制藥設(shè)備請(qǐng)驗(yàn)驗(yàn)證專題知識(shí)分享

清潔驗(yàn)證知識(shí)分享講解綱要1.清潔工藝開發(fā)2.清潔驗(yàn)證要點(diǎn)3.驗(yàn)證文件編寫2關(guān)鍵名詞解析清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-cleaningvalidation,指的是制造行業(yè)為了證實(shí)開發(fā)的清潔工藝或者規(guī)程有效并符合法規(guī)要求，而進(jìn)行的一系列驗(yàn)證工作。清潔工藝（cleaningprocess)Aprocessthatisusedtoremoveanyproduct,processrelatedmaterialandenvironmentalcontaminantintroducedintoequipmentaspartofthemanufacturingstream.31.清潔工藝開發(fā)1.1QBD在清潔工藝研發(fā)中的應(yīng)用隨著QBD在產(chǎn)品研發(fā)工作中推廣和受到重視，我們必須思考，如何在清潔工藝開發(fā)中應(yīng)用QBD理念。

在清潔工藝開發(fā)過程中，應(yīng)用QBD理念，需要考慮：從研發(fā)階段搜集知識(shí)和行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，包括上游和下游供應(yīng)商的知識(shí)；深刻理解產(chǎn)品特性和工藝要求深刻理解清潔工藝的適用性更早的引入法規(guī)和各類規(guī)范要求對(duì)清潔工藝開發(fā)和驗(yàn)證實(shí)施生命周期管理

注：QBD：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)41.清潔工藝開發(fā)1.2.污染物的評(píng)估和分類一般基于理化性質(zhì)，選擇最難清洗的產(chǎn)品和活性最強(qiáng)的產(chǎn)品作為清潔工藝的目標(biāo)產(chǎn)品產(chǎn)品名稱溶解度(g/ml)毒性(mg/kg)A

20200B

5050C

100100關(guān)于數(shù)據(jù)獲得途徑：溶解度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)大辭典等工具書或者通過試驗(yàn)測(cè)得實(shí)際數(shù)據(jù)

毒性：PUBMED數(shù)據(jù)庫、產(chǎn)品說明書51.清潔工藝開發(fā)清潔工藝中，需要考慮的清潔對(duì)象如下：藥品的活性物質(zhì)活性物質(zhì)降解物清潔劑微生物殘留內(nèi)毒素殘留61.清潔工藝開發(fā)1.3設(shè)備類型的考慮1.3.1專用設(shè)備VS非專用設(shè)備專用設(shè)備：如果單批次生產(chǎn)，根據(jù)FDA指南描述，不需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。但是對(duì)于連續(xù)多批次生產(chǎn)的專用設(shè)備，還是需要考慮清潔問題和清潔驗(yàn)證非專用設(shè)備：清潔工藝開發(fā)，必須結(jié)合全部產(chǎn)品理化性質(zhì)進(jìn)行開發(fā)1.3.2產(chǎn)品直接接觸設(shè)備VS產(chǎn)品非直接接觸設(shè)備產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備：應(yīng)該作為清潔工藝研發(fā)的重點(diǎn)，也是清潔驗(yàn)證的重點(diǎn)。產(chǎn)品非直接接觸的設(shè)備：應(yīng)該具備清潔SOP，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)較低，不是清潔驗(yàn)證重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。71.清潔工藝開發(fā)1.3.3低風(fēng)險(xiǎn)位置VS高風(fēng)險(xiǎn)位置

設(shè)備中某些特殊位置，容易被產(chǎn)品污染而不易清潔，例如夾角處和攪拌槳的槳葉，以及制劑設(shè)備中灌裝機(jī)頭等位置，對(duì)于這些特殊位置的清潔，必須在清潔工藝中詳細(xì)描述，這也是清潔工藝開發(fā)中的重點(diǎn)1.3.4設(shè)備材質(zhì)常用的制藥設(shè)備材質(zhì)是：不銹鋼、玻璃和搪玻璃在研發(fā)清潔過程中，要考慮如下因素清潔劑和設(shè)備材質(zhì)的相容性設(shè)備材質(zhì)對(duì)于清潔工藝的承受性設(shè)備材質(zhì)是否需要特殊的清潔工藝?yán)缍嗫撞牧稀渲?、過濾膜81.清潔工藝開發(fā)1.3.5操作性質(zhì)的考慮在清潔工藝開發(fā)過程中，需要考慮涉及操作的如下因素：單批生產(chǎn)，還是連續(xù)多批生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品接觸時(shí)間長短問題設(shè)備的復(fù)雜性設(shè)備是單機(jī)運(yùn)行，還是聯(lián)機(jī)運(yùn)行91.清潔工藝開發(fā)1.3.6清潔試劑理想清潔劑的要求：*theirsuitabilitytoremovetheproductresidues*theircompatibilitywithequipment*theireaseofcleaningagentremoval*lowtoxicity101.清潔工藝開發(fā)清潔劑選擇思路：必須根據(jù)產(chǎn)品組合情況，選擇有效清潔為避免后續(xù)清潔任務(wù)的增加和清潔驗(yàn)證的困難，盡量選擇單組份清潔劑選擇商業(yè)化的清潔劑，要獲得配方表和化學(xué)品安全說明書中間體設(shè)備清潔，盡量選擇工藝處方以內(nèi)的清洗溶媒要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室小試和車間研發(fā)中試工作，確定最終選擇結(jié)果111.3.7清潔工藝參數(shù)選擇清潔工藝開發(fā)中需要考慮的因素和工藝參數(shù)natureandstrengthoftheinteractionsbetweentheproductandthesurface

反應(yīng)物與設(shè)備表面的相互作用Natureoftheinteractionbetweenthecleaningagentandthesoil

清潔劑與土壤的反應(yīng)作用Time(dirtyholdtime,timeforeachcleaningcycle)

時(shí)間（污染物持續(xù)時(shí)間，清洗周期）cleaningagentandconcentration

清潔劑及濃度1.清潔工藝開發(fā)12temperature;cleaningaction(flowproperties(stagnant,lamnar,turbulent)andpressure)

溫度，清洗操作（流動(dòng)性質(zhì)（停滯、層流、湍流）和壓力）propertiesofthecleaningsolution(suchasionicstrengthpHcomponentsviscosity,anddensity)

清洗液的性質(zhì)（諸如離子強(qiáng)度、酸堿度、黏度、密度）1.清潔工藝開發(fā)131.3.8清潔工藝的放大清潔工藝放大的基礎(chǔ)：充分的歷史數(shù)據(jù)；工人的豐富經(jīng)驗(yàn)；扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)室研究工作；深刻的產(chǎn)品性質(zhì)理解和清潔工藝?yán)斫?；詳?xì)的工藝放大方案1.清潔工藝開發(fā)141.清潔工藝開發(fā)在工藝放大過程中，需要考察的性能指標(biāo)：Finalrinsesolventanalysisforactive/degradants最終淋洗液中活性物質(zhì)/降解物的分析Finalrinsesolventanalysisforcleaningagent最終淋洗液中清潔劑的分析Finalrinsewaterbioburden微生物污染水平Finalrinsewaterendotoxin內(nèi)毒素水平151.清潔工藝開發(fā)1.3.9引入新產(chǎn)品后的變更管理

如果要確保清潔驗(yàn)證的有效性，就需要密切關(guān)注清潔SOP的有效性。而確保清潔SOP有效性的關(guān)鍵問題，就是確保清潔SOP清潔對(duì)象-產(chǎn)品組合穩(wěn)定，一旦生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品（臨時(shí)引進(jìn)+長期引進(jìn)）都需要考慮這個(gè)問題

162清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)2.1清潔驗(yàn)證的各類對(duì)象

清潔的對(duì)象是什么？清潔驗(yàn)證的對(duì)象是什么？清潔驗(yàn)證取樣的對(duì)象是什么？清潔驗(yàn)證檢測(cè)對(duì)象是什么？答：設(shè)備、管道或者工藝系統(tǒng)答：清潔工藝（清潔SOP）答：淋洗水或者設(shè)備內(nèi)表面答：選定的殘留物，以及清潔劑殘留172清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)2.2產(chǎn)品分組產(chǎn)品分組在清潔SOP研發(fā)階段要考慮，在清潔驗(yàn)證階段也要考慮產(chǎn)品分組的原則和方法如下：選擇相同設(shè)備或者相近設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品主要考慮產(chǎn)品（包括所有處方成分）的理化性質(zhì)，如溶解性、黏度、活性等在生產(chǎn)的不同階段，考察著眼點(diǎn)不同；在化工生產(chǎn)階段，主要考察常用工藝溶媒中的溶解性，而最后藥品的生產(chǎn)階段，主要考察水中溶解性。推薦結(jié)果一般情況下，選擇溶解性最小的產(chǎn)品或者處方某些情況下，也可能選擇活性最強(qiáng)的產(chǎn)品作為試驗(yàn)產(chǎn)品18原料藥名稱水溶解性乙醇溶解性毒性（mg/kg)安立生坦幾乎不溶微溶5奧氮平幾乎不溶微溶無鹽酸美金剛?cè)芙庖兹?0蘋果酸易溶易溶無鹽酸替羅非班極微溶微溶10綜上所述，選取安立生坦作為目標(biāo)產(chǎn)品192.3殘留物質(zhì)限度的確定2.3.1目視限度：無可見異物可以量化的指標(biāo)：觀察的視力觀察室的照度，例如不低于300Lx觀察時(shí)間的長短，例如不低于5分鐘觀察者和被觀察物體的距離觀察者視角角度因素2清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)202.3.2活性物質(zhì)殘留限度方法一：基于TDD的計(jì)算方法方法二：基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算方法方法三：基于行業(yè)一般慣例2清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)21MACO=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一產(chǎn)品向后一產(chǎn)品允許轉(zhuǎn)移的最

大殘留物數(shù)量TDDprevioustherapeuticdailydose前一產(chǎn)品的治療日劑量MBS:后一個(gè)產(chǎn)品的最小批量TDDnext

后一產(chǎn)品的治療日劑量SF：safetyfactor安全因子一般取1000方法一適用范圍：不同品種API（或制劑）的生產(chǎn)次序更換2清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)方法一：基于TDD的計(jì)算方法22產(chǎn)品名稱日治療量mg

最小批量kgMBS/TDD安立生坦50.80.16奧氮平101.50.15鹽酸美金剛200.90.045鹽酸替羅非班172.00.12MACO=核心：讓MACO取最小值目標(biāo)產(chǎn)品選取安立生坦，下一產(chǎn)品應(yīng)選鹽酸美金剛。計(jì)算結(jié)果MACO=23方法二：基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算方法MACO=注：NOEL:noobservableeffectlevel非顯著影響水平值2清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)NOEL=注：LD50:半數(shù)致死量70kg：成人平均體重2000：經(jīng)驗(yàn)常數(shù)

方法二適用范圍：

中間體和API之間的更換不同新型API之間的更換主要用于TDD不可獲得或不相關(guān)的物料242清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)方法三基于行業(yè)一般慣例MACOppm=MAXCONCMBS

注：MACOppm制藥行業(yè)一般限度（10ppm)計(jì)算的最大允許殘留量MAXCONC前一產(chǎn)品在后一產(chǎn)品中最大允許的濃度（mg/kgorppm）MBS后一產(chǎn)品的最小批量核心就是獲得最小的MACO值方法三適用范圍1毒性數(shù)據(jù)缺乏或者TDD數(shù)據(jù)缺乏2基于TDD數(shù)據(jù)或者毒性數(shù)據(jù)計(jì)算獲得MACO不能接受3相同品種不同批次之間的更換25另外：對(duì)于某些設(shè)備，例如烘箱、離心機(jī)、凍干機(jī)，設(shè)備側(cè)壁和頂部，正常情況并不和產(chǎn)品直接接觸，但是也有被污染的可能。

針對(duì)這種情況，一般根據(jù)產(chǎn)品生理活性和毒性，設(shè)定默認(rèn)限度例如10ppm就是一個(gè)常用限度，并輔助以目視檢查。2清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)26補(bǔ)充：關(guān)于TOC在清潔驗(yàn)證的應(yīng)用鑒于檢測(cè)設(shè)備、分析方法、資料短缺等局限性，在實(shí)際做清潔驗(yàn)證時(shí)，有時(shí)候采用TOC表示殘留物限度。TOCswablimit=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一產(chǎn)品向后一產(chǎn)品允許轉(zhuǎn)移的最大殘留物數(shù)量RFT:目標(biāo)化合物的TOC回收率，以分?jǐn)?shù)表示TOCFT：目標(biāo)化合物碳含量，以分?jǐn)?shù)表示SA：擦拭面積（cm2）SSA：設(shè)備總表面積（cm2）V：回收棉簽中目標(biāo)化合物的稀釋溶液的體積（L）擦拭取樣27例：在離心機(jī)做清潔驗(yàn)證時(shí)，采用TOC，目標(biāo)化合物為安立生坦MACO為225mgRFT

取95%，實(shí)際數(shù)據(jù)以試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)TOCFT安立生坦的含碳量為70.5%SA擦拭面積為100cm2SSA設(shè)備總表面積為9500cm2V稀釋溶液體積為0.200

L則TOCswablimit=28TOCrinselimit=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一產(chǎn)品向后一產(chǎn)品允許轉(zhuǎn)移的最大殘留物數(shù)量TOC背景:空白淋洗溶劑的TOC值TOCFT：目標(biāo)化合物碳含量，以分?jǐn)?shù)表示Vrinse：淋洗液的體積（L）淋洗取樣29例：在50L玻璃反應(yīng)釜清潔驗(yàn)證時(shí)，采用TOC，目標(biāo)化合物為安立生坦MACO為225mg背景TOC取1mg/L，具體數(shù)據(jù)以實(shí)際試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)TOCFT安立生坦的含碳量為70.5%V稀釋溶液體積為10L則TOCrinselimit=302清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)2.3.3微生物限度：清潔驗(yàn)證的微生物限度，一般基于這樣的原則來確定：對(duì)于口服產(chǎn)品生產(chǎn)的設(shè)備和設(shè)施，最后殘留水的微生物限度不高于PW的微生物限度（100cfu/ml)對(duì)于注射劑生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施，最后殘留水的微生物限度，不高于WFI的微生物限度（10cfu/100ml）還有一種思路，就是設(shè)備清潔后的微生物殘留限度不高于下一個(gè)產(chǎn)品的微生物限度?？紤]到下一個(gè)產(chǎn)品可能本身還攜帶部分微生物負(fù)荷，因此一般對(duì)清潔后設(shè)備，給予一個(gè)較嚴(yán)格的系數(shù)，例如0.6，即限度=下一產(chǎn)品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)*0.6312清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)對(duì)于原料藥車間潔凈區(qū)設(shè)備和設(shè)施，最后殘留水的微生物限度不高于PW的微生物限度（100cfu/ml)

對(duì)于清潔的有效期，應(yīng)每天取樣，分別檢測(cè)微生物