生物信息學(xué)全課件

第九講

生物信息學(xué)將給生命科學(xué)帶來(lái)變革性的變化！Biologyisshiftingfrombeinganobservationalsciencetobeingaquantitativemolecularscience第九講

生物信息學(xué)將給生命科學(xué)帶來(lái)變革性的變化！1學(xué)習(xí)目的1、了解生物信息學(xué)的發(fā)展背景、定義2、理解生物信息學(xué)在生命科學(xué)研究中的作用3、理解數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)如何在生物信息中的地位和作用4、了解基因芯片的檢測(cè)原理和制備方法學(xué)習(xí)目的1、了解生物信息學(xué)的發(fā)展背景、定義2第一節(jié)生物信息學(xué)

(Bioinformatics)一、生物學(xué)基礎(chǔ)（復(fù)習(xí)）二、發(fā)展背景與定義三、研究?jī)?nèi)容四、研究現(xiàn)狀五、發(fā)展前景第一節(jié)生物信息學(xué)

(Bioinformatics)一、生物3一、生物學(xué)基礎(chǔ)表型與基因型（phenotypevs.genotype）遺傳信息的流動(dòng)基因的表達(dá)與調(diào)控分子進(jìn)化DNA序列分析：基因識(shí)別、調(diào)控元件識(shí)別、進(jìn)化分析mRNA:剪切位點(diǎn)識(shí)別、基因表達(dá)分析蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)間相互作用、亞細(xì)胞定位基因組：基因預(yù)測(cè)、進(jìn)化分析染色體：結(jié)構(gòu)分析網(wǎng)絡(luò)：pathway建模細(xì)胞:系統(tǒng)：一、生物學(xué)基礎(chǔ)表型與基因型（phenotypevs.ge4生物信息學(xué)全課件5二、發(fā)展背景和定義二、發(fā)展背景和定義6生物信息——廣義的概念生命現(xiàn)象是不同層次上的物質(zhì)、能量與信息的交換，不同層次是指核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、器官、系統(tǒng)、整體等研究生物體系和生物過(guò)程中信息的內(nèi)涵和信息的傳遞

生物電磁學(xué)與電磁生物學(xué)、視覺(jué)系統(tǒng)與光信息處理、腦和神經(jīng)系統(tǒng)與信息、生物體結(jié)構(gòu)與微光機(jī)電系統(tǒng)生物信息——廣義的概念生命現(xiàn)象是不同層次上的物質(zhì)、能量與信息7發(fā)展背景BiocomputingComputationalBiologyBioinformatics1986年，在EMBLHeidelberg成立Biocomputing部門(mén)，命名為BIOinformatis.如果我們不能回答生物學(xué)問(wèn)題，作為計(jì)算生物學(xué)家是失敗的。1997年底創(chuàng)立了CABIOS(ComputerApplicationsintheBiosciences).weassert:computationalplanningandanalysisisanintegralpartofthebiologicaldiscoveryprocess.在完整基因組序列和高通量技術(shù)時(shí)代不要僅僅談?wù)摲治龊Ａ繑?shù)據(jù)的挑戰(zhàn)，相反，要談?wù)摷膊‘a(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于人類(lèi)遺傳差異、基因型改變的進(jìn)化如何導(dǎo)致功能的改變，如何使用數(shù)據(jù)來(lái)回答這些問(wèn)題。發(fā)展背景Biocomputing8Background

背景19651970197519801985199019952000100,00010,0001,0001001010.10.010.001×1,000MedlineRecordsTransistors/ChipDNASequences3DStructuresCumulativeGrowthofBiologicalInformationandComputerPowerMarkBogulski(1998)Bioinformatics:ANewEraBackground9生物醫(yī)藥工業(yè)提供大量基因序列分析的工具，在以下方面加快新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程：

資料的獲取、包括從數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找新藥開(kāi)發(fā)者感興趣的基因序列和相關(guān)資料文獻(xiàn)基因功能的預(yù)測(cè)和基因生理作用的預(yù)測(cè)需要大量信息處理的藥物篩選和加工過(guò)程（WeinsteinJNetal.,1997）

生物醫(yī)藥工業(yè)提供大量基因序列分析的工具，在以下方面10DefinitionofBioinformatics(1)Bioinformaticsisdefinedasascientificdisciplinethatencompassesallaspectsofbiologicalinformationacquisition,processing,storage,distribution,analysisandinterpretation,thatcombinesthetoolsandtechniquesofmathematics,computerscienceandbiologywiththeaimofunderstandingthebiologicalsignificanceofavarietyofdata.生物信息學(xué)是一門(mén)交叉學(xué)科。它包含了生物信息的獲取、處理、存儲(chǔ)、分發(fā)、分析和解釋等在內(nèi)的所有方面，它綜合運(yùn)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物學(xué)的各種工具，來(lái)闡明和理解大量數(shù)據(jù)所包含的生物學(xué)意義。UnderstandingOurGeneticInheritance.TheUSHumanGenomeProject:TheFirstFiveYears1991-1995.NIHPublibcationNo.901590,April,1995DefinitionofBioinformatics(11DefinitionofBioinformatics(2)Bioinformaticsisconceptualisingbiologyintermsofmolecules(inthesenseofPhysicalchemistry)andapplying“informaticstechniques”(derivedfromdisciplinessuchasappliedmaths,computerscienceandstatistics)tounderstandandorganisetheinformationassociatedwiththesemolecules,onalargescale.OxfordEnglishDictionaryDefinitionofBioinformatics(12ComputationInformaticsBiologyBioinformaticsComputationInformaticsBiologyB13算法統(tǒng)計(jì)學(xué)信息理論圖形學(xué)科學(xué)可視化圖像識(shí)別人工智能密碼學(xué)非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)模擬語(yǔ)言學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)庫(kù)軟件工程計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)分布式系統(tǒng)數(shù)據(jù)獲取數(shù)據(jù)解釋基因組圖譜三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)分子建模藥物設(shè)計(jì)同源比較分子進(jìn)化數(shù)據(jù)庫(kù)檢索基因預(yù)測(cè)儀器設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建基因調(diào)控基因診斷及治療生物信息學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)分子生物學(xué)

算法數(shù)據(jù)獲取生物信息學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)分子生物學(xué)

14生物信息學(xué)研究意義利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)、模式識(shí)別、動(dòng)態(tài)規(guī)劃、密碼解讀、語(yǔ)意解析、信令傳遞、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遺傳算法以及隱馬氏模型等各種方法對(duì)序列、結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行定性和定量分析，從中獲取基因編碼、基因調(diào)控、序列-結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系等理性知識(shí)闡明細(xì)胞、器官和個(gè)體的發(fā)生、發(fā)育、病變、衰亡的基本規(guī)律和時(shí)空聯(lián)系探索生命起源、生物進(jìn)化、生命本質(zhì)等重大理論問(wèn)題，最終建立“生物學(xué)周期表”指導(dǎo)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)生物信息學(xué)研究意義利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)、模式識(shí)別、動(dòng)態(tài)規(guī)劃、密碼解讀15生物信息學(xué)全課件16生物信息學(xué)–研究方向基因組序列裝配基因識(shí)別基因功能預(yù)報(bào)基因多態(tài)性分析基因進(jìn)化mRNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基因芯片設(shè)計(jì)基因芯片數(shù)據(jù)分析疾病相關(guān)基因分析蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)家族分類(lèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊研究代謝途徑分析轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制蛋白質(zhì)芯片設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)芯片數(shù)據(jù)分析藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)–研究方向基因組序列裝配蛋白質(zhì)序列分析17三、生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物學(xué)1、與HGP相關(guān)的研究?jī)?nèi)容2、功能基因組研究相關(guān)內(nèi)容3、蛋白組學(xué)相關(guān)4、基因芯片信息學(xué)研究三、生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物學(xué)18Statistics統(tǒng)計(jì)學(xué)ProbabilityTheory概率論（特別是隨機(jī)過(guò)程理論）OperationalResearch運(yùn)籌學(xué)OptimizationTheory&Method最優(yōu)化理論與方法Topology拓?fù)鋵W(xué)（主要是幾何拓?fù)洌〧unctionTheory函數(shù)論InformationTheory信息論ComputationalMathematics計(jì)算數(shù)學(xué)GroupTheory群論數(shù)學(xué)(Maths)Statistics統(tǒng)計(jì)學(xué)ProbabilityTheo19幾個(gè)常用數(shù)學(xué)模型概念與方法Bayes公式、Bayes統(tǒng)計(jì)馬氏鏈(Markovchains)隱馬氏鏈(HiddenMarkovchains)Poisson過(guò)程與連續(xù)時(shí)間馬氏鏈熵、相對(duì)熵與信息增益神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neuralnetworks(NN))：Multi-layerfeed-forwardNN,self-organizedlearningNN,recurrentNN(HopfieldNN,Bolztmannmachine)幾個(gè)常用數(shù)學(xué)模型概念與方法Bayes公式、Bayes統(tǒng)20網(wǎng)絡(luò)技術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)（特別是關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)）數(shù)據(jù)整合和可視化數(shù)據(jù)挖掘基于Unix操作系統(tǒng)的各種軟件包一些重要的算法的復(fù)雜性研究計(jì)算機(jī)科學(xué)(ComputerScience)計(jì)算機(jī)硬件網(wǎng)絡(luò)技術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)（特別是關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)）數(shù)據(jù)整合和可視化數(shù)據(jù)挖21生物信息學(xué)研究?jī)?nèi)容Alignment

(序列比對(duì))[包括：全序列、局部和多重比對(duì)；Fasta,Blast,PSI-Blast]ProteinStructurePrediction

(蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè))Computer-AidedGeneRecognitions

(計(jì)算機(jī)輔助基因識(shí)別)[算法紛紜，較著名的為GeneScan,GeneFinder,等；尚存在許多問(wèn)題]DNALanguage

(DNA語(yǔ)言)MolecularEvolution&ComparedGenomics

(分子進(jìn)化和比較基因組學(xué))ContigAssembly

(序列重疊群裝配)OriginofGeneticCodes

(遺傳密碼的起源)AnalysisofMetabolizeNetwork

(代謝網(wǎng)絡(luò)分析)GeneChipDesign

(基因芯片設(shè)計(jì))生物信息學(xué)研究?jī)?nèi)容Alignment(序列比對(duì))[包22與HGP相關(guān)的生物信息學(xué)研究1、高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得、加工和整理各種自動(dòng)化分子生物學(xué)儀器應(yīng)用上，如DNA測(cè)序儀，PCR儀等實(shí)驗(yàn)過(guò)程高度自動(dòng)化甚至工廠(chǎng)化，產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)（gigabyte），專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)自動(dòng)完成包括實(shí)驗(yàn)進(jìn)程和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的紀(jì)錄，常規(guī)數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)質(zhì)量檢測(cè)和問(wèn)題的自動(dòng)查找，常規(guī)的數(shù)據(jù)說(shuō)明和數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。目前還沒(méi)有成熟的通用的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。與HGP相關(guān)的生物信息學(xué)研究1、高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得232、序列片段的拼接目前DNA自動(dòng)測(cè)序儀每個(gè)反應(yīng)只能測(cè)序500bp左右，傳統(tǒng)測(cè)序方法是將克隆進(jìn)行亞克隆并對(duì)亞克隆進(jìn)行排序。自動(dòng)而高速拼接序列的算法，Lander-Waterman模型（LanderESandWatermanMS,1998）利用鳥(niǎo)槍法進(jìn)行測(cè)序，再將大量隨機(jī)測(cè)序的片段用計(jì)算機(jī)進(jìn)行自動(dòng)拼接。1.9MbHaemophilusinfluenzae(流感嗜血桿菌)（FleischmannRDetal.,1995）0.58MbMycoplasmugenitalium（枝原體）(FraserCMetal.,1995)0.58Mbjannaschii（甲烷桿菌）(BultCJetal.,1996)有待改進(jìn)：將已知的基因組知識(shí)應(yīng)用于拼接算法，進(jìn)一步提高拼接真核基因組的有效性；自動(dòng)處理自動(dòng)測(cè)序造成的差錯(cuò)2、序列片段的拼接目前DNA自動(dòng)測(cè)序儀每個(gè)反應(yīng)只能測(cè)序50024生物信息學(xué)全課件25AlignmentAlignment

(序列比對(duì)、聯(lián)配、對(duì)齊等)

包括：全序列、局部多重比對(duì)；Fasta,Blast,PSI-BlastAGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC…|||ACGGTGCGGTTACTGCGGCGTAGTAC…AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC…||||||||||||||||||A_CGGTGCGGTTACTGCGGCGTAGTAC…AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC…|||||||||||||||||A_CGGTGC_GGTTACTGCGGCGTAGTAC…AGCGGTGCAGGTTACTGC_GCGTAGTAC…|||||||||||||||||||||||||A_CGGTGC_GGTTACTGCGGCGTAGTAC…序列一序列二AlignmentAlignmentAGCGGT26RawDNAsequenceGeneBank:11.5Millonsequence12.5billionbasesSeparatingcodingandnon-codingIdentificationofintronsandexonsGeneproductpredictionForensicanalysisRawDNAsequenceGeneBank:27基因識(shí)別識(shí)別基因組編碼區(qū)，識(shí)別基因結(jié)構(gòu)1、同源比較（DNA序列、EST）2、基因預(yù)測(cè)（不是用同源搜索的方法來(lái)識(shí)別基因） 從頭開(kāi)始基因預(yù)測(cè) 基于知識(shí)的基因預(yù)測(cè)（密碼子使用，堿基組成，剪切位點(diǎn)特征，PolyA信號(hào)，2、3、6核苷酸頻率，轉(zhuǎn)錄信號(hào)，轉(zhuǎn)譯信號(hào)，尺寸分布）基因識(shí)別識(shí)別基因組編碼區(qū)，識(shí)別基因結(jié)構(gòu)28基因預(yù)測(cè)的步驟：1、識(shí)別可能的外顯子2、辨別起始/內(nèi)部/終止外顯子3、把起始、一些內(nèi)部的和終止外顯子的連起來(lái)，形成可能的基因4、確保該可能的基因沒(méi)有內(nèi)部的移位或終止密碼子5、leftovers:shadowexons算法：Rule-basedsystem,linguisticsystem,lineardiscriminantanalysis,decisiontree,splicedalignment,fourieranalysis基因預(yù)測(cè)的步驟：29生物信息學(xué)全課件30生物信息學(xué)全課件31EvaluatingGenePrediction敏感性(Sensitivity)敏感性=預(yù)測(cè)基因中確為基因的數(shù)目/待測(cè)序列中的基因數(shù)目；Howmanyexonswerecorrectlypredicted?特異性(Specifity)特異性=預(yù)測(cè)基因中確為基因的數(shù)目/預(yù)測(cè)基因數(shù)目Howmanyexonpredictionsaretrue?EvaluatingGenePrediction敏感性(32生物學(xué)家們?yōu)槿祟?lèi)基因的數(shù)目打賭雖然人類(lèi)基因組的草圖很快就要完成，但生物學(xué)家們對(duì)基因組里到底有多少基因的猜測(cè)仍有極大的不同。最近在美國(guó)紐約冷泉港召開(kāi)的一個(gè)會(huì)議上，他們?cè)O(shè)立了一美元一個(gè)（次）的基因數(shù)目賭注。勝者將于2003年揭曉，他除了可獲得全部賭金外，還可得到一本由DNA結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者JamesWatson親筆簽名的皮革封面《雙螺旋》一書(shū)。如果基因組是生命的天書(shū)，那么基因就是寫(xiě)成這本書(shū)的詞匯。生物學(xué)家們一直假設(shè)，微生物的故事較短，而人類(lèi)的故事則是一部巨作，人類(lèi)擁有8萬(wàn)到10萬(wàn)個(gè)基因。但是美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的果蠅基因組計(jì)劃的主任GeraldRubin指出，果蠅的基因比我們所認(rèn)為的最簡(jiǎn)單的線(xiàn)蟲(chóng)少了5000個(gè)。他警告說(shuō)：“生物體的復(fù)雜性并不是簡(jiǎn)單地與基因數(shù)量相關(guān)聯(lián)的?！贝_實(shí)，根據(jù)目前已測(cè)序完成的人類(lèi)基因組第21對(duì)、22對(duì)染色體的經(jīng)驗(yàn)，德國(guó)分子生物技術(shù)研究所的AndreRosenthal說(shuō)，我們得出的結(jié)論是整個(gè)基因組有不多于4萬(wàn)個(gè)基因。法國(guó)的分子遺傳學(xué)家HuguesRoestCrollius通過(guò)比較現(xiàn)有的人類(lèi)基因序列與淡水河豚基因序列，提出了更低的人類(lèi)基因數(shù)估計(jì)：在27700與34300之間。美國(guó)西雅圖華盛頓大學(xué)的基因?qū)W家PhilGreen是常用的組合基因序列數(shù)據(jù)的程序PHRED和PHRAP的發(fā)明人，他提出人類(lèi)基因數(shù)大約為35000。Green說(shuō)：“我們使用了3種獨(dú)立的計(jì)算方法得出了這些較低的基因數(shù)估計(jì)，我確信基因數(shù)目就在這個(gè)范圍內(nèi)。”美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所主任FrancisCollins表示他同意Green的估計(jì)，將他1美元的賭金下在48011個(gè)基因上。但馬里蘭Rockville的基因組研究所(TIGR)的JohnQuackenbush根據(jù)TIGR的人類(lèi)基因指數(shù)的估計(jì)，將他的1美元賭在118259個(gè)基因上。加州IncyteGenomics公司的SamLaBrie賭的基因數(shù)是153478個(gè)，該公司在1999年9月曾宣布人類(lèi)基因至少有14萬(wàn)個(gè)。但是支持人類(lèi)基因數(shù)目是一個(gè)較小數(shù)的科學(xué)家們也不灰心，他們爭(zhēng)論說(shuō)生物體的復(fù)雜性來(lái)自于基因如何被管理或表達(dá)的，而不是基因數(shù)目本身。Rosenthal解釋說(shuō)：“我們不需要那么多的基因成為高等動(dòng)物，”他賭的是38000個(gè)。你賭多少呢？生物學(xué)家們?yōu)槿祟?lèi)基因的數(shù)目打賭33基因功能預(yù)測(cè)(1)序列同源比較如果基因A與基因B有相當(dāng)?shù)耐葱?，那么基因A可能具有類(lèi)似基因B的功能。公共數(shù)據(jù)庫(kù)：GenBank,EMBL,DDBJ功能數(shù)據(jù)庫(kù)：dbEST,dbSTS,dbGSS(GenomeSurveySequence,類(lèi)似EST，不同的是它是基因組的片段而非cDNA的片段，來(lái)自隨機(jī)的對(duì)基因組片段進(jìn)行一輪測(cè)序，以及外顯子捕捉和AluPCR等方法),dbHTG(highthroughputGenomicSequence,未完成整理的序列數(shù)據(jù))蛋白質(zhì)序列庫(kù)：PIR(proteininformationresource),Swiss-Prot蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)PDB(proteindatabank):生物大分子三級(jí)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括原子標(biāo)記、文獻(xiàn)引用、一級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)信息，以及晶體結(jié)構(gòu)和核磁共振的數(shù)據(jù)。同源比較算法：分為整體對(duì)齊（Globalalignment）和局部對(duì)齊（localalignment）局部對(duì)齊的算法有Smith-Watermann算法;FASTA算法;BLAST算法基因功能預(yù)測(cè)(1)序列同源比較34ProteinSequence400,000sequences(SWISS-PROT)300aaSequencecomparisonalgorithmsMultiplesequencealignmentsalgorithmsIdentificationofconservedsequencemotifsProteinSequence400,000sequen35蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

可以通過(guò)計(jì)算（如分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)等）來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（1）對(duì)于自然的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和未折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，兩者之間的能量差非常?。?kcal/mol數(shù)量級(jí)）（2）研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算量非常大蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)可以通過(guò)計(jì)算（如分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)等）來(lái)進(jìn)36Anfinsen，1960esX-射線(xiàn)衍射和核磁共振蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)天然核糖核酸酶變性還原核糖核酸酶Anfinsen，1960es蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)天37生物信息學(xué)全課件38蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)二面角定義NCACNOCACywfORR蛋白質(zhì)分子的主鏈二面角a－螺旋(f,y)~(-60,-40)b－折疊(f,y)~(-120,140)環(huán)區(qū)蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)二面角定義NCACNOCACywfORR蛋白39蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)典型的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)類(lèi)型

a、b、a/b、a＋bPDBSUM http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsumSCOP /scop蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)典型的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)類(lèi)型40其它結(jié)構(gòu)層次超二級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)分子聚合體其它結(jié)構(gòu)層次超二級(jí)結(jié)構(gòu)41影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的理化因素立體作用（范式作用） Lennard-Jones式，空間堆積靜電作用 庫(kù)侖定律氫鍵疏水作用影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的理化因素立體作用（范式作用）42同源模型方法如果具有25-30%的等同序列，可以假設(shè)這兩個(gè)蛋白質(zhì)折疊成相似的空間結(jié)構(gòu)借助于數(shù)據(jù)庫(kù)搜索和序列的比對(duì)排列而進(jìn)行利用同源模型化方法可以預(yù)測(cè)所有10-30%蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)同源模型方法如果具有25-30%的等同序列，可以假設(shè)這兩個(gè)蛋43流行的序列分析工具CLUSTAL:已知同源的序列間的配比FASTA：全基因數(shù)據(jù)庫(kù)的快速搜索PSI-BLAST：非?？焖俚娜珨?shù)據(jù)庫(kù)搜索HMM：特定蛋白家族的序列模式識(shí)別PHYLIPS：基因進(jìn)化樹(shù)充分利用Internet流行的序列分析工具CLUSTAL:已知同源的序列間的配比44二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)用處估計(jì)蛋白的結(jié)構(gòu)類(lèi)型提高同源模建的準(zhǔn)確性三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的起點(diǎn)遠(yuǎn)緣蛋白的Threading方法Chou-FasmanGarnier神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組合算法二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)用處45蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（1）

同源模型化方法（2）

遠(yuǎn)程同源模型化方法（3）

結(jié)構(gòu)的從頭預(yù)測(cè)方法距離幾何分子動(dòng)力學(xué)蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（1）

同源模型化方法46一級(jí)序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜索同源結(jié)構(gòu)序列和結(jié)構(gòu)配比挑選模板蛋白模建保守區(qū)域模建環(huán)區(qū)模建側(cè)鏈優(yōu)化和評(píng)估一級(jí)序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜索同源結(jié)構(gòu)序列和結(jié)構(gòu)配比挑選模板蛋白模建保守47MacromolecularstructureSecondary,tertiarystructureprediction3DstructuralalignmentalgorithmsProteingeometrymeasurementsSurfaceandvolumeshapecalculationIntermolecularinteractionsMolecularsimulationsForce-fieldcalculationsMolecularmovementsDockingpredictions15,000structures(PDB)~1000atomiccoordinateseachMacromolecularstructureSecond48Genomes300completegenomes11.6millionsequencesCharacterizationofrepeatsStructuralassignmentstogenesPhylogeneticanalysisGenomicscalecensuses(characterizationofproteincontent,metabolicpathways)LinkageanalysisrelatingspecificgenestodiseasesGenomes300completegenomes1149比較基因組學(xué)研究研究生命是從哪里起源的？生命是如何進(jìn)化的？遺傳密碼是如何起源的？估計(jì)最小獨(dú)立生活的生物至少需要多少基因，這些基因是如何使它們活起來(lái)的？比如，鼠和人的基因組大小相似，都含有約三十億堿基對(duì)，基因的數(shù)目也類(lèi)似?？墒鞘蠛腿瞬町惔_如此之大，這是為什么？同樣，有的科學(xué)家估計(jì)不同人種間基因組的差別僅為0.1%；人猿間差別約為1%。但他們表型間的差異十分顯著。這又為什么？

完整基因組序列的比較研究是解決這些問(wèn)題的重要途徑。比較基因組學(xué)研究研究生命是從哪里起源的？生命是如何進(jìn)化的？遺50基于完整基因組數(shù)據(jù)的生物進(jìn)化研究1、序列相似性比較。就是將待研究序列與DNA或蛋白質(zhì)序列庫(kù)進(jìn)行比較，用于確定該序列的生物屬性，也就是找出與此序列相似的已知序列是什么。完成這一工作只需要使用兩兩序列比較算法。常用的程序包有BLAST、FASTA等；2、序列同源性分析。是將待研究序列加入到一組與之同源，但來(lái)自不同物種的序列中進(jìn)行多序列同時(shí)比較，以確定該序列與其它序列間的同源性大小。這是理論分析方法中最關(guān)鍵的一步。完成這一工作必須使用多序列比較算法。常用的程序包有CLUSTAL等；3、構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)。根據(jù)序列同源性分析的結(jié)果，重建反映物種間進(jìn)化關(guān)系的進(jìn)化樹(shù)。為完成這一工作已發(fā)展了多種軟件包，象PYLIP、MEGA等；4、穩(wěn)定性檢驗(yàn)。為了檢驗(yàn)構(gòu)建好的進(jìn)化樹(shù)的可靠性，需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)可靠性檢驗(yàn)，通常構(gòu)建過(guò)程要隨機(jī)地進(jìn)行成百上千次，只有以大概率（70％以上）出現(xiàn)的分支點(diǎn)才是可靠的。通用的方法使用Bootstrap算法，相應(yīng)的軟件已包括在構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)所用的軟件包當(dāng)中。為便于使用者查找表三給出了進(jìn)化分析相關(guān)軟件的因特網(wǎng)地址。基于完整基因組數(shù)據(jù)的生物進(jìn)化研究1、序列相似性比較。就是將待51Phylogenyof23completelysequencedBacteriaandArchaeaspeciesonthebasisof16srRNA.Phylogenyof23completelyseq52GeneexpressionCorrelatingexpressionpatternsMappingexpressiondatatosequence,structuralandbiochemicaldataGeneexpressionCorrelatingexp53基因表達(dá)分析和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究高通量基因轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)技術(shù)1、mRNAcDNAmicroarrayOligonucleotidechipRT-PCRSAGE2、protein2D基因表達(dá)分析和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究高通量基因轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)技術(shù)2、prot54HierarchicalClusteringHierarchicalClustering55PrincipalComponentAnalysis1234-4-3-2-11234-4-3-2-1PrincipalComponentAnalysis1256MetabolicpathwaysPathwaysimulationsMetabolicpathwaysRegulatorynetworkSignalcascadeProtein-proteininteractionMetabolicpathwaysPathwaysimu57生物信息學(xué)全課件58Literature11millioncitationsDigitallibrariesforautomatedbibliographicalserachesKnowledgedatabasesofdatafromliteratureLiterature11millioncitations59其他郝柏林院士：DNA序列中的分形模式，計(jì)算高頻片斷張春霆院士：z-curve陳潤(rùn)生拼接方法基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究其他郝柏林院士：DNA序列中的分形模式，計(jì)算高頻片斷60基因芯片設(shè)計(jì)及信息處理探針設(shè)計(jì)解決雜交條件一致性問(wèn)題芯片優(yōu)化提高芯片制備效率公共數(shù)據(jù)庫(kù)專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)確定目標(biāo)自動(dòng)設(shè)計(jì)目標(biāo)序列數(shù)據(jù)分析分析雜交檢測(cè)結(jié)果及可靠性基因芯片數(shù)據(jù)庫(kù)圖像處理數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)序列分析生物信息學(xué)數(shù)據(jù)挖掘雜交檢測(cè)圖像基因芯片設(shè)計(jì)及信息處理探針設(shè)計(jì)芯片優(yōu)化公共數(shù)據(jù)庫(kù)61四、生物信息學(xué)研究現(xiàn)狀1、研究機(jī)構(gòu)2、數(shù)據(jù)庫(kù)3、軟件及應(yīng)用4、重大成果四、生物信息學(xué)研究現(xiàn)狀1、研究機(jī)構(gòu)62國(guó)際著名的生物信息中心NCBI NationalCenterforBiotechnologyInformation(US)

EBI EuropeanBioinformaticsInstitute(EU)

HGMP HumanGenomeMappingProjectResourceCentre(UK)ExPASyExpertofProteinAnalysisSystem(Switzerland)CMBI CentreofMolecularandBiomolecule(TheNetherlands)ANGIS NationalGenomeInformationService(Australia)NIG NationalInstituteofGenetics(Japan)BIC NationalBioinformaticsCentre(Singapore)國(guó)際著名的生物信息中心NCBI NationalCen63國(guó)內(nèi)部分生物信息學(xué)和生物醫(yī)學(xué)信息服務(wù)器北京大學(xué)生物信息中心中國(guó)生物信息/北京大學(xué)物理化學(xué)研究所北京醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息中國(guó)科學(xué)院微生物研究所天津大學(xué)生物信息中心中科院計(jì)算所智能信息處理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物信息學(xué)研究組 /中國(guó)科學(xué)院基因組信息學(xué)中心/國(guó)內(nèi)部分生物信息學(xué)和生物醫(yī)學(xué)信息服務(wù)器北京大學(xué)生物信息中心64北京大學(xué)生物信息中心安裝了70多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，提供200多種軟件下載建立了14個(gè)國(guó)外著名生物信息中心鏡象提供了數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)查詢(xún)、搜索構(gòu)建了中華民族基因多樣性等專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)集成和開(kāi)發(fā)了基于Web的生物信息軟件工具開(kāi)展了分子模擬、序列分析等應(yīng)用研究舉辦了國(guó)際國(guó)內(nèi)培訓(xùn)班、講習(xí)班、討論會(huì)開(kāi)設(shè)了生物信息學(xué)概論研究生課程北京大學(xué)生物信息中心安裝了70多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，提供200多種軟件65構(gòu)建二次數(shù)據(jù)庫(kù)中華民族基因多樣性數(shù)據(jù)庫(kù)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞特異性數(shù)據(jù)庫(kù)Cytomer蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫(kù)Domain蛋白質(zhì)回環(huán)數(shù)據(jù)庫(kù)Loop水稻矮縮病毒數(shù)據(jù)庫(kù)RDV二硫鍵信息數(shù)據(jù)庫(kù)Bridge構(gòu)建二次數(shù)據(jù)庫(kù)中華民族基因多樣性數(shù)據(jù)庫(kù)66其他數(shù)據(jù)庫(kù)EMBLhttp://www.embl-heidelberg.de/

http://www.ebi.ac.uk/embl/

GenBank/Web/Genbank/

DDBJhttp://www.ddbj.nig.ac.jp/

Ensembl/

Medline/medline/query－form.html

BioMedNethttp://www.BioMedN/Staden:/tools/staden/(biologicalpackage)RCSB（結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室）

PRESAGE（Collaborativeresourceforstructuralgenomics

結(jié)構(gòu)基因組學(xué)聯(lián)合資源）/

ExPASyhttp://www.expasy.ch/

SRShttp://srs.ebi.ac.uk:5000/

Entrez/Entrez/

GCG:/about/gcg.html

其他數(shù)據(jù)庫(kù)EMBLhttp://www.embl-heid67DictyDb（DictyosteliumdiscoideumgenomedatabaseDictyosteliumdiscoideum基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/others/dsmith/dictydb.htmlEcoCyc（EncyclopediaofE.coligenesandmetabolism

大腸桿菌基因和代謝百科全書(shū)）

EcoGene（EscherichiacoliK12genomedatabase

EscherichiacoliK12基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/EcoGene/EcoWeb/

FlyBase（Drosophilagenomedatabase

果蠅基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/

http://gin.ebi.ac.uk:7081/

HIV（HIVsequencedatabase

HIV序列數(shù)據(jù)庫(kù)）/

MaizeDB（Maizegenomedatabase

玉米基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/

IMGT（ImMunoGeneTicsdb

免疫基因標(biāo)記數(shù)據(jù)庫(kù)）usc.fr:8104/

MAIZE-2DPAGE（Maizegenome2DElectrophoresisdatabase

玉米基因組雙向電泳數(shù)據(jù)庫(kù)）http://moulon.moulon.inra.fr/imgd/

Mendel（Mendel-GFDb(Plantgenesfamiliesdatabase)

孟德?tīng)栔参锘蚣易鍞?shù)據(jù)庫(kù)）http://www.mendel.ac.uk

MGD（Mousegenomedatabase

小鼠基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/

.au/mgd/

http://bioinformatics.weizmann.ac.il/mgd/

http://mgd.hgmp.mrc.ac.uk/

http://mgd.niai.affrc.go.jp/

DictyDb（Dictyosteliumdiscoide68MIM（OnlineMendelianInheritanceinMan(OMIM)

人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫(kù)）/omim/

NRSUB（Non-redundantB.subtilisdatabase

無(wú)冗余枯草桿菌數(shù)據(jù)庫(kù)）http://pbil.univ-lyon1.fr/nrsub/nrsub.html

SGD（SaccharomycesGenomeDatabase

酵母基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/Saccharomyces/

SubtiList（Bacillussubtilis168genomedatabase

枯草桿菌168基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）http://www.pasteur.fr/Bio/SubtiList/

TIGR（Thebacterialdatabase(s)of'TheInstituteofGenomeResearch'

基因組研究所的細(xì)菌數(shù)據(jù)庫(kù)）/tdb/

TubercuList（MycobacteriumtuberculosisH37Rvgenomedatabase分支結(jié)核桿菌H37Rv基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）http://www.pasteur.fr/Bio/TubercuList/

GeneCards（GeneCards:humangenes,proteinanddiseases

基因卡：人基因、蛋白和疾?。﹉ttp://bioinformatics.weizmann.ac.il/cards/

ZFIN（ZebrafishInformationNetworkgenomedatabase

斑馬魚(yú)信息網(wǎng)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)）/ZFIN/酵母功能庫(kù)http://www.mips.biochem.mpg.de/proj/yeast/pathways/index.html

MIM（OnlineMendelianInheritan69ExPASy(swissinstituteofBioinfomativcs)http://www.isb-sib.ch/(proteomics,proteinprediction)SWISS-PROThttp://www.expasy.ch/sprot-top.html

PIR（ProteinsequencedatabaseoftheProteinInformationResource

蛋白質(zhì)信息資源數(shù)據(jù)庫(kù)）/

/pir/

GDB/

PDB（ProteinDataBank

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)）/pdb/

http://www2.ebi.ac.uk/pdb/

.au/pdb/

http://pdb.weizmann.ac.il/

/npdb/

SCOP/scop/

/scop/

http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/

BLOCKS（BLOCKS蛋白質(zhì)模塊數(shù)據(jù)庫(kù)）/

DOMO（ProteinDomaindatabase

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫(kù)）biogen.fr/~gracy/domo

ECO2DBASE（Escherichiacoligene-proteindatabase(2Dgelspots)

大腸桿菌基因-蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)）/eco2dbase/

ENZYME（Enzymesnomenclaturedatabase

酶命名數(shù)據(jù)庫(kù)）http://www.expasy.ch/enzyme/

GCRDb（Gprotein-coupledreceptordatabase

G蛋白耦聯(lián)受體數(shù)據(jù)庫(kù)）/

ExPASy(swissinstituteofBio70HSSP（Homology-derivedsecondarystructureofproteinsdatabase蛋白質(zhì)同源二級(jí)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)）http://www.sander.ebi.ac.uk/hssp/Pfam（Pfamproteindomaindatabase

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫(kù)）/Pfam/

http://www.sanger.ac.uk/Pfam/

PRINTS（ProteinMotiffingerprintdatabase

蛋白質(zhì)模式數(shù)據(jù)庫(kù)）http://bioinf.man.ac.uk/bsm/dbbrowser/PRINTS/

ProDom（ProDomProteindomaindatabase

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫(kù)）http://protein.toulouse.inra.fr/prodom.html

PROSITE（PROSITE:proteindomainsandfamiliesdatabase

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和家族數(shù)據(jù)庫(kù)）http://www.expasy.ch/prosite/

REBASE（Restrictionenzymesandmethylasesdatabase

限制性酶和甲基化酶數(shù)據(jù)庫(kù)）/

TrEMBLNRL-3DNRDBPDBsumMMDB/Structure/MMDB/mmdb.shtml

dbSNP/SNP/

二級(jí)結(jié)構(gòu)推導(dǎo)數(shù)據(jù)庫(kù)DSSPhttp://www.sander.embl-heidelberg.de/dssp/蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（PSdb）

/~geigel/PSdb/PSdb.html

HSSP（Homology-derivedsecondar71EBIFSSPdatabase,foldclassificationbasedonstructure-structurealignmentofproteinshttp://www2.ebi.ac.uk/dali/fssp/

TRANSFAC（Transcriptionfactordatabase

轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫(kù)）http://transfac.gbf.de/TRANSFAC/

WormPep（Caenorhabditiselegansgenomesequencingprojectproteindatabase線(xiàn)蟲(chóng)基因組測(cè)序計(jì)劃蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)）http://www.sanger.ac.uk/Projects/C_elegans/wormpep/

YPD（Yeastproteindatabase

酵母蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)）/databases/YPD/

EPD真核基因啟動(dòng)子數(shù)據(jù)庫(kù)BODYMAP人和老鼠基因表達(dá)信息的數(shù)據(jù)庫(kù)http://bodymap.ims.u-tokyo.ac.jp/

DbEST/dbEST/DbSTS/dbSTS/

UniGene/UniGene/

SCPD:/jian/酵母細(xì)胞周期表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)：2/yeast_cell_cycle/cellcycle.html

微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)：/HomeoboxGenesDataBasehttp://www.iephb.nw.ru/labs/lab38/spirov/hox_pro/summary.html

EBIFSSPdatabase,foldclassi72分子生物學(xué)軟件1.分析和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)，加快研究進(jìn)度，縮短科研時(shí)間2.提示、指導(dǎo)、替代實(shí)驗(yàn)操作，利用對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析所得的結(jié)論設(shè)計(jì)下一階段的實(shí)驗(yàn)3.用計(jì)算機(jī)管理實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)資料4.用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)新基因及其結(jié)構(gòu)和功能5.蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)分子生物學(xué)軟件1.分析和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)，加快研究進(jìn)731.分析和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)，加快研究進(jìn)度，縮短科研時(shí)間蛋白：序列同源性比較，結(jié)構(gòu)信息分析（包括Motif，限制酶切點(diǎn)，內(nèi)部重復(fù)序列的查找，氨基酸殘基組成及其親水性及疏水性分析)，等電點(diǎn)及二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)等等核酸：序列同源性比較，分子進(jìn)化樹(shù)構(gòu)建，結(jié)構(gòu)信息分析，包括基元(Motif)、酶切點(diǎn)、重復(fù)片斷、堿基組成和分布、開(kāi)放閱讀框（ORF），蛋白編碼區(qū)（CDS）及外顯子預(yù)測(cè)、RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、DNA片段的拼接本地序列與公共序列的聯(lián)接，成果擴(kuò)大1.分析和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)，加快研究進(jìn)度，縮短科74五、展望與建議五、展望與建議75基因組超大量的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

？重大的發(fā)現(xiàn)第四次科學(xué)浪潮？基因組超大量的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)？重大的發(fā)現(xiàn)第四次科學(xué)浪潮76進(jìn)一步學(xué)習(xí)1、http://www.molbiol.ox.ac.uk/tutorials/year2_theory.html2、http://www3.oup.co.uk/nar/Volume_27/Issue_01/3、http://telomere.nrc.ca/html/dans_list.htm進(jìn)一步學(xué)習(xí)1、http://www.molbiol.ox.a77第九講

生物信息學(xué)將給生命科學(xué)帶來(lái)變革性的變化！Biologyisshiftingfrombeinganobservationalsciencetobeingaquantitativemolecularscience第九講

生物信息學(xué)將給生命科學(xué)帶來(lái)變革性的變化！78學(xué)習(xí)目的1、了解生物信息學(xué)的發(fā)展背景、定義2、理解生物信息學(xué)在生命科學(xué)研究中的作用3、理解數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)如何在生物信息中的地位和作用4、了解基因芯片的檢測(cè)原理和制備方法學(xué)習(xí)目的1、了解生物信息學(xué)的發(fā)展背景、定義79第一節(jié)生物信息學(xué)

(Bioinformatics)一、生物學(xué)基礎(chǔ)（復(fù)習(xí)）二、發(fā)展背景與定義三、研究?jī)?nèi)容四、研究現(xiàn)狀五、發(fā)展前景第一節(jié)生物信息學(xué)

(Bioinformatics)一、生物80一、生物學(xué)基礎(chǔ)表型與基因型（phenotypevs.genotype）遺傳信息的流動(dòng)基因的表達(dá)與調(diào)控分子進(jìn)化DNA序列分析：基因識(shí)別、調(diào)控元件識(shí)別、進(jìn)化分析mRNA:剪切位點(diǎn)識(shí)別、基因表達(dá)分析蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)間相互作用、亞細(xì)胞定位基因組：基因預(yù)測(cè)、進(jìn)化分析染色體：結(jié)構(gòu)分析網(wǎng)絡(luò)：pathway建模細(xì)胞:系統(tǒng)：一、生物學(xué)基礎(chǔ)表型與基因型（phenotypevs.ge81生物信息學(xué)全課件82二、發(fā)展背景和定義二、發(fā)展背景和定義83生物信息——廣義的概念生命現(xiàn)象是不同層次上的物質(zhì)、能量與信息的交換，不同層次是指核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、器官、系統(tǒng)、整體等研究生物體系和生物過(guò)程中信息的內(nèi)涵和信息的傳遞

生物電磁學(xué)與電磁生物學(xué)、視覺(jué)系統(tǒng)與光信息處理、腦和神經(jīng)系統(tǒng)與信息、生物體結(jié)構(gòu)與微光機(jī)電系統(tǒng)生物信息——廣義的概念生命現(xiàn)象是不同層次上的物質(zhì)、能量與信息84發(fā)展背景BiocomputingComputationalBiologyBioinformatics1986年，在EMBLHeidelberg成立Biocomputing部門(mén)，命名為BIOinformatis.如果我們不能回答生物學(xué)問(wèn)題，作為計(jì)算生物學(xué)家是失敗的。1997年底創(chuàng)立了CABIOS(ComputerApplicationsintheBiosciences).weassert:computationalplanningandanalysisisanintegralpartofthebiologicaldiscoveryprocess.在完整基因組序列和高通量技術(shù)時(shí)代不要僅僅談?wù)摲治龊Ａ繑?shù)據(jù)的挑戰(zhàn)，相反，要談?wù)摷膊‘a(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于人類(lèi)遺傳差異、基因型改變的進(jìn)化如何導(dǎo)致功能的改變，如何使用數(shù)據(jù)來(lái)回答這些問(wèn)題。發(fā)展背景Biocomputing85Background

背景19651970197519801985199019952000100,00010,0001,0001001010.10.010.001×1,000MedlineRecordsTransistors/ChipDNASequences3DStructuresCumulativeGrowthofBiologicalInformationandComputerPowerMarkBogulski(1998)Bioinformatics:ANewEraBackground86生物醫(yī)藥工業(yè)提供大量基因序列分析的工具，在以下方面加快新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程：

資料的獲取、包括從數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找新藥開(kāi)發(fā)者感興趣的基因序列和相關(guān)資料文獻(xiàn)基因功能的預(yù)測(cè)和基因生理作用的預(yù)測(cè)需要大量信息處理的藥物篩選和加工過(guò)程（WeinsteinJNetal.,1997）

生物醫(yī)藥工業(yè)提供大量基因序列分析的工具，在以下方面87DefinitionofBioinformatics(1)Bioinformaticsisdefinedasascientificdisciplinethatencompassesallaspectsofbiologicalinformationacquisition,processing,storage,distribution,analysisandinterpretation,thatcombinesthetoolsandtechniquesofmathematics,computerscienceandbiologywiththeaimofunderstandingthebiologicalsignificanceofavarietyofdata.生物信息學(xué)是一門(mén)交叉學(xué)科。它包含了生物信息的獲取、處理、存儲(chǔ)、分發(fā)、分析和解釋等在內(nèi)的所有方面，它綜合運(yùn)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物學(xué)的各種工具，來(lái)闡明和理解大量數(shù)據(jù)所包含的生物學(xué)意義。UnderstandingOurGeneticInheritance.TheUSHumanGenomeProject:TheFirstFiveYears1991-1995.NIHPublibcationNo.901590,April,1995DefinitionofBioinformatics(88DefinitionofBioinformatics(2)Bioinformaticsisconceptualisingbiologyintermsofmolecules(inthesenseofPhysicalchemistry)andapplying“informaticstechniques”(derivedfromdisciplinessuchasappliedmaths,computerscienceandstatistics)tounderstandandorganisetheinformationassociatedwiththesemolecules,onalargescale.OxfordEnglishDictionaryDefinitionofBioinformatics(89ComputationInformaticsBiologyBioinformaticsComputationInformaticsBiologyB90算法統(tǒng)計(jì)學(xué)信息理論圖形學(xué)科學(xué)可視化圖像識(shí)別人工智能密碼學(xué)非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)模擬語(yǔ)言學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)庫(kù)軟件工程計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)分布式系統(tǒng)數(shù)據(jù)獲取數(shù)據(jù)解釋基因組圖譜三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)分子建模藥物設(shè)計(jì)同源比較分子進(jìn)化數(shù)據(jù)庫(kù)檢索基因預(yù)測(cè)儀器設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建基因調(diào)控基因診斷及治療生物信息學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)分子生物學(xué)

算法數(shù)據(jù)獲取生物信息學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)分子生物學(xué)

91生物信息學(xué)研究意義利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)、模式識(shí)別、動(dòng)態(tài)規(guī)劃、密碼解讀、語(yǔ)意解析、信令傳遞、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遺傳算法以及隱馬氏模型等各種方法對(duì)序列、結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行定性和定量分析，從中獲取基因編碼、基因調(diào)控、序列-結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系等理性知識(shí)闡明細(xì)胞、器官和個(gè)體的發(fā)生、發(fā)育、病變、衰亡的基本規(guī)律和時(shí)空聯(lián)系探索生命起源、生物進(jìn)化、生命本質(zhì)等重大理論問(wèn)題，最終建立“生物學(xué)周期表”指導(dǎo)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)生物信息學(xué)研究意義利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)、模式識(shí)別、動(dòng)態(tài)規(guī)劃、密碼解讀92生物信息學(xué)全課件93生物信息學(xué)–研究方向基因組序列裝配基因識(shí)別基因功能預(yù)報(bào)基因多態(tài)性分析基因進(jìn)化mRNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基因芯片設(shè)計(jì)基因芯片數(shù)據(jù)分析疾病相關(guān)基因分析蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)家族分類(lèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊研究代謝途徑分析轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制蛋白質(zhì)芯片設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)芯片數(shù)據(jù)分析藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)–研究方向基因組序列裝配蛋白質(zhì)序列分析94三、生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物學(xué)1、與HGP相關(guān)的研究?jī)?nèi)容2、功能基因組研究相關(guān)內(nèi)容3、蛋白組學(xué)相關(guān)4、基因芯片信息學(xué)研究三、生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物學(xué)95Statistics統(tǒng)計(jì)學(xué)ProbabilityTheory概率論（特別是隨機(jī)過(guò)程理論）OperationalResearch運(yùn)籌學(xué)OptimizationTheory&Method最優(yōu)化理論與方法Topology拓?fù)鋵W(xué)（主要是幾何拓?fù)洌〧unctionTheory函數(shù)論InformationTheory信息論ComputationalMathematics計(jì)算數(shù)學(xué)GroupTheory群論數(shù)學(xué)(Maths)Statistics統(tǒng)計(jì)學(xué)ProbabilityTheo96幾個(gè)常用數(shù)學(xué)模型概念與方法Bayes公式、Bayes統(tǒng)計(jì)馬氏鏈(Markovchains)隱馬氏鏈(HiddenMarkovchains)Poisson過(guò)程與連續(xù)時(shí)間馬氏鏈熵、相對(duì)熵與信息增益神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neuralnetworks(NN))：Multi-layerfeed-forwardNN,self-organizedlearningNN,recurrentNN(HopfieldNN,Bolztmannmachine)幾個(gè)常用數(shù)學(xué)模型概念與方法Bayes公式、Bayes統(tǒng)97網(wǎng)絡(luò)技術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)（特別是關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)）數(shù)據(jù)整合和可視化數(shù)據(jù)挖掘基于Unix操作系統(tǒng)的各種軟件包一些重要的算法的復(fù)雜性研究計(jì)算機(jī)科學(xué)(ComputerScience)計(jì)算機(jī)硬件網(wǎng)絡(luò)技術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)（特別是關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)）數(shù)據(jù)整合和可視化數(shù)據(jù)挖98生物信息學(xué)研究?jī)?nèi)容Alignment

(序列比對(duì))[包括：全序列、局部和多重比對(duì)；Fasta,Blast,PSI-Blast]ProteinStructurePrediction

(蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè))Computer-AidedGeneRecognitions

(計(jì)算機(jī)輔助基因識(shí)別)[算法紛紜，較著名的為GeneScan,GeneFinder,等；尚存在許多問(wèn)題]DNALanguage

(DNA語(yǔ)言)MolecularEvolution&ComparedGenomics

(分子進(jìn)化和比較基因組學(xué))ContigAssembly

(序列重疊群裝配)OriginofGeneticCodes

(遺傳密碼的起源)AnalysisofMetabolizeNetwork

(代謝網(wǎng)絡(luò)分析)GeneChipDesign

(基因芯片設(shè)計(jì))生物信息學(xué)研究?jī)?nèi)容Alignment(序列比對(duì))[包99與HGP相關(guān)的生物信息學(xué)研究1、高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得、加工和整理各種自動(dòng)化分子生物學(xué)儀器應(yīng)用上，如DNA測(cè)序儀，PCR儀等實(shí)驗(yàn)過(guò)程高度自動(dòng)化甚至工廠(chǎng)化，產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)（gigabyte），專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)自動(dòng)完成包括實(shí)驗(yàn)進(jìn)程和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的紀(jì)錄，常規(guī)數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)質(zhì)量檢測(cè)和問(wèn)題的自動(dòng)查找，常規(guī)的數(shù)據(jù)說(shuō)明和數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。目前還沒(méi)有成熟的通用的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。與HGP相關(guān)的生物信息學(xué)研究1、高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得1002、序列片段的拼接目前DNA自動(dòng)測(cè)序儀每個(gè)反應(yīng)只能測(cè)序500bp左右，傳統(tǒng)測(cè)序方法是將克隆進(jìn)行亞克隆并對(duì)亞克隆進(jìn)行排序。自動(dòng)而高速拼接序列的算法，Lander-Waterman模型（LanderESandWatermanMS,1998）利用鳥(niǎo)槍法進(jìn)行測(cè)序，再將大量隨機(jī)測(cè)序的片段用計(jì)算機(jī)進(jìn)行自動(dòng)拼接。1.9MbHaemophilusinfluenzae(流感嗜血桿菌)（FleischmannRDetal.,1995）0.58MbMycoplasmugenitalium（枝原體）(FraserCMetal.,1995)0.58Mbjannaschii（甲烷桿菌）(BultCJetal.,1996)有待改進(jìn)：將已知的基因組知識(shí)應(yīng)用于拼接算法，進(jìn)一步提高拼接真核基因組的有效性；自動(dòng)處理自動(dòng)測(cè)序造成的差錯(cuò)2、序列片段的拼接目前DNA自動(dòng)測(cè)序儀每個(gè)反應(yīng)只能測(cè)序500101生物信息學(xué)全課件102AlignmentAlignment

(序列比對(duì)、聯(lián)配、對(duì)齊等)

包括：全序列、局部多重比對(duì)；Fasta,Blast,PSI-BlastAGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC…|||ACGGTGCGGTTACTGCGGCGTAGTAC…AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC…||||||||||||||||||A_CGGTGCGGTTACTGCGGCGTAGTAC…AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC…|||||||||||||||||A_CGGTGC_GGTTACTGCGGCGTAGTAC…AGCGGTGCAGGTTACTGC_GCGTAGTAC…|||||||||||||||||||||||||A_CGGTGC_GGTTACTGCGGCGTAGTAC…序列一序列二AlignmentAlignmentAGCGGT103RawDNAsequenceGeneBank:11.5Millonsequence12.5billionbasesSeparatingcodingandnon-codingIdentificationofintronsandexonsGeneproductpredictionForensicanalysisRawDNAsequenceGeneBank:104基因識(shí)別識(shí)別基因組編碼區(qū)，識(shí)別基因結(jié)構(gòu)1、同源比較（DNA序列、EST）2、基因預(yù)測(cè)（不是用同源搜索的方法來(lái)識(shí)別基因） 從頭開(kāi)始基因預(yù)測(cè) 基于知識(shí)的基因預(yù)測(cè)（密碼子使用，堿基組成，剪切位點(diǎn)特征，PolyA信號(hào)，2、3、6核苷酸頻率，轉(zhuǎn)錄信號(hào)，轉(zhuǎn)譯信號(hào)，尺寸分布）基因識(shí)別識(shí)別基因組編碼區(qū)，識(shí)別基因結(jié)構(gòu)105基因預(yù)測(cè)的步驟：1、識(shí)別可能的外顯子2、辨別起始/內(nèi)部/終止外顯子3、把起始、一些內(nèi)部的和終止外顯子的連起來(lái)，形成可能的基因4、確保該可能的基因沒(méi)有內(nèi)部的移位或終止密碼子5、leftovers:shadowexons算法：Rule-basedsystem,linguisticsystem,lineardiscriminantanalysis,decisiontree,splicedalignment,fourieranalysis基因預(yù)測(cè)的步驟：106生物信息學(xué)全課件107生物信息學(xué)全課件108EvaluatingGenePrediction敏感性(Sensitivity)敏感性=預(yù)測(cè)基因中確為基因的數(shù)目/待測(cè)序列中的基因數(shù)目；Howmanyexonswerecorrectlypredicted?特異性(Specifity)特異性=預(yù)測(cè)基因中確為基因的數(shù)目/預(yù)測(cè)基因數(shù)目Howmanyexonpredictionsaretrue?EvaluatingGenePrediction敏感性(109生物學(xué)家們?yōu)槿祟?lèi)基因的數(shù)目打賭雖然人類(lèi)基因組的草圖很快就要完成，但生物學(xué)家們對(duì)基因組里到底有多少基因的猜測(cè)仍有極大的不同。最近在美國(guó)紐約冷泉港召開(kāi)的一個(gè)會(huì)議上，他們?cè)O(shè)立了一美元一個(gè)（次）的基因數(shù)目賭注。勝者將于2003年揭曉，他除了可獲得全部賭金外，還可得到一本由DNA結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者JamesWatson親筆簽名的皮革封面《雙螺旋》一書(shū)。如果基因組是生命的天書(shū)，那么基因就是寫(xiě)成這本書(shū)的詞匯。生物學(xué)家們一直假設(shè)，微生物的故事較短，而人類(lèi)的故事則是一部巨作，人類(lèi)擁有8萬(wàn)到10萬(wàn)個(gè)基因。但是美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的果蠅基因組計(jì)劃的主任GeraldRubin指出，果蠅的基因比我們所認(rèn)為的最簡(jiǎn)單的線(xiàn)蟲(chóng)少了5000個(gè)。他警告說(shuō)：“生物體的復(fù)雜性并不是簡(jiǎn)單地與基因數(shù)量相關(guān)聯(lián)的?！贝_實(shí)，根據(jù)目前已測(cè)序完成的人類(lèi)基因組第21對(duì)、22對(duì)染色體的經(jīng)驗(yàn)，德國(guó)分子生物技術(shù)研究所的AndreRosenthal說(shuō)，我們得出的結(jié)論是整個(gè)基因組有不多于4萬(wàn)個(gè)基因。法國(guó)的分子遺傳學(xué)家HuguesRoestCrollius通過(guò)比較現(xiàn)有的人類(lèi)基因序列與淡水河豚基因序列，提出了更低的人類(lèi)基因數(shù)估計(jì)：在27700與34300之間。美國(guó)西雅圖華盛頓大學(xué)的基因?qū)W家PhilGreen是常用的組合基因序列數(shù)據(jù)的程序PHRED和PHRAP的發(fā)明人，他提出人類(lèi)基因數(shù)大約為35000。Green說(shuō)：“我們使用了3種獨(dú)立的計(jì)算方法得出了這些較低的基因數(shù)估計(jì)，我確信基因數(shù)目就在這個(gè)范圍內(nèi)。”美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所主任FrancisCollins表示他同意Green的估計(jì)，將他1美元的賭金下在48011個(gè)基因上。但馬里蘭Rockville的基因組研究所(TIGR)的JohnQuackenbush根據(jù)TIGR的人類(lèi)基因指數(shù)的估計(jì)，將他的1美元賭在118259個(gè)基因上。加州IncyteGenomics公司的SamLaBrie賭的基因數(shù)是153478個(gè)，該公司在1999年9月曾宣布人類(lèi)基因至少有14萬(wàn)個(gè)。但是支持人類(lèi)基因數(shù)目是一個(gè)較小數(shù)的科學(xué)家們也不灰心，他們爭(zhēng)論說(shuō)生物體的復(fù)雜性來(lái)自于基因如何被管理或表達(dá)的，而不是基因數(shù)目本身。Rosenthal解釋說(shuō)：“我們不需要那么多的基因成為高等動(dòng)物，”他賭的是38000個(gè)。你賭多少呢？生物學(xué)家們?yōu)槿祟?lèi)基因的數(shù)目打賭110基因功能預(yù)測(cè)(1)序列同源比較如果基因A與基因B有相當(dāng)?shù)耐葱?，那么基因A可能具有類(lèi)似基因B的功能。公共數(shù)據(jù)庫(kù)：GenBank,EMBL,DDBJ功能數(shù)據(jù)庫(kù)：dbEST,dbSTS,dbGSS(