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制17Simpsonetal.Expert

RevEndocrinol

Metab.2008;3:577-592;Cooke&Bloom.Nature

ReviewsDrugDiscovery2006;5:919-931食欲減退的神經(jīng)肽(飽食信號)前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽(饑餓信號)神經(jīng)肽Y(NPY)刺鼠肽基因相關(guān)蛋白(AgRP)

皮質(zhì)層

前額皮質(zhì)層下丘腦杏仁體伏隔核瘦素腦干迷走神經(jīng)出入腦腸肽脂肪組織腸道ARC：下丘腦弓狀核；LHA：下丘腦外側(cè)區(qū)；

DMN：下丘腦背內(nèi)側(cè)核PVH：下丘腦前區(qū)；VMH：下丘腦腹內(nèi)側(cè)核下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)Simpsonetal.ExpertRevEndoc18GLP-1RA增加弓狀核飽食信號的水平利拉魯肽治療后，弓狀核中的CARTmRNA水平明顯增加，而POMCmRNA無明顯變化。0mRNA表達(dá)水平（任意單位）VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedCARTPOMC0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedP<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)p<0.05mRNA表達(dá)水平（任意單位）GLP-1RA增加弓狀核飽食信號的水平利拉魯肽治療后，弓狀核19GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號的增加相比于體重匹配的禁食對照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號AgRP和NPYmRNA水平的增加。0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05p<0.05AgRPNPY0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)mRNA表達(dá)水平（任意單位）mRNA表達(dá)水平（任意單位）p<0.05GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號的增加相比于體重20目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制21Buglionietal.NatMed2013;19:534-536KimMetal.NatMed2013;19:567–57內(nèi)髓集合管細(xì)胞cGMP排鈉血管平滑肌血管舒張cGMPGC-A內(nèi)皮細(xì)胞通透性cGMP腎臟血管血壓心房心臟GLP-1與心房GLP-1R結(jié)合分泌ANPANP降低血壓通過:增加血管通透性舒張血管增加排鈉，抑制腎臟對鈉離子重吸收GLP-1利拉魯肽GLP-1RNc-AMPANPEpac2心肌細(xì)胞ANP分泌顆粒食物營養(yǎng)成分回腸GLP-1進(jìn)食刺激腸道分泌GLP-1ANP：心房利鈉肽cAMP：環(huán)磷酸腺苷Epac2：cAMP激活的轉(zhuǎn)換蛋白cGMP：環(huán)磷酸鳥苷GLP-1通過與心房受體結(jié)合刺激ANP分泌實(shí)現(xiàn)對血壓的調(diào)控Buglionietal.NatMed2013;122Lietal.Cardiovasc

Diabetol.2014;13:36利拉魯肽增加T2DM患者ANP水平血漿ANP(ng/ml)治療前治療后P<0.001T2DM(n=31)利拉魯肽治療12周2520151050Lietal.CardiovascDiabetol.23目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制24SarahFarretal.Cardiovasc

Hematol

Disord

DrugTargets,2014,14(2):126-136脂肪組織腸道肝臟脂肪沉積與炎癥血管VLDL致動脈硬化sdLDL致動脈硬化乳糜微粒殘粒乳糜微粒過度生成MAG：單酰甘油VLDL:極低密度脂蛋白sdLDL:小而密低密度脂蛋白

T2DM血脂異常的原因——肝臟是重要的調(diào)控器官過度生成SarahFarretal.CardiovascHe25乳糜微粒SarahF.

etal.Cardiovasc

Hematol

Disord

DrugTargets,2014,14(2):126-136GLP-1調(diào)控血脂的可能機(jī)制脂肪組織MAG：monoacylglycerol，單酰甘油乳糜微粒殘粒

β氧化膽固醇清除巨自噬作用脂質(zhì)新生攝取FA

吸收乳糜微粒SarahF.etal.Cardiovasc26目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，全面獲益目錄2型糖尿病綜合管理的重要性27LEAD-2研究：在基線時使用1種口服藥的患者Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)Treatmentdifferenceinchangesnotanalysed

Mean±2SELEAD-2研究：在基線時使用1種口服藥的患者Naucke28LEAD-2研究：在基線時使用2種口服藥的患者Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)LEAD-2研究證實(shí)，基線降糖治療越簡單，利拉魯肽降糖效果越好Treatmentdifferenceinchangesnotanalysed

Mean±2SELEAD-2研究：在基線時使用2種口服藥的患者Naucke29基線至治療1年后的HbA1c下降平均值（分層依據(jù)：糖尿病病程）數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì)的治療差異和p-值來自配對分析*p<0.0001vs.基線ETD，估計(jì)的治療差異0-56-10≥108.538.588.53病程分層基線HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001***

-1.22

-1.01Diabetologia

2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4HbA1C變化（%）EVIDENCE研究1年數(shù)據(jù)：

病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)-1.22-1.01基線至治療1年后的HbA1c下降平均值數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤300-0.5-1-1.5基線A1c%

2≥3胰島素±口服藥物8.508.558.608.62*背景降糖治療方案：一種、兩種或三種以上口服降糖藥物（OAD）或胰島素±OAD#ETD，估計(jì)的治療差異ETD#;-0.66%,p<0.001ETD;-0.67%,p<0.001ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001

-1.4

-0.74

-0.73

-1.14Diabetologia

2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

基線至治療1年后的HbA1c下降平均值(分層依據(jù)：背景降糖治療*數(shù)量)HbA1C變化（%）EVIDENCE研究1年數(shù)據(jù)：

背景降糖治療越簡單者使用利拉魯肽治療效果更優(yōu)0基線A1c%31利拉魯肽治療12個月，血糖和腰圍明顯降低基線1.2mg利拉魯肽治療12月后

HbA1CFPG腰圍BMI117.8cm110.9cm37.2kg/m234.6kg/m28.2%6.8%172mg/dl#**130mg/dl*#P<0.001;*P<0.05RussoGT,et

al.J

Endocrinol

Invest.2014Aug31.N=115名2型糖尿病患者利拉魯肽治療12個月，血糖和腰圍明顯降低基線HbA132利拉魯肽治療12個月，血壓和血脂均明顯改善TCLDLHDLTGNon-HDLSBPDBP基線1.2mg利拉魯肽治療12月后182mg/dl154mg/dl102mg/dl77mg/dl43mg/dl52mg/dl184mg/dl129mg/dl140mg/dl103mg/dl139mmHg124mmHg85mmHg76mmHg********P<0.05RussoGT,etal.JEndocrinolInvest.2014Aug31.N=115名2型糖尿病患者利拉魯肽治療12個月，血壓和血脂均明顯改善TC339.08.58.07.57.06.5Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.0.052周時改為利拉魯肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c（%）0265278104周*前12個月多使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽長期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低西格列汀→利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0265278基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月8.46.49.0Naucketal.DiabetesObesi34Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.在52周時改為利拉魯肽體重變化（kg）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯著降低意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820體重（kg）0265278104周1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍*前12個月多使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯著降低0-1-2-3-4-501326395265789290888684基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月體重(kg)Naucketal.DiabetesObesity35利拉魯肽長期治療，腰圍持續(xù)減少Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12利拉魯肽長期治療，腰圍持續(xù)減少PonzaniP.Mine360-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2收縮壓變化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年*P<0.01;**p=0.03*****意大利laColletta醫(yī)院研究:2年期隨訪研究血壓變化(mmHg）1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長期治療，血壓持續(xù)改善*前12個月多使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽長期治療，血壓明顯改善SBP(mmHg)4個月8個月12個月16個月20個月24個月0.0-2.0-4.0-8.0-10.00利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.2收縮壓變化（m37********????LDL-CTCTG**FonsecaVetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,2011,Dubai,UAE.P-1355*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001與基線相比;?與基線相比顯著增加Lead1–6薈萃分析利拉魯肽改善T2DM血脂譜***利拉魯肽1.8mgN=1496羅格列酮N=219甘精胰島素N=225艾塞那肽N=210格列美脲N=467西格列汀N=200-0.1-0.2-0.3-0.4自基線時的變化（%）********????LDL-CTCTG**Fonseca38Inoue

etal.Diabetology

&Metabolic

Syndrome2014,6:95**P<0.01,***P<0.001,comparedwiththevaluesat0monthMonths036912240-2-4-6Changeinbodyweight(%)***************N=86T2DM患者8.58.07.57.0HbA1c（%）03691224Months*************日本觀察性研究證實(shí)：

使用利拉魯肽2年，可以明顯降低HbA1c及體重Inoueetal.Diabetology&Met39HbA1c(%)FPG(mmol/L)Weight(kg)HbA1c<7%的患者比例p<0.0001納入分析的患者總數(shù)：n=2029Evidence研究RCTs研究1-8-1.0-1.5-1.8-2.4-4.1-3.6-0.8-0.8minmax研究時間：26周至2年隨訪2年仍有64.4%的患者堅(jiān)持使用利拉魯肽minmaxminmax基線8.510.095.6MarreMetal.DiabetMed2009;26:268–78;2.NauckMetal.DiabetesCare2009;32:84–90;3.GarberAetal.Lancet2009;373:473–81;4.ZinmanBetal.DiabetesCare2009;32:1224–30;5.Russell-JonesDetal.Diabetologia2009;52:2046–55;6.BuseJBetal.Lancet2009;374:39–47;7.PratleyREetal.Lancet2010;375:1447–56;8.BuseJBetal.Lancet2013;381:117–24;9.P.Gourdyetal.EASD2014.Abstract840EVIDENCE研究2年數(shù)據(jù)

長期使用利拉魯肽治療可以明顯改善血糖、體重-1.0HbA1c(%)FPG(mmol/L)Weight(kg)H40FDA/EMA最新評估報告—腸促胰素治療的胰腺安全性EganAG,etal.NEngl

JMed.2014;370(9):794-7.FDA/EMA最新評估報告—腸促胰素治療的胰腺安全性Egan41毒理學(xué)研究——未發(fā)現(xiàn)存在因果關(guān)系FDA評估了在健康動物中進(jìn)行的超過250個的毒理學(xué)研究，未發(fā)現(xiàn)胰腺毒性、胰腺炎或胰腺癌FDA評估了3項(xiàng)已完成的在糖尿病動物中進(jìn)行的獨(dú)立性研究，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的胰腺不良反應(yīng)FDA評估了艾塞那肽在非糖尿病和糖尿病動物模型中進(jìn)行的試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)胰腺損傷臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)——未發(fā)現(xiàn)存在因果關(guān)系FDA評估了200多個研究，EMA對歐洲市場的所有腸促胰素臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，不能確定其因果關(guān)系SAVOR及EXAMINE研究未發(fā)現(xiàn)腸促胰素與胰腺炎/胰腺腫瘤存在因果關(guān)系觀察性研究——未得出一致性結(jié)果可能與方法學(xué)缺陷有關(guān)，包括統(tǒng)計(jì)效能不足及混雜因素控制不充分有關(guān)EganAG,etal.NEngl

JMed.2014;370(9):794-7FDA和EMA評估的結(jié)果：

基于以下證據(jù)不能得出腸促胰素與胰腺炎或胰腺癌存在因果關(guān)系的結(jié)論毒理學(xué)研究——未發(fā)現(xiàn)存在因果關(guān)系EganAG,eta422型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理，才能達(dá)到其長期治療目標(biāo)，減少并發(fā)癥的發(fā)生T2DM是慢性進(jìn)展性疾病，利拉魯肽通過多條通路，改善β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗，從而可以長期平穩(wěn)控糖利拉魯肽直接作用于下丘腦攝食中樞，抑制攝食，降低體重GLP-1RA通過ANP通路，降低血壓；通過降低腸道及肝臟的脂蛋白生成，改善血脂異常多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，早期使用利拉魯肽，患者獲益更多；長期使用利拉魯肽，患者綜合獲益Incretin治療和胰腺疾病之間不存在因果關(guān)系，安全性好總結(jié)：2型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理，才能達(dá)到其長期治療目標(biāo)，減少并發(fā)43立足長遠(yuǎn)目標(biāo)，關(guān)注綜合獲益

——2型糖尿病長期治療之策立足長遠(yuǎn)目標(biāo)，關(guān)注綜合獲益

——2型糖尿病長期44目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益目錄2型糖尿病綜合管理的重要性452013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三級預(yù)防概念一級預(yù)防目標(biāo):預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生二級預(yù)防目標(biāo):在已診斷的2型糖尿病患者中預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生三級預(yù)防目標(biāo):延緩已發(fā)生的糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展?降低

致殘率和病死率，并改善患者的生存質(zhì)量因此，對已診斷的2型糖尿病患者，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生是重要的治療目標(biāo)ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-4982013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三級預(yù)防概念一級預(yù)防462型糖尿病的長期和短期治療目標(biāo)近期目標(biāo)：通過控制高血糖和相關(guān)代謝紊亂來消除糖尿病癥狀和防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥遠(yuǎn)期目標(biāo)：通過長期良好的代謝控制達(dá)到預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量和延長壽命的目的ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-4982型糖尿病的長期和短期治療目標(biāo)近期目標(biāo)：通過控制高血糖和相關(guān)47RuryR.H.etal.NEnglJMed2008;359:1577-89糖尿病相關(guān)終點(diǎn)：猝死，高/低血糖引起的死亡，致死性/非致死性心梗，心衰，腎衰竭，致死性/非致死性中風(fēng)，截肢等強(qiáng)化血糖控制，可以明顯的減少2型糖尿病并發(fā)癥ProportionwitheventConventionaltherapySulfonylurea-insulinYearssinceRandomization-9%，P=0.04Anydiabetes-relatedendpoint-24%，P=0.001ProportionwitheventYearssinceRandomizationConventionaltherapySulfonylurea-insulinMicrovasculardiseaseUPKDS研究RuryR.H.etal.NEnglJMed2048HbA1c每降低1%，各種并發(fā)癥風(fēng)險均明顯下降StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.周圍血管病變導(dǎo)致的截肢或死亡微血管病變?nèi)我惶悄虿∠嚓P(guān)終點(diǎn)白內(nèi)障摘除術(shù)心衰心肌梗死UKPDS研究證實(shí)，每降低1%HbA1cP<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.021P<0.0001HbA1c每降低1%，各種并發(fā)癥風(fēng)險均明顯下降Stratto49強(qiáng)化生活方式干預(yù)組:通過限制熱量攝入和增加運(yùn)動，達(dá)到并維持降低體重7%LookAHEADResearchGroup.LancetDiabetesEndocrinol.2014Oct;2(10):801-9.2013ADA,/Presentations_Details.aspx?session=4297降低體重可以降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險HR:0.86(95%CI0.75-0.98),P=0.027-14%Self-reportedDiabeticretinopathyCumulativeincidence%DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionYearssinceRandomizationHR:0.69(95%CI0.55-0.87),P=0.0016

-31%very-high-riskCKDCumulativeincidence%DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionYearssinceRandomizationLookAHEAD研究強(qiáng)化生活方式干預(yù)組:通過限制熱量攝入和增加運(yùn)動，達(dá)到并維持降50

降低2型糖尿病患者血壓，可以明顯減少心血管并發(fā)癥和死亡率PatelA,etal.Lancet.2007Sep8;370(9590):829-40.All-causemortalityCombinedprimaryoutcomeCombinedprimaryoutcome：包括大血管事件和微血管事件HR0.91(95%CI0.81-1.00)P=0.041-9%Cumulativeincidence%安慰劑培哚普利-吲噠帕胺Follow-up(months)HR0.86(95%CI0.75-0.98)P=0.025-14%Cumulativeincidence%安慰劑培哚普利-吲噠帕胺Follow-up(months)ADVANCE研究降低2型糖尿病患者血壓，可以明顯減少心血管并發(fā)癥51ColhounHM,etal.Lancet.2004Aug21-27;364(9435):685-96.-27%-32%Primaryendpoint:majorcardiovasculareventsCumulativehazard(%)Cumulativehazard(%)All-causemortalityAnycardiovascularendpoint相對風(fēng)險-27%(95%CI-48to1),p=0.059Cumulativehazard(%)相對風(fēng)險-37%(95%CI-52to17),p=0.001相對風(fēng)險-32%(95%CI-45to15),p=0.001年年年安慰劑阿托伐他汀-37%調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血脂水平，可以明顯減少心血管并發(fā)癥和死亡率安慰劑阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀CARDS研究ColhounHM,etal.Lancet.200452各國指南均強(qiáng)調(diào)2型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理美國糖尿病協(xié)會（ADA）：2013糖尿病診療指南美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)：

2013糖尿病綜合管理方案共識歐洲心血管和歐洲糖尿病研究協(xié)會：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南加拿大糖尿病學(xué)會：加拿大糖尿病防治臨床實(shí)踐指南DiabetesCare.2013Jan;36Suppl

1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19:327-36各國指南均強(qiáng)調(diào)2型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理美國糖尿病協(xié)會（AD53目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制542型糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病SimonsonGD,KendallDM.CoronArteryDis.2005;16:465-472.相對功能胰島素抵抗胰島素反應(yīng)糖尿病診斷糖尿病前期，代謝綜合征年250200150100500

-15-10-5051015202530發(fā)病2型糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病SimonsonGD,Kend55隨著病程進(jìn)展，患者血糖控制逐漸惡化566.2%–正常上限HbA1c中位數(shù)(%)UKPDS6789時間(年)2468100推薦的治療目標(biāo)<7.0%867.576.5時間(年)023451ADOPT常規(guī)治療:最初飲食控制，如果FPG>15mmol/L,則加用磺脲類、胰島素和/或二甲雙胍磺脲類(SU)=格列本脲/優(yōu)降糖常規(guī)治療磺脲類二甲雙胍胰島素二甲雙胍磺脲類羅格列酮UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998:352:854–65.Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43HbA1c中位數(shù)(%)隨著病程進(jìn)展，患者血糖控制逐漸惡化136.2%–正常上限T2DM平穩(wěn)控糖，必須控制疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展HbA1c<7%Β細(xì)胞功能惡化胰島素抵抗增加T2DM平穩(wěn)控糖，必須控制疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展HbA1c<7%Β57利拉魯肽改善胰島功能降低脂毒性的危害改善由于脂毒性導(dǎo)致的β細(xì)胞凋亡增加胰島的功能增加β細(xì)胞的數(shù)量抑制a細(xì)胞的數(shù)量增加胰島素分泌抑制胰高糖素的分泌這種雙向調(diào)節(jié)作用在糖尿病早期小鼠中更明顯YuX,etal.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.GuoX,etal.Peptides.2014Feb;52:134-42.2014年最新的中國基礎(chǔ)研究證實(shí)：利拉魯肽改善胰島功能降低脂毒性的危害增加胰島的功能YuX,58利拉魯肽改善胰島素抵抗利拉魯肽FGF-21的活性FGF-21受體的表達(dá)肝臟GLUT-4的表達(dá)骨骼肌GLUT-4的表達(dá)胰島素抵抗肝臟骨骼肌GangyiYang,etal.PLoSOne.2012;7(11):e48392BingWang,.etal.INTERNATIONALJOURNALOFMOLECULARMEDICINE32:892-900,2013FGF-21：成纖維生長因子-21GLUT-4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4利拉魯肽改善胰島素抵抗利拉魯肽FGF-21的FGF-21受體59目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制60Simpsonetal.Expert

RevEndocrinol

Metab.2008;3:577-592;Cooke&Bloom.Nature

ReviewsDrugDiscovery2006;5:919-931食欲減退的神經(jīng)肽(飽食信號)前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽(饑餓信號)神經(jīng)肽Y(NPY)刺鼠肽基因相關(guān)蛋白(AgRP)

皮質(zhì)層

前額皮質(zhì)層下丘腦杏仁體伏隔核瘦素腦干迷走神經(jīng)出入腦腸肽脂肪組織腸道ARC：下丘腦弓狀核；LHA：下丘腦外側(cè)區(qū)；

DMN：下丘腦背內(nèi)側(cè)核PVH：下丘腦前區(qū)；VMH：下丘腦腹內(nèi)側(cè)核下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)Simpsonetal.ExpertRevEndoc61GLP-1RA增加弓狀核飽食信號的水平利拉魯肽治療后，弓狀核中的CARTmRNA水平明顯增加，而POMCmRNA無明顯變化。0mRNA表達(dá)水平（任意單位）VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedCARTPOMC0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedP<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)p<0.05mRNA表達(dá)水平（任意單位）GLP-1RA增加弓狀核飽食信號的水平利拉魯肽治療后，弓狀核62GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號的增加相比于體重匹配的禁食對照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號AgRP和NPYmRNA水平的增加。0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05p<0.05AgRPNPY0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)mRNA表達(dá)水平（任意單位）mRNA表達(dá)水平（任意單位）p<0.05GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號的增加相比于體重63目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制64Buglionietal.NatMed2013;19:534-536KimMetal.NatMed2013;19:567–57內(nèi)髓集合管細(xì)胞cGMP排鈉血管平滑肌血管舒張cGMPGC-A內(nèi)皮細(xì)胞通透性cGMP腎臟血管血壓心房心臟GLP-1與心房GLP-1R結(jié)合分泌ANPANP降低血壓通過:增加血管通透性舒張血管增加排鈉，抑制腎臟對鈉離子重吸收GLP-1利拉魯肽GLP-1RNc-AMPANPEpac2心肌細(xì)胞ANP分泌顆粒食物營養(yǎng)成分回腸GLP-1進(jìn)食刺激腸道分泌GLP-1ANP：心房利鈉肽cAMP：環(huán)磷酸腺苷Epac2：cAMP激活的轉(zhuǎn)換蛋白cGMP：環(huán)磷酸鳥苷GLP-1通過與心房受體結(jié)合刺激ANP分泌實(shí)現(xiàn)對血壓的調(diào)控Buglionietal.NatMed2013;165Lietal.Cardiovasc

Diabetol.2014;13:36利拉魯肽增加T2DM患者ANP水平血漿ANP(ng/ml)治療前治療后P<0.001T2DM(n=31)利拉魯肽治療12周2520151050Lietal.CardiovascDiabetol.66目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制67SarahFarretal.Cardiovasc

Hematol

Disord

DrugTargets,2014,14(2):126-136脂肪組織腸道肝臟脂肪沉積與炎癥血管VLDL致動脈硬化sdLDL致動脈硬化乳糜微粒殘粒乳糜微粒過度生成MAG：單酰甘油VLDL:極低密度脂蛋白sdLDL:小而密低密度脂蛋白

T2DM血脂異常的原因——肝臟是重要的調(diào)控器官過度生成SarahFarretal.CardiovascHe68乳糜微粒SarahF.

etal.Cardiovasc

Hematol

Disord

DrugTargets,2014,14(2):126-136GLP-1調(diào)控血脂的可能機(jī)制脂肪組織MAG：monoacylglycerol，單酰甘油乳糜微粒殘粒

β氧化膽固醇清除巨自噬作用脂質(zhì)新生攝取FA

吸收乳糜微粒SarahF.etal.Cardiovasc69目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長期使用，全面獲益目錄2型糖尿病綜合管理的重要性70LEAD-2研究：在基線時使用1種口服藥的患者Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)Treatmentdifferenceinchangesnotanalysed

Mean±2SELEAD-2研究：在基線時使用1種口服藥的患者Naucke71LEAD-2研究：在基線時使用2種口服藥的患者Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)LEAD-2研究證實(shí)，基線降糖治療越簡單，利拉魯肽降糖效果越好Treatmentdifferenceinchangesnotanalysed

Mean±2SELEAD-2研究：在基線時使用2種口服藥的患者Naucke72基線至治療1年后的HbA1c下降平均值（分層依據(jù)：糖尿病病程）數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì)的治療差異和p-值來自配對分析*p<0.0001vs.基線ETD，估計(jì)的治療差異0-56-10≥108.538.588.53病程分層基線HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001***

-1.22

-1.01Diabetologia

2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4HbA1C變化（%）EVIDENCE研究1年數(shù)據(jù)：

病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)-1.22-1.01基線至治療1年后的HbA1c下降平均值數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤730-0.5-1-1.5基線A1c%

2≥3胰島素±口服藥物8.508.558.608.62*背景降糖治療方案：一種、兩種或三種以上口服降糖藥物（OAD）或胰島素±OAD#ETD，估計(jì)的治療差異ETD#;-0.66%,p<0.001ETD;-0.67%,p<0.001ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001

-1.4

-0.74

-0.73

-1.14Diabetologia

2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

基線至治療1年后的HbA1c下降平均值(分層依據(jù)：背景降糖治療*數(shù)量)HbA1C變化（%）EVIDENCE研究1年數(shù)據(jù)：

背景降糖治療越簡單者使用利拉魯肽治療效果更優(yōu)0基線A1c%74利拉魯肽治療12個月，血糖和腰圍明顯降低基線1.2mg利拉魯肽治療12月后

HbA1CFPG腰圍BMI117.8cm110.9cm37.2kg/m234.6kg/m28.2%6.8%172mg/dl#**130mg/dl*#P<0.001;*P<0.05RussoGT,et

al.J

Endocrinol

Invest.2014Aug31.N=115名2型糖尿病患者利拉魯肽治療12個月，血糖和腰圍明顯降低基線HbA175利拉魯肽治療12個月，血壓和血脂均明顯改善TCLDLHDLTGNon-HDLSBPDBP基線1.2mg利拉魯肽治療12月后182mg/dl154mg/dl102mg/dl77mg/dl43mg/dl52mg/dl184mg/dl129mg/dl140mg/dl103mg/dl139mmHg124mmHg85mmHg76mmHg********P<0.05RussoGT,etal.JEndocrinolInvest.2014Aug31.N=115名2型糖尿病患者利拉魯肽治療12個月，血壓和血脂均明顯改善TC769.08.58.07.57.06.5Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.0.052周時改為利拉魯肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c（%）0265278104周*前12個月多使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽長期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低西格列汀→利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0265278基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月8.46.49.0Naucketal.DiabetesObesi77Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.在52周時改為利拉魯肽體重變化（kg）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯著降低意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820體重（kg）0265278104周1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍*前12個月多使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯著降低0-1-2-3-4-501326395265789290888684基線4個月8個月12個月16個月20個月24個月體重(kg)Naucketal.DiabetesObesity78利拉魯肽長期治療，腰圍持續(xù)減少Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12利拉魯肽長期治療，腰圍持續(xù)減少PonzaniP.Mine790-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2收縮壓變化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1