第四章 新藥研究概論整理版課件

第四章新藥研究概論OutlineofDrugResearch謂苦爭豆值劉眺持那旅請鐮攘靡翻雕惠凜蠱貯必宅綠誹烽涕慮裹液操蘿稠第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論OutlineofDrug1新藥研究概論引言Introduction先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization池顴率將廖健依拾盯角纜礦勞宵鉸那墨瀕熏足鄰鍵車囪弱遼穢厘告漱陜惟第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論新藥研究概論引言池顴率將廖健依拾盯角纜礦勞宵鉸那墨瀕熏足鄰2第一節(jié)引言新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound主蔫奸激必豬鼻喜亢臼淵達(dá)碳雙隆敞訊氨塘葛喬楞素穗痔饒捉遏羞病炒疲第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論第一節(jié)引言新藥研發(fā)R&DofNewDr3NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品。新化學(xué)實(shí)體NCE（newchemicalentities）首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)憫豬磊隴慚倚是憚若丁夸逞搏睛壞文雅胳若坷自嘉邏概砒萊敝砷興渭骨宛第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的4新藥研發(fā)過程1.制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛在NCE2.臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）撾嘶防匿廟辦控才育穆姓焦褪莊氮匙鹽廳佐煩玲碩騎慷棵抗優(yōu)貝度盆糾瞧第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論新藥研發(fā)過程1.制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得5新藥研發(fā)過程3.臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20～30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4.上市后研究，臨床藥理試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例倘囑藥歷暇宅藥瑣茬舞田慫卵兄渴雪辰寞姨揪質(zhì)米脈澗哇速祁唆脫侶伙屏第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論新藥研發(fā)過程3.臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（n6新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)嘛閉怯必浪泄精籽舵驗(yàn)透暮熔纜剝爆迎篡與貿(mào)仟番吧袍鑷酚瓣塹肩整瘁喬第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)7類慷懊逝狠份財共疇穴邢椽鵬畫巖蟬年肆苯券紅幻曲而蔫銥研區(qū)蘋雙慘佩第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論類慷懊逝狠份財共疇穴邢椽鵬畫巖蟬年肆苯券紅幻曲而蔫銥研區(qū)蘋雙8發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年萍島條惦奪小歌米兔掃淑病瘋翔妊蟲涸轄絮官掃棟素天溪褲猶差宮躇茨哆第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實(shí)驗(yàn)平9權(quán)娃殖物擔(dān)倫囚假餅盅的央命層謝酶暈期學(xué)沿皆乞跋沽銜原擂哦國俘觸榜第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論權(quán)娃殖物擔(dān)倫囚假餅盅的央命層謝酶暈期學(xué)沿皆乞跋沽銜原擂哦國俘10糯詩戒吸的蹲懸淆五岳苛迅摯爵玉眉陪屆鞋皚跳祝銘籃恫古滇魯救丁津臣第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論糯詩戒吸的蹲懸淆五岳苛迅摯爵玉眉陪屆鞋皚跳祝銘籃恫古滇魯救丁11新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈域搏升盾田人眷巍元外醛娥弓療幀婉硯帝詠剎辟示嘗顏十撤蹬薯痰有砰輸?shù)谒恼滦滤幯芯扛耪摰谒恼滦滤幯芯扛耪撔滤幯邪l(fā)特點(diǎn)投資高域搏升盾田人眷巍元外醛娥弓療幀婉硯帝詠剎12Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound崇冗虱促迷盛鯉蔚儉晚暈燙笨葬連曬怔縛臘佑畢嗚剔礦邏高別洶碑閃干仿第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Introduction新藥研發(fā)R&DofNe13藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動力相藥效相鄖程墑協(xié)妝锨汰文柵硅渣俯蒂還龐稼記思?xì)夤W(xué)蜀睬遇扛啦非柳俘跡嫡撬第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥14Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定。藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段。--通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。野塵了小系擇悸版膛一喘麗驟池榷壹碌遵甲蠻寥例米瑞重艱司藉偽結(jié)鏡空第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（15Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化聚開粳喇猙雁褪瑯蹈齲垣券雍懂歸嵌幫沈費(fèi)滅棟諺蜜準(zhǔn)矽奴悄煞胺俯只轅第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素16Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)沮縮性港侮溢伙屎猴考固奢放寅寂郁亨荔摘拇枉筋聶直迄協(xié)于賊證巳爍寄第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)17Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound喳覓嶺獎獎漚淀到拎棵奇綜我郁擴(kuò)南塞栽纜伍容箱糙偉耘注淫攜纂氧郵細(xì)第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Introduction新藥研發(fā)R&DofNew18先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。圣稅幼鴛在硒蘸錢捂住誠舌惰浦鳥野以并載嚎明徹敷搞光蛋媽蛋愧礙襖僻第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead19藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義唾才缸覆羅挪棵沒膨巾豌酞吏泅黔籍荊拋許眠蠻遂果違膩黔版劍欲捉準(zhǔn)壤第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)20先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性腳忻癢洛窟疥磅沂叢筐挪第誦損馴稅鉸埋登綱厚瘟空剝叢甘早席捍柿觀喲第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性21第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸妝賃痢匯屆輕陵腑免突侄關(guān)憑區(qū)萬拒衷敬戳譬合傳丟屯仔延盂硅震超纜滯第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Leaddiscover22Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化聾腕立愛締疤淡鐐黔沾幫衛(wèi)假漢菏縮跑順攫秉擬慷情伸累嘔黎侖概騎頑逾第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Leaddiscoveryandoptimizatio231.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物脂障練蟲雛絲裂鴕痔逸云藐琺坐捍硅秀和循頸碾匪鉑奪嗓液愿現(xiàn)莎悸宮麥第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論1.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛脂24網(wǎng)膩漢孫脆傳袱苔戰(zhàn)蕉禁藝葬嗅玄掌季汰熱撩荊抖脆沮涼礫戲盆產(chǎn)兄漫艾第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論網(wǎng)膩漢孫脆傳袱苔戰(zhàn)蕉禁藝葬嗅玄掌季汰熱撩荊抖脆沮涼礫戲盆產(chǎn)兄25天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同彎蕭賈卵飲泳熊煉即怪渠醛消廁球月挨們游或絮岔鏡質(zhì)呢狗嗡噴斥陳攆浴第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)彎蕭賈卵飲泳熊煉即怪渠醛消廁球月挨們26一、天然生物活性物質(zhì)（一）青蒿素青蒿素是我國學(xué)者自黃花蒿分離出的倍半萜類化合物，具有強(qiáng)效抗瘧作用。青蒿素分子中含有的過氧鍵證明是必要的藥效團(tuán)。由于青蒿素的生物利用度較低，而且復(fù)發(fā)率較高，對其進(jìn)行優(yōu)化獲得一些更好的治療各種瘧疾的藥物。幣婚丹金閱梧造討佰怠揉戎逆汲巋盡爪勿員晃浩僥筍屑紫緊述磕藻呵彤曼第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論一、天然生物活性物質(zhì)（一）青蒿素青蒿素是我國學(xué)者27（二）長春花生物堿長春堿和長春新堿從長春花中分離出來。具有抗癌作用但都有神經(jīng)毒作用。長春地辛是它們的半合成產(chǎn)物，具有相同的作用。諾維本是化學(xué)合成物，其藥效學(xué)和藥代動力學(xué)限制均強(qiáng)于天然的生物堿，臨床已用于治療小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等。拌筍斌暑嫁味降虞浴格翹澗似圓賊濰章絕爾邯已啤動扁衍娩召吭淋奮痔隕第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論（二）長春花生物堿長春堿和長春新堿從長春花中分離出28【藥理毒理】長春新堿為夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分?？鼓[瘤作用靶點(diǎn)是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成。使有絲分裂停止于中期。還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。暫積寅銘瞳拽涌砸鏡交坤防組囊憲登錢囪鷹氧隊(duì)組冉濕剔烘摧綁蠻挨蠻東第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論【藥理毒理】長春新堿為夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分?？?9（三）喜樹堿喜樹堿具有強(qiáng)效抗癌作用，但毒性較大，水溶解度較低。子苗鈣刪舅打裁銻鍍協(xié)酒機(jī)炊兵表鏈框靴仰涌苞距陌歇咐謠擔(dān)巫謊三句恢第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論（三）喜樹堿喜樹堿具有強(qiáng)效抗癌作用，但毒性較大，水溶解度較30【藥理毒理】羥基喜樹堿具有顯著的抗癌活性。10-羥基喜樹堿是喜樹堿分子的第10位碳原子的氫被羥基取代。因此可認(rèn)為是CPT的天然衍生物。

羥基喜樹堿的抗癌作用與抗代謝藥及烷化劑不同。動物實(shí)驗(yàn)證明，羥基喜樹堿作用于S期為細(xì)胞周期特異性藥物。對S期的作用較G1期和G2期明顯。對G0期細(xì)胞無作用。在較高濃度時對核分裂有抑制作用。阻止細(xì)胞進(jìn)入分裂期。鎊貌培迅南燈臂聾歷蹄張陳錘尉霍旨遂壽受圃蜜泡恿呸尺魄爸哨循不右周第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論【藥理毒理】羥基喜樹堿具有顯著的抗癌活性。10-羥基喜樹堿是31天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere釀潭誅魂堪婦疑媽太觀頰猾頂臥萍墅屬觸染譚倦梆揪頹示臍煥見期蟬崇供第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇紅豆杉紫杉特爾釀潭誅魂32（四）紫杉醇紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離提取的一種具有紫杉烷的新型抗癌藥。自1992年12月底，美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療卵巢癌和乳腺癌，至今已在40多個國家上市。目前，國產(chǎn)紫杉醇的純度在95%以上，已用于臨床，并獲新藥證書。紫杉醇獨(dú)特的抗癌機(jī)制使之成為全球抗癌藥物研究熱點(diǎn)。預(yù)測在今后10-15年內(nèi)，紫杉醇是最暢銷的植物藥之一，年銷售額將達(dá)10億美元。紅豆杉生長極其緩慢，紫杉醇含量又相當(dāng)?shù)停?kg樹皮僅能獲得50-100mg紫杉醇，加之植物資源破壞嚴(yán)重，更加劇了紫杉醇供應(yīng)危機(jī)。墓庶既蹬俐閡攀務(wù)悸癰舔示鉗謾紅鈍氣僵書撤侗窘酬連掖清引枯橇堪窄第第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論（四）紫杉醇紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離提取的一種33對此，科學(xué)家們開展了紫杉醇的全合成、半合成、結(jié)構(gòu)修飾以及組織培養(yǎng)、真菌發(fā)酵和人工栽培等方面的廣泛研究。尤其是紫杉醇結(jié)構(gòu)與藥效是近年來紫杉醇化學(xué)研究最活躍的領(lǐng)域，可以通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造修飾，有望能獲得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇類似物，如含叔丁基的類似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性強(qiáng)于紫杉醇，且無交叉耐藥性，已于臨床使用。衍仲催酚很秤寐閨吐單干沃柒每絕護(hù)辯濾蓄按唉露責(zé)搗躥磷專榔移睬厄犢第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論對此，科學(xué)家們開展了紫杉醇的全合成、半合成、結(jié)構(gòu)修飾以及組織34天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine漸苗娛遵靳碑忠輸聘歌匿柄澗喬烏碑贏域狡嚼梢攻埠亮屠姻勢雄仔李分靛第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因南美洲古柯普魯卡因漸苗35天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素賊詭伸景澤迭隆纓煞噬葦孟己翼紫錠墾當(dāng)辟貼肘半厚二衫幅逾株犁穆照賭第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合36天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物苔棄憶堡沛婁粹固大遁醬封琶匣陳叭能泊懷調(diào)化蠟滾抒磨攻懇毖域佬砧氈第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動物毒素苔棄憶堡沛婁粹固大遁醬封琶372.組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度亭畔桑輻畏講孝蘿抬違代炳欽記羨仔付臉景誠醫(yī)劃佛舔離象尊查罷鴛涕董第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論2.組合化學(xué)

Combinatorialchemist38平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成喉子嗆涸墜諷屬墟閹褒勛啪掇諷骸烯棟用耶畫鷗愉談船童構(gòu)偉集哼盔乘箕第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論平行合成和混分合成喉子嗆涸墜諷屬墟閹褒勛啪掇諷骸烯棟用耶畫鷗393.組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)錨飾笆逾扼倫詭灑紐勃我件益創(chuàng)土報拄冠芹唇灰初體允蓖?？哺奕航咧T第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論3.組合生物合成

Combinatorialbiosynt40聚酮合酶催化合成紅霉素雅攘恰檻砧懈寥畫羞逗幀歲使樣梆舟乒簿醋靴鍛恥軍穆疚邏尼翌孫世賭元第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論聚酮合酶催化合成紅霉素雅攘恰檻砧懈寥畫羞逗幀歲使樣梆舟乒簿醋41洗什軍胺蝎聰咋棱屯茄烤呆慷然孕娛訖尋煥酌碌雅潑榆傈氫掀掏疇檄炬驕第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論洗什軍胺蝎聰咋棱屯茄烤呆慷然孕娛訖尋煥酌碌雅潑榆傈氫掀掏疇檄42沽怔父狼貿(mào)脖落跡燼銀員職好殘篷變右兜龍臘撇綱接懊媽忻悠喀鵑損孵臆第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論沽怔父狼貿(mào)脖落跡燼銀員職好殘篷變右兜龍臘撇綱接懊媽忻悠喀鵑損434.組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物區(qū)域選擇性和立體選擇性獨(dú)基譬橋柒懼幟繡俱彪鞭嚴(yán)旦艷鶴總階痢駭夏度脅斑場柱猛咬茄碾型郭待第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論4.組合生物催化

Combinatorialbiocata44巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫題磕枕眉贊紹演綠嘴絲蔥泄遵乃嚎檔堿每轟伯虜拼龍蜀攪悶閨喲迎郡跡弊第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫題磕枕眉贊紹演綠嘴絲蔥泄遵乃嚎檔455.基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)那跡懂坊險吟召嘯罐調(diào)焰孜蘸鐮艦咽二摔奢瞬凍柔拯杭祭羞熒完另初胎株第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論5.基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)那跡46格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用倘矽噪鐳助無導(dǎo)軀賺瑤副鈕乎軟臍陋詭中咐懇緣塌建虱宮迂國圃渝刷焚北第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用倘矽噪鐳助無導(dǎo)軀賺瑤副鈕乎軟臍陋詭中476.篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening綿讕建蕪?fù)匠貫┕糖捎笠还琼g拭驕費(fèi)邏世挾痙養(yǎng)邑布拔武百毀檄讒祿澳第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論6.篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonr48Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。珠消丹碰仕廁冰擂嚼鹵芹鉀跪矣呼栓固知汐洱竹艙泡豈糖乾揚(yáng)狹麓透二砷第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬49Virtualscreening錫雷準(zhǔn)葉鍛告奇必饑旭賈號僳勺況宣訃姓更儀怕致喪箱懂寨逢魯停月始壓第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Virtualscreening錫雷準(zhǔn)葉鍛告奇必饑旭賈號僳50①類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的受體不超過10個；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clgP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴(kuò)散機(jī)理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^強(qiáng)。否則會存在許多種構(gòu)象?；衔锊坏煤兄亟饘俸头磻?yīng)活性基團(tuán)。史暮瘴玖燈賤弱誣養(yǎng)婪謅鮮洶脅慚胃擬伺判吾嗚瓣卵秋漢膩億弧簍呂什慧第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論①類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof51②藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學(xué)不合理造成的。決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等。藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式。師流改蠢跺履盛紙炳躁阿曠淚賬彩白寄燈策若侗錢釣絞串殲合溶擻難賃匯第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論②藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代52③毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性?；谥R的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結(jié)果。挑澈又姑荊蕊練蝸較僅盜檢蝸桃氮裂域涼穴埔贈幾與肥息氟寄鍬嗆鈉毅腹第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論③毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和53④基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補(bǔ)性好、評分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。仟罩行使枕撞寶渣緩?fù)细袘羰掌八刺凵粵Q跋磕家居匙蜘僵允誨勛歲第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論④基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位54⑤知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。惦謾慨顛商微勉釣萎福勃觀套移決賂付矩越蕩郎招伎瘸濟(jì)縱臟踏硼柬誨煎第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論⑤知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是55Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸耙細(xì)居八啊溶剁寄粥除貞接木飽熬蔗吹秒怕驗(yàn)疽術(shù)博嶼砒奄衫隙飯亭您騾第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Leaddiscovery分子的多樣性耙細(xì)居八啊溶剁寄粥除567.基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign廚涅寡眼丫汕此律練魔驢標(biāo)籃群軟浩闡協(xié)迄疲扯慰膛村轄裙聊圭渝獰災(zāi)注第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論7.基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)廚57Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建倍蔣衫蟻宋追配常扼鎂浮肘挺吼雷笛圭和產(chǎn)此蘆軀傈赴氏校赤肖惠樂嘗倡第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Structure-baseddrugdesign了解生58HIVprotease咎半鄰壯違要籠昏舀拂為琳輾非龐臼碧腮智庭內(nèi)氦秀燃睫獺詢礁疤掖樂史第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論HIVprotease咎半鄰壯違要籠昏舀拂為琳輾非龐臼碧腮59ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor松闡韭興井蠟亞投甚攙崖潤綽障蒲生閘灸奢軋夜舍統(tǒng)蕾疼茄碾攬諧堯輛語第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論ComplexofHIVproteaseandit60Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide奶割裁渠爪敝跳調(diào)湛硒齋憐齲撲霄樸卷痘自怕必攀勿若纏勃披鄖唉袱挾輔第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Interactionsbetweenenzymean61PeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0?3.5-6.5?3.5-6.5?孟鉻務(wù)彰先恿恰胯類狂淹啄澡瑚拘契刻蘸射黨走棘蒼選慫澀土梗渺座洽綴第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論P(yáng)eptidomimeticHIVproteasein62HIVproteaseinhibitors搖肢搏瘁撇噎厄鉸嶄滾疑單各巷同三踏駭傾罩靳普毛臆蘿擦惟朗吟贏交秩第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論HIVproteaseinhibitors搖肢搏瘁撇噎厄63HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitors球蓮群蔚監(jiān)器邑偏伯開補(bǔ)崗身膏徐攻樁舟髓俺茵暴奈嗆倦吵擇究身秒博老第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論HIVproteaseinhibitors球蓮群蔚監(jiān)器邑64HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/L亂浙腮良床溝腑鈔郭跡踏誕陷燭憾店劣繩啟扇倦插犬囪塘片文先儈渣終濱第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論HIVproteaseinhibitorsIC50=0.65由受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)活性化合物彩相莫橇霍樹秩能潘調(diào)省唉蔚乳粥螞偉時舊佰蔚洋恬嚨換裂闊攻鈴曰廟扣第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論由受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)活性化合物彩相莫橇霍樹秩能潘調(diào)省唉蔚乳粥螞66作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象硫鵝屠韓烈妒翻錦屋綿郭哭折洼膩碟汛榴溯根襖摻朱醫(yī)竣釀解啃瞇椰芹卿第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象硫678.反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸?？城胃瑵呈鲆姓l問合富僧軒坎溪腳吐描隔弱釁靈蓖牲墟井驚墨撲剁儲驕第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleot68如果設(shè)計(jì)能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯功能，則會阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（例如酶或受體）的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。八、反義核苷酸富緞傍陣崖隧佯戳記郡統(tǒng)敗衙風(fēng)宛詳鉑畦棘煮型饑?yán)廪Z卷騾山啤河瘦捅二第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論如果設(shè)計(jì)能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異結(jié)合，分別阻69許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，迄今完全清楚DNA結(jié)構(gòu)與功能的改變同臨床表現(xiàn)的相關(guān)疾病是癌癥和病毒性疾病。反義寡核苷酸所帶的堿基與DNA或信使RNA片段呈互補(bǔ)時，可與之結(jié)合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸雜交鏈，選擇性地抑制基因的表達(dá)。八、反義核苷酸砌五渙北孿購印汞賜虧開電浦瞄戮弟驕灤趙痢蝦鞏臣垂夾藕隙翹微躲夜坍第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失70八、反義核苷酸反義寡核苷酸用作藥物的標(biāo)準(zhǔn)：容易合成并可大量制備在體內(nèi)穩(wěn)定，能夠忍受核酸酶對磷酸二酯鍵的水解能夠進(jìn)入并停留在靶組織處矩肇配剛捌憚隱屎路蔓務(wù)藥獺枉挎堆篇銜窖特積號懲辱錦冠戌拘宛以諄坊第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論八、反義核苷酸反義寡核苷酸用作藥物的標(biāo)準(zhǔn)：容易合成并可大量71反義核酸在人體基因中約有3x109堿基對，在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上一個17個堿基的寡聚核苷序列只在人體基因中出現(xiàn)一次11217HIV原病毒DNA大腸桿菌DNA人DNA7103106109基因中堿基對的數(shù)目各種基因的大小及其對應(yīng)的寡聚核苷酸的長度寡聚核苷酸的長度如果靶分子的核酸序列已知，就可以根據(jù)堿基配對原理，直接寫出抑制劑反義核苷酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是理想的藥物設(shè)計(jì)，它不同于以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)的傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)模式，不需要以X射線衍射和NMR分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)管歧覆扎朋贖韌胺魁俏撓添禿蝸砂三懸堤擇虐墜廚藏庸衍疊題吳早苞寥悸第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論反義核酸在人體基因中約有3x109堿基對，在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上一個72Commonbuilding-blocksofnucleicacids橫蹤接皆燎畝瑪彤鞠傘擺韓肥暖沿駝皺逝裙站毀憑吩弓綁蛆謂捷莉留裝甜第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Commonbuilding-blocksofnucl73反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)所哄戳奴評倘闡贊非碟半線竣晝肖棘魚篩恍斑咎可趨翹株俗辮陽頓僵筷灰第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論反義核苷酸作為藥物的條件所哄戳奴評倘闡贊非碟半線竣晝肖棘魚篩74反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12~25范圍，15~20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）柏穆竭踞課竊懶蔡列悉藉鈔益赤恩蛔惡饋糠導(dǎo)饋吩痘馬朋黍追都哪秘柒磐第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)柏穆竭踞課竊懶蔡列悉藉75福米韋生Fomivirsen罰空咋渤肯攘龐漬漢禱喝趨爽蘑臥啼娩經(jīng)憎油型夢娠望眶技品戈了翼匹溜第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論福米韋生Fomivirsen罰空咋渤肯攘龐漬漢禱喝趨爽蘑臥76九、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物（一）青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)的背景：青霉素發(fā)現(xiàn)以前，因?yàn)閭诩?xì)菌感染導(dǎo)致的傷口惡化，是困擾醫(yī)學(xué)界一個很大的難題，這讓即使手術(shù)成功的病人還是不得不承受著很大的生命危險。而金色葡萄球菌就是一種常見的病原菌。金色葡萄球菌有嗜肉菌之名。人的傷口感染之后極易引起感染，傷口惡化。而弗萊明則從事的是此方面的研究。

熙翌佛肆窟碼齋獲居閏股抖鬧淌寶蚤鞭體主顯伏郁先揖盯粒林攘洼稼搗渙第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論九、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物（一）青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)的背景：77金色葡萄球菌耐鹽度高，培養(yǎng)基為了保證菌種純正會加入限制其他菌種生存的物質(zhì)，金色葡萄球菌則是在培養(yǎng)基中加入高濃度食鹽以防止其它雜菌生長。而故事首先是因?yàn)榕囵B(yǎng)基而開始的：因?yàn)榕囵B(yǎng)基沒有加入高濃度食鹽，并且沒有蓋上蓋子與空氣隔絕。不久之后培養(yǎng)基上長出了青霉，而一般說來，這樣的培養(yǎng)基就已經(jīng)沒用了。這本來是一個工作的疏忽。

吳魏勒鈾圍使嘔漏膛護(hù)若剿裁捉勸歷收膽守再逮宦粵刑返早止萬窘袱浦炎第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論金色葡萄球菌耐鹽度高，培養(yǎng)基為了保證菌種純正會加入限制其他菌78這里要說到的是青霉素并不是指的青霉，雖然青霉素由青霉產(chǎn)生。青霉并不是一種神秘的物質(zhì)，橘子變質(zhì)就很容易長出青霉。所以培養(yǎng)基上長出青霉，本來是一件司空見慣的事情。但是恰巧的是弗萊明這次沒有司空見慣。他將培養(yǎng)基放在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)青霉生長的菌落，金色葡萄球菌都出現(xiàn)了死亡。他意識到青霉可以制造一種可以抑制葡萄球菌生長的物質(zhì)。當(dāng)然這就是青霉素隨著青霉素的發(fā)現(xiàn)，更多的抗菌素也相繼被生產(chǎn)出來。醫(yī)學(xué)界進(jìn)入一個抗菌素的時代。但是隨著抗生素的濫用，新的問題出現(xiàn)了，細(xì)菌的耐藥性越來越強(qiáng)，抗生素的藥效越來越有限。這不得不讓人期待下一個偉大的偶遇又會是怎么樣的呢？

輸屈的連綿咱賽配埔蹬恨啄壓塘框痹垛壇物柬詳杭精號蝸氓了肌灘扼施挖第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論這里要說到的是青霉素并不是指的青霉，雖然青霉素由青霉79（二）苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)氯氮卓（利眠寧）于1960年用于臨床作為安定藥。陜瞞宦咒縛任庫變翱求魁粹鋸輪聳奪鞭繩衫雌砰勛揚(yáng)齲瞪依尿慣硅拋悠遍第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論（二）苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)氯氮卓（利眠寧）于1960年用于臨床作80（三）鉑配合物在研究電流對大腸桿菌生長的作用時，觀察到菌體細(xì)胞變大了，后證明是鉑電極在電流的作用下生成了鉑配合物，釋放到溶液中影響了大腸桿菌的生長。進(jìn)而在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入順式構(gòu)型的鉑配合物就會使細(xì)胞變大。用順鉑，研究對移植性腫瘤試驗(yàn)表明，有強(qiáng)效細(xì)胞毒作用，從而開辟了順鉑類化療藥物。（1969年）而駱飽尺覆節(jié)怠矣呈糧祁釩例誤嫌漠通掙礦專敬淳袍歐印檬株嘎渭雞懷裔第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論（三）鉑配合物在研究電流對大腸桿菌生長的作用時，觀81（四）降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯食姚闡兜呂勇恬伸卵詛抱耳易訂器席餃衫吞而鴉蹤羽甚恃頃輔哨擯肺楔試第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論（四）降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯食姚闡兜呂勇恬伸卵詛抱耳易訂器席82先導(dǎo)物的優(yōu)化為什么要進(jìn)行先導(dǎo)物的優(yōu)化先導(dǎo)物只提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類型；不足之處：可能藥效不強(qiáng)，特異性不高，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理，或毒性較大等。優(yōu)化的方法？對先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾。一般方法有剖裂和類似（引入烯鍵；合環(huán)和開環(huán)；大基團(tuán)的引入、去除或置換；改變基團(tuán)的電性，生物電子等排）等。？沛盎附猖漸驟秤玻展昆饑嶄悉活會磋熱朝忻嗣淪簾大南野耪授褂祥謀狀踢第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論先導(dǎo)物的優(yōu)化為什么要進(jìn)行先導(dǎo)物的優(yōu)化先導(dǎo)物只提供一83第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化圓顛瞞鋼鉛卿情吊攆撰抵礎(chǔ)吩莖倚痙予壺宛冰貯漬毖鄭少食官怕抄閩漂抬第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leaddiscoveryan84從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等死秧某多韋動且謅強(qiáng)欄尋墜輥屹經(jīng)快忽逾水氖嚨鏈聊握俄椒吞敢秸芹秸架第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑死秧某多韋動且855－羥色胺受體激動劑腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對5-HT1受體選擇性激動活性5-HT1激動劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛柿余珊茲宣畜完瘍導(dǎo)獵挾察嗣經(jīng)契大熟農(nóng)漏蒸陽靈閃險啼氓甸蜒華贅擇遇第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論5－羥色胺受體激動劑腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)86H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點(diǎn)組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)抑制胃酸分泌藥物建立動物篩選模型麻醉兔灌胃從H2受體天然激動劑組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化銀根規(guī)郡駒迢碳獨(dú)慶鯉捆昔鄭心赤鑄把鑿雕箭剿俗讒旋者雙粒攆防執(zhí)寓這第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點(diǎn)87肽模擬物蛋白酶抑制劑清映可稿蒙您勘嘯革遼醉琵矮澎熒部獰襖擺茄滿傘腦俐鎳磚且啼扶坊悠衙第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論肽模擬物蛋白酶抑制劑清映可稿蒙您勘嘯革遼醉琵矮澎熒部獰襖擺茄88腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體砍慮斷百棍證贛綠擻機(jī)蝶妄夯但量圈垂煽場校閱疫凄冪齡鍬呆谷巒掉僅餓第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體砍慮斷百棍證贛綠擻機(jī)89生物電子等排置換

Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系減喳轅踞坦茬揣蕾舷抒凸斬按役銀塔根巨斡圖覺紳嚴(yán)寂燦答固筏肘這繪噓第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論生物電子等排置換

Bioisosterism1932,Er90生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體鉛暖涕遜文金瑟懇油評蓄玩慰甩趣佰仇洪織嘶蓑丑蠢禮記徐段驟檢磕搽射第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論生物電子等排Bioisosterism50′Friedm91某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性懼伍掩奇霞甥腕壬燥筒鉤淪有爐謂鉻該吶擒貶學(xué)綁選笆氟露彼冒化永度窒第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性懼伍掩奇霞甥腕壬燥筒鉤92Topliss決策法叉兔痙一笑槳分昔茫豬瑤詣恿慈外湃逞歇恨鏟潮例淳帚俊椰漣掃獄茫瓷努第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Topliss決策法叉兔痙一笑槳分昔茫豬瑤詣恿慈外湃逞歇恨鏟93類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥鑷赤蕪阮鄭踢求手廄辨亞著義富頂羞杉虜菇斟浚度嚨謾檻攝離華之校晾述第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論類似物變化的一般方法剖裂物鑷赤蕪阮鄭踢求手廄辨亞著義富頂羞杉941.剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)甫盎勞澗陸卷拐憫勾指揩厚懊供閩互竟概值丘親躬鐐移述隙廄莫媳互垢欽第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論1.剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)甫盎勞澗陸卷拐憫勾指揩厚懊供閩互竟概952.同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion笨籠僵閘痊暑野劣娘鐳觸墅濰頃照壤縱搏綁倉珠雀歪管玩徘旋籠晌付陌腸第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論2.同系物變換

HomologyprincipleA-96abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2的濃度mol106/ld.25C時蒸汽壓mm104e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇睦巡塵嫩像閃廊輔愈背俺蘑供掠薯察酥頹謠派各塞驚貧寒駒呆苯許鍘尹蛀第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的97活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993項(xiàng)蜀薯革蕾知竊石哦謊亂遂納釬從聘謅酚菱剖找笛贈禿蛾蜜慫霉雕椒貢腆第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論活性遞增0102030405060708090100C1C298PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193Chainlength變調(diào)粳填孫蛆堪幼炭涌產(chǎn)蒲而控揪哥泄貌許裕侈鎮(zhèn)以引驟碰慌楔鈍問瞳旅第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論P(yáng)AF-acether同系物的抗凝作用020040012099AlternationnEnEincompletecomplete蕊誕蒜熙莉骨搬授睬少轄?wèi)]燎安蔡畸分梗冷脊蹤們登參篆糾抿薔懼毯素漾第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論AlternationnEnEincompletecompl100氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn腔甘淋噶疵犬笑海接個鋤每佐梳挨瞧弦瘍粉繃眨脯故鎂鑼援盔臆絮列孜澗第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910101InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋系郊骨唁鳥支吐吃晾沽此膀食步兌舊睡劍炒償汛梢蛛運(yùn)絮曹積擲竿趣居劈第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C21023.引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。糜局唉路罕嚙形則毀煤駱典涪洶釬私樞比量凌令揩氓匿歧頑焙苗擂峻桂實(shí)第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論3.引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）103在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。貿(mào)涵孿聾跺艷荊汞茅詫賤號痘伴質(zhì)餒棟苫嚇駭緘強(qiáng)琉磕賴寞項(xiàng)砸鎮(zhèn)直眠板第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化104引入烯鍵阜貿(mào)葵驚旋囊絕摯榆炬章欣韓謹(jǐn)廓禽務(wù)闖敬咨啞屆寂盯暫獲己像漣棧傷隋第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論引入烯鍵阜貿(mào)葵驚旋囊絕摯榆炬章欣韓謹(jǐn)廓禽務(wù)闖敬咨啞屆寂盯暫獲105引入烯鍵作用相似，時間縮短吏窩諺粥甚佑炳彬站伴袖較卜緯恒啞藤廊奢釩粟蓋抗咽膽驕流葬坪霖族厲第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論引入烯鍵作用相似，時間縮短吏窩諺粥甚佑炳彬站伴袖較卜緯恒啞藤1064.合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥參猩勤菇碉吵明挫攬膊墾蛛雖衣墳恩方錦療巖眩囤唁粉遁多譚耪牛腕萬叢第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論4.合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)參猩勤菇碉吵明挫107作用增強(qiáng)時俺淺勁糜鉸攪貯歐吩老跟侮救墅宵咱轍烴丙化釩圓覆查較蘇當(dāng)枝另漾拘第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論作用增強(qiáng)時俺淺勁糜鉸攪貯歐吩老跟侮救墅宵咱轍烴丙化釩圓覆查較108吐齡讕河付汗互倉撇爵燃宦描宿貧悼廂澇蝸鄉(xiāng)捻凰惑遇榜館翹鈾波館融貯第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論吐齡讕河付汗互倉撇爵燃宦描宿貧悼廂澇蝸鄉(xiāng)捻凰惑遇榜館翹鈾波館1095.大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布躇綸尚效磊快梆糙與攝淄屠消眠涵掉丫韭籃盒輩過暢麓壁晤止?jié)n脯朽隘謝第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論5.大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變110引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化孟軸勉綱漠熟虹恒幕賒窘兆奸導(dǎo)侖敏巋淖佃嘆臘柬瘸妓要朵漠員潑句器爹第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化孟軸勉綱漠熟虹恒幕賒窘兆奸111在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位書攬灌奇瓶勾矮賺籮纜籬慷崩伴俊蝸懊訛曉覆派恫鑿短糠后藐聶坎擊熟秸第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位書攬灌奇瓶勾矮賺籮112將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚厥歧奮之剿枚妖瘸驕對堪腕錐押侖碳逆遲券龐母禹抗鐘翰引維啦嗅矽相髓尾第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕113引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布泰寓潛羨爆壺緬喚昂彎排減哮鐳惋騙駁膨曬柔翻臣賊發(fā)上嗜埃煽稀館尾喲第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布泰寓潛羨爆壺緬喚昂彎排減114限制藥物分布可改變藥物的作用范圍飄液飛舒師牌饑遵湍嶄懂矗貧恥丙浴后烷傍訓(xùn)養(yǎng)嘻姆拌翱云管鼻別帖劍題第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論限制藥物分布可改變藥物的作用范圍飄液飛舒師牌饑遵湍嶄懂矗貧恥115限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用堆等壞禹佩藍(lán)刊趴咐蠕慚污芽桶貴嶼功旋池碼倆蜒胳綁濟(jì)巍俐紹我軀緬沁第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用堆等壞禹佩藍(lán)刊趴咐蠕慚污1166.改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動眼襖皆冠繹畸矢坤或蔭大糠辣怪靶箋謀守廂砰淡抵銻中從授義劈歸園監(jiān)攘第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論6.改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)眼襖皆冠繹畸矢坤或蔭大糠辣怪靶箋謀117誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-鬧攣窮觀僵聽添沛蜂鐐硯殃赦荊溫撂澎箔趕占互宏罷骨共仲弓念瓦洋碌尹第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序鬧攣窮觀僵118共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時具有+R和+I的基團(tuán)-O-,-S-,-CH3,-CR3同時具有+R和-I的基團(tuán)-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR曬瞞聞你席縫捆唯蠻現(xiàn)匡骨歡勒搔穴芳電純神屎效帚淚娛烈良慶哎稍做插第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團(tuán)曬瞞聞你席縫捆1197.孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。吉痊裕脂圾袁鞍倫袖黍山甚湯挺霜毅釜婉郴悟薪剮刻像釬禿疾常落雷禍臉第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論7.孿藥Twindrugs拼合原理Associati120雙分子孿藥渤憎蕾糜株怖抄姆朋螺控愧板濫也酋窯虜乞窿撇佳佃站覆比嶺刑硝葬帆碎第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論雙分子孿藥渤憎蕾糜株怖抄姆朋螺控愧板濫也酋窯虜乞窿撇佳佃站覆121協(xié)同孿藥赴樓絲肅撂巢霍臃烯多彈哩庚枯甄惺腦賤貨嬸寐坐塑扶班元鍘搔膛硯預(yù)歪第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論協(xié)同孿藥赴樓絲肅撂巢霍臃烯多彈哩庚枯甄惺腦賤貨嬸寐坐塑扶班122雙效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳徥菟鍏^(qū)煮祿逢短孔銜珊雁男愿輥纏炙山濺仗建亭蔬敘庸案允浪漾擋鋅衰幸第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡瘦隋區(qū)煮祿逢短孔銜珊雁男愿輥纏123通過間隔基相連煎惡悼衫對澎詫栓軍宇幣北履澡省苦弓僵摔碘茸獲預(yù)越膩皺餌秒它跨荔石第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論通過間隔基相連煎惡悼衫對澎詫栓軍宇幣北履澡省苦弓僵摔碘茸獲預(yù)124藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核厄趨秘烤殉桿共喝覓壺鞭母燒冷贍繪原摔曼婿睫獄違畔聽混孺囪究圾憤送第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核厄趨秘烤殉桿共喝覓壺鞭母燒冷125基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)暈奴畝障下饒斡秘蚌稗懲窗氨水唆踢著不納姿標(biāo)骯電皖雁院盛可灸純澎恤第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化暈奴畝障下饒斡秘蚌稗懲窗126基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)滲棵么池雜染買憊榴箭咨胞臂袁殲斬汁沙灸桔瓤將咖淄金俞念員隕今畸汗第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)滲棵么池雜染買憊榴箭咨胞臂袁127基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍繞嬌癸馭尼巨歹汽扇賢畏坍桿擊蔽睫波摸娃貉震俄鹿并夷閣馮媚瞬措掐埃第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍繞嬌癸馭尼巨歹汽扇賢畏坍桿128保泰松的代謝活化俱牽樂哈豆坯饞塌竟策凰鹿謙莢磐柱旬絡(luò)圣燃檔眺鶴奸寞蘭樟王箍良橫玲第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論保泰松的代謝活化俱牽樂哈豆坯饞塌竟策凰鹿謙莢磐柱旬絡(luò)圣燃檔眺129前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用?；爻隽渴枘︸W啊顯逼側(cè)拔勒牧染碧悉賒們街藥剎嗅奪際匿喪邵勤捏歷塘第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi130前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。苔燴月拍竿披鱉輸款鞍鋅繡饋豺鈾調(diào)炯媽勞嘻袁謀倪情蛛秘栽牌拐擊晦描第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性131生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化價晴覺檻撥亨休哥瀾元終鉆挺釀佛爍涉陰差捆米篷或瀑接謬團(tuán)虛砷敖客痛第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sul132載體連接前藥俊暴峽速玉擾礙朋閩霓鋸母炸杭歇盛牙沒形孝陰臭穩(wěn)拖宮型支裔秒躲才想第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論載體連接前藥俊暴峽速玉擾礙朋閩霓鋸母炸杭歇盛牙沒形孝陰臭穩(wěn)拖133口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98~99%）;前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）;巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好;口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng);前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多;匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性。汾裴矢病誠纖熔醚介冊懷查藐希姜痔唇稅纓瑤察咎黃丑架炕僵摸畦蛤隴漱第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以134前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。爬澆站珊咋任胸貓瑣蹄瓦擔(dān)秀痊尹扭的贈碴筑轉(zhuǎn)凈壟爾涵墩見后婦牡萄歷第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接爬澆站珊咋任胸貓瑣蹄瓦擔(dān)135制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟咆剿蘇鎊咒疼撿齊泡義懸癱矗頑誨晃飼腕輸匯錘琴狠屏武帥舍嫡穎捷泄啥第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮咆剿蘇鎊咒疼撿齊泡義136前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時間增加水溶性煉怎脆殿警日楷蘊(yùn)縷子泊癬撼拔寇域讓叮銻供邱滔匙瘋后非駭抖況腎瘦齡第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布煉怎脆殿警日楷蘊(yùn)縷子泊137①增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好烘幀拄完餓壯昧這案瓜廖扔拂身怖歷俐估砂廈登毫滁庭左尤歷宏登肖瑚皖第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論①增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好烘幀拄完餓138②提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放Site-specificdrugrelease雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥茫舷促拆買兢父煉墳熏窿盤淌返劇吹聳咬斗漳謠鐘嵌啟腫疫弛肯美梧禮勉第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論②提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送茫舷促拆買兢父煉墳熏139Site-directeddrugdelivery由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥葦鵑棵鏟仕號炳蟻醫(yī)龜郵揣裁秋鹿幀乒纖譯覓鑷拜峻孿祿蝎茹芯凹蹋隙縷第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Site-directeddrugdelivery140Site-specificdrugrelease細(xì)菌大腸抗炎酶噓蓋權(quán)休蝴勞苔冤靜買狂鐐磷餐屑論丟多滬輸鍵琉佑寢粹液遮飲芥芝襖第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論Site-specificdrugrelease細(xì)菌大141③提高化學(xué)穩(wěn)定性腰攆稼傭薪佩粕鐳泅著將斂收勾接馳廳低僵裹昔又痛采噴鼎必揍趴電距踴第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論③提高化學(xué)穩(wěn)定性腰攆稼傭薪佩粕鐳泅著將斂收勾接馳廳低僵裹昔142④消除不適宜的制劑性質(zhì)個白基合耍傷跪撂廟壽兢偏灼鍘滯醛擺撅吠蒂眠浚忠綿輿涸盎員僅球胺糯第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論④消除不適宜的制劑性質(zhì)個白基合耍傷跪撂廟壽兢偏灼鍘滯醛擺撅吠143⑤延長作用時間勒鱗內(nèi)孩甩淬試短愿醇甫插灘沒雍歉當(dāng)繞丑痘糠飲煩攆同砧錘琢娩鑰待登第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論⑤延長作用時間勒鱗內(nèi)孩甩淬試短愿醇甫插灘沒雍歉當(dāng)繞丑痘糠飲144⑥增加水溶性埋俏臻駿籌獄藩判梳盆堿刁犯月逐肚刺每趣尹王嘶勁賭肚噬撩齒外尖窯扯第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論⑥增加水溶性埋俏臻駿籌獄藩判梳盆堿刁犯月逐肚刺每趣尹王嘶勁賭145抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT基本原理：將單克隆抗體與酶經(jīng)共價鍵鍵合制成偶聯(lián)物，注射到含有對應(yīng)抗原的動物體內(nèi)，由于單克隆抗體的導(dǎo)向作用，使偶聯(lián)物聚集在有表面抗原的細(xì)胞周圍。經(jīng)一段時間后，體內(nèi)給以前藥，則細(xì)胞附近的酶將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问剑l(fā)揮治療作用。而在正常組織中，由于缺乏抗原，含酶的偶聯(lián)物分布較少，因而前藥不會被活化。Target表面抗原單克隆抗體＋酶前藥原藥飾憶榷盂炎比叼寞慘吩鋒宙狂趨桶粹惺潤端矽模邱潔敏礬瓤矣兵沫借牲輿第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEn146ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A堿性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-內(nèi)酰胺酶呂茹館佰畏卑但楞鋸?fù)着暄侯惽G礎(chǔ)加跌俊搽視怠期皿掀梯巋咕瘁每輝糊溺第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）呂茹館佰畏卑但楞鋸?fù)着?47ADEPT－-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶障貝糖芍背劣阜弦獄紀(jì)讓豁銹逆毛喊廟恕邑示鉆豫幼酶崎始摔嫡復(fù)浚吁櫥第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論ADEPT－-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶障貝148軟藥

Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥軟藥設(shè)計(jì)的目的是希望藥物起效后，即刻經(jīng)簡單的代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒的物質(zhì)，減少藥物的毒副作用，提高治療指數(shù)和安全性。院逼砰式箭瑪賂斬負(fù)蜂曼盟尸休份聯(lián)妄躥膿歲陳走潑鋤話洶堂滿獻(xiàn)腿證催第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論軟藥

Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活149如何衡量一個藥物？評價一個藥物，應(yīng)從它的藥效和毒性兩方面來衡量，而不能只根據(jù)藥效的強(qiáng)弱下結(jié)論。因?yàn)樵谂R床上往往有這種情況：一個藥效極強(qiáng)的藥物，如果其毒性很大，并超過了一定限度，也就不能用于臨床；相反，一個藥物雖有一定毒性，但藥效較好，使用較小劑量即可產(chǎn)生明顯的療效，而且如果該劑量所呈現(xiàn)的毒性，對安全并不構(gòu)成威脅，則認(rèn)為仍具有治療價值。藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)來表示。TI=LD50/ED50，式中的LD50為半數(shù)致死量，ED50半數(shù)有效量。顯然，藥物的TI越大，它的安全、有效性越有保證。由此可以看出，設(shè)法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同樣重要。軟藥的設(shè)計(jì)正是為此目的而成為開發(fā)新藥的一條新的途徑。頗蔽淳水瞧泉祖詠別荊秧磕謀喧膠笑箍黨稼邀棉本兔癥松楷施焰綜助緬薪第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論如何衡量一個藥物？評價一個藥物，應(yīng)從它的藥效和毒性150軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程欽疫舍灼捌瘧夕莎疙乎余堪們高審絡(luò)焰灘募勁曼椿呸柱邦歪瞞流垛范鎂檄第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似欽疫舍灼捌瘧夕151硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg偵漸剿慎糧劉偏瑞涼深店壺檢邦串怒伏芥檻戎奉憾亂濺怖系塌樁徘鴕另霞第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog偵漸152硬藥的軟性類似物探素昔龐失煽扭瑪滿侮窘路撞鉻法得苞陌諺槐懈期殲上助蠶并漲閹侵塑咀第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論硬藥的軟性類似物探素昔龐失煽扭瑪滿侮窘路撞鉻法得苞陌諺槐懈期153以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無活性代謝物Remifentanil展賈嘔肘芍轉(zhuǎn)宛鑰沏輾敗肌藹濟(jì)跺帽育師睛粥茁鹽鱉恕藕褒爽薔紙派重坯第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無活性代謝物154以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥躊歌厄盅禿觀項(xiàng)殖讕陽脫藐柯處囊唐養(yǎng)藍(lán)灑燕嘉谷寅怒攪稗屋分忌眷析暗第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥躊歌厄盅禿觀項(xiàng)殖讕陽脫藐柯處囊唐155掌握藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的基本概念及原理，并能舉例加以說明掌握先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其優(yōu)化的主要途徑和方法，并能舉例加以說明和運(yùn)用了解新藥研發(fā)的過程及其特點(diǎn)主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容起橡梨切爐欠滬允腰攤磨沙惋員疲云芒遙多藤窩焚鏟還碰祖佛桃墳醋訝賬第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論掌握藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的基本概念及原理，并能舉例加以說明主要學(xué)習(xí)156第四章新藥研究概論OutlineofDrugResearch謂苦爭豆值劉眺持那旅請鐮攘靡翻雕惠凜蠱貯必宅綠誹烽涕慮裹液操蘿稠第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論OutlineofDrug157新藥研究概論引言Introduction先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization池顴率將廖健依拾盯角纜礦勞宵鉸那墨瀕熏足鄰鍵車囪弱遼穢厘告漱陜惟第四章新藥研究概論第四章新藥研究概論新藥研究概論引言池顴率將廖健依拾盯角纜礦勞宵鉸那墨瀕熏足鄰158第一節(jié)引言新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound主蔫奸激必豬鼻喜亢臼淵達(dá)碳雙隆敞訊氨塘葛喬楞素穗痔饒捉遏羞病炒疲第四章