經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療課件

抗感染藥物發(fā)展簡史1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素，用于動物試驗(yàn)。青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命1950’s

大量抗生素用于臨床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelof

motivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.抗感染藥物發(fā)展簡史1929AlexanderFDiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicolDiscoveryofAntibacterialAge“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998“Closethebookoninfectious經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療課件抗生素時代感染仍是

人類健康的重要威脅IIIIIIII抗生素時代感染仍是

人類健康的重要威脅IIIIIIII新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseases新病原體不斷出現(xiàn)-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克－雅病（瘋牛?。┠c桿菌O157、霍亂O139 環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫缺陷人群不斷增加-機(jī)會性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細(xì)菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….－MDR結(jié)核菌…

美國因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過40億美元!!

新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病

emerging臨床關(guān)注的耐藥問題

ResistancesofClinicalConcerns革蘭陽性細(xì)菌金匍菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE

(地理上差別)肺炎鏈球菌–青霉素和喹諾酮耐藥革蘭陰性細(xì)菌腸桿菌科－ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動桿菌)喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類臨床關(guān)注的耐藥問題

ResistancesofCliniNewermacrolides&ketolides留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查AUC0–24h:MIC<100SurgicalInfection哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳其它因素(otherconsiderations)ChristensenB,etalantibioticresistancepatternsamongbuloodcultureisolatesinaDansiscounty1981－1995。+respiratoryFQ－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對人類的影響-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)組織穿透性(tissuepenetration)物耐藥,而且能有效治療重癥感染包括菌血癥InfectiousDiseasesHarvardMedicalSchoolVirginiamycin某些病原體易于造成某些部位的感染6)540.變量 OR PGramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?動物中研究無危險性，但人類

ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransferNewermacrolides&ketolidesResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素選擇壓力耐藥菌的播散ResistantStrains

RarexxResist－尋找新的抗感染藥物-新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對人類的影響－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理-分級和分線－合理使用抗感染藥物－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對策

-MeasurestoResistance－減少抗生素選擇性壓力細(xì)菌耐藥的臨床對策－減少抗生素選擇性壓力抗感染藥物的臨床應(yīng)用治療性應(yīng)用－經(jīng)驗(yàn)治療

：因無法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應(yīng)用－目標(biāo)治療：確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素預(yù)防性應(yīng)用：抗感染藥物的臨床應(yīng)用治療性應(yīng)用－經(jīng)驗(yàn)治療：治療性應(yīng)用－目標(biāo)FightinginfectioninthefirsthoursRapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療目標(biāo)治療FightinginfectioninthefirsFactorsSelectedbyMultivariateAnalysisIndependentlyRelatedtoMortalityVariableRelativeO.R.pValueUnderlyingdisease(UF+RF)3.09.0007Shock2.850.016Bacteremia2.630.019IneffectiveInitialTherapy4.71.0001LeroyOIntensiveCareMed1995;21:24-31FactorsSelectedbyMultivariaImportanceofAdequateandAppropriateAntimicrobialTreatmentAdequateantimicrobialtreatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequateantimicrobialtreatmentOngoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug-resistantmicroorganismsEwigetal,Thorax2002;57:366ImportanceofAdequateandAppEffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomesHouckPMetal.ArchInternMed2004;164:637-44VariableAllpatientsAntibioticswithin4hoursAntibioticsafter4hoursAdjustedOddsRatiopValue30-daymortality12.011.605In-hospitalmortality7.05.03%ofpatientswithLOS>5d43.30.00330-dayreadmrate13.45.34EarlyAdministrationofAbxsignificantlydecreasemortalityandLOSStartempiricalantibiotictherapyassoonaspossibleEffectofEarlyAdministration慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎支氣管擴(kuò)張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥急性發(fā)熱

－WBC不高/淋巴增高（無感染灶）－病毒！

－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能細(xì)菌?。课?病原體？－原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱

－IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核病？－非感染性發(fā)熱藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤正確診斷是正確治療的前提發(fā)熱的診斷與鑒別診斷慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘急性發(fā)熱正確診斷是正確治療的前提發(fā)CryptogenicOrganizingPneumoniaCryptogenicOrganizingPneumonInfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologistsInfectiousDiseasesExpertRes－MDR結(jié)核菌…水量減少，藥物在脂肪中濃度高-高齡、基礎(chǔ)疾病、近期使用抗菌藥物、住院Resistanceprevention-綠膿桿菌肺炎并菌血癥經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－合理選擇藥物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapyFluoroquinolones1998;42:521–527Healthcare47)0.JMedMicrobiol1999，48：67～71EffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomes全球華人臨床微生物和感染病學(xué)會理事AntimicrobAgentsChemother.Yes7(16.Fluoroquinolone(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedGram-NegativeBacterialEradicationandFluoroquinoloneAUICHospitalizationinpastoneyear－抗菌藥物的特性（antibioticitself）SurgicalInfection選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費(fèi)用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－合理選擇藥物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

－MDR結(jié)核菌…選擇哪種抗菌藥物(whichantibio培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物

choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原體的關(guān)系

associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？

Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?某些病原體易于造成某些部位的感染

Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy不同感染部位的常見感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響不同感染部位的常見感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響不同感染關(guān)注特殊病原體肺孢子菌肺炎-免疫缺陷-相對特異臨床-積極病原學(xué)檢查重癥軍團(tuán)菌肺炎發(fā)熱、少痰多肺葉、多肺段受累肺外表現(xiàn)關(guān)注特殊病原體肺孢子菌肺炎重癥軍團(tuán)菌肺炎抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)

－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料經(jīng)驗(yàn)性抗

血腦屏障：多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障炎癥時血腦屏障通透性可增加體內(nèi)特殊生理屏障胎盤屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)在妊娠期應(yīng)避免使用對胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物－氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類、利福平等

血腦屏障：體內(nèi)特殊生理屏障胎盤屏障：抗菌藥物在腦脊液中分布氯霉素青霉素萬古霉素鏈霉素兩性霉素B磺胺藥氨芐西林阿米卡星慶大霉素林可霉素吡嗪酰胺羧芐西林奈替米星妥布霉素多粘菌素B異煙肼哌拉西林頭孢孟多紅霉素克林霉素利福平頭孢噻肟頭孢哌酮苯唑西林

乙胺丁醇頭孢他啶

甲硝唑頭孢呋新

美洛西林環(huán)丙沙星

拉氧頭孢磷霉素

阿昔洛韋亞胺培能

阿糖腺苷

腦膜炎癥或無炎癥時csf濃度均可達(dá)到抑菌水平（>MIC)僅在腦膜炎癥時csf濃度均可達(dá)到抑菌水平（>MIC）腦膜炎癥時csf可達(dá)一定濃度

腦膜炎癥時csf濃度仍呈微量者（<MIC）

腦膜炎癥時csf濃度仍不能測到者

氟康唑

抗菌藥物在腦脊液中分布氯霉素青霉素萬古霉素鏈霉素兩性霉

骨組織分布：氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素等少數(shù)藥物可在骨組織中達(dá)到有效濃度

前列腺分布：氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或組織中可達(dá)有效濃度

漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時需腔內(nèi)局部注入藥物體內(nèi)特殊生理屏障

骨組織分布：體內(nèi)特殊生理屏障抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)

－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料經(jīng)驗(yàn)性抗評價評價耐藥病原體重癥感染≠耐藥菌感染！重癥感染≠革蘭陰性桿菌感染！

－軍團(tuán)菌、肺炎鏈球菌都可致重癥感染是否耐藥菌？－依據(jù)宿主相關(guān)因素

-高齡、基礎(chǔ)疾病、近期使用抗菌藥物、住院

-病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院

-耐藥病原體流行狀況是否重癥?-依據(jù)臨床表現(xiàn)

-氧和、血液動力學(xué)、腎功能腸功能

評價評價耐藥病原體重癥感染≠耐藥菌感染！是否耐藥菌？－依據(jù)宿Male7(6.Rxpenicillins某些病原體易于造成某些部位的感染選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)SurgicalInfectionAdvancedmacrolideInfectionControl高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)pneumoniae

fromPK/PDpointofviewCephalosporinC抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料SurgeryinpastoneyearBacteriaload避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用LeroyOIntensiveCareMed1995;21:24-31No?-lactamAllergy不同感染部位的常見感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection~50%forpenicillins某些病原體易于造成某些部位的感染No?-lactamAllergyMV>7days 6.－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高Forrestetal.抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)MinocyclineAntibioticswithin4hoursAcuteinfectionGramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?抗生素時代感染仍是

人類健康的重要威脅－丹麥學(xué)者對1981～1995的14年間7938次菌血癥分離的8840菌株進(jìn)Epidemiologists1998;42:521–527EarlyAdministrationofAbxsignificantlydecreasemortalityandLOSToceftazidime－丹麥學(xué)者對1981～1995的14年間7938次菌血癥分離的8840菌株進(jìn)留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查多少胃腸道副作用Yes7(16.是否耐藥菌？－依據(jù)宿主相關(guān)因素RiskfactorsforinfectionwithESBLproducersoutsidehospitalFactorOddsratioRx3genceph15.8Rx2genceph10.1Hospitalinlast3months8.95Rxquinolone4.1Rxpenicillins4.0AntibioticRxinlast3months3.23Age>60years2.65Diabetes2.57ColodneretalEJCMID200423,163.Male7(6.No?-lPrevalenceofrectalcarriageofExtended-Spectrumβ-lactamase-producingEscherichiaColiamongelderlypeopleinacommunitysettinginShenyang橫斷面研究/整群抽樣-276名社區(qū)老人、直腸拭子/大腸桿菌ESBL檢測、分子分型和PEGF結(jié)果:－直腸拭子ESBL+大腸桿菌攜帶率7.0%（19/270）.－19株ESBL+菌株ESBL基因型均為CTX-M型－12株為CTX-M-14型（63.2%),3株CTX-M-22型,1株CTX-M-24型，2株CTX-M-57-like型，1株同時產(chǎn)CTX-M-24和CTX-M-57-like型.－序列分析表明CTX-M-57-like基因序列中第865位點(diǎn)發(fā)生G→A替換,導(dǎo)致氨基酸序列中第289位點(diǎn)發(fā)生D→N替換,該基因序列不同于GenBank數(shù)據(jù)庫已發(fā)表序列，提示新型ESBLs基因型(GenBank序列號EF426798)

TianSF,ChenBY.PrevalenceofrectalcarriageofExtended-Spectrumβ-lactamase-producingEscherichiaColiamongelderlypeopleinacommunitysettinginShenyang,China.CanadianJournalofmicrobiology2008;54:1~5Prevalenceofrectalcarriage19株產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌的PFGE圖譜左起依次為：Marker，菌株編號T2-S28.產(chǎn)ESBLs菌株P(guān)FGE圖譜呈多樣性，提示社區(qū)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌為多克隆起源19株產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌的PFGE圖譜產(chǎn)ESBLs菌株UnivariateanalysisofriskfactorsforcarriageofESBL-producingEscherichiacoliinthecommunity(n=270)PotentialRiskfactorsNo(%)ESBLsTotalNoOddsratio(95%CI)Pvalue

Age(years)

≤7416(7.4)216

≥753(5.6)540.74(0.21-2.62)0.77

Gender

Female12(7.8)153

Male7(6.0)1170.81(0.31-2.13)0.81

Diabetes

No11(6.3)174

Yes8(8.3)961.35(0.52-3.47)0.62

Hospitalizationinpastoneyear

No18(6.8)264

Yes1(16.7)62.73(0.30-24.66)0.34

Surgeryinpastoneyear

No19(7.1)268

Yes0(0)20.00.8

Useofantibioticinpastthreemonths

No12(5.3)227

Yes7(16.3)433.48(1.29-9.44).018

Univariateanalysisofriskfa產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的危險因素Prospectivestudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals30.8%為醫(yī)院獲得,ICU中43.5%產(chǎn)ESBL’sESBLs危險因素

－先期使用氧亞氨基β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物－過去14天內(nèi)使用>2d(OR=3.9).

其它危險因素

－TPN,腎功衰竭,燒傷非ESBL危險:碳青霉烯、頭孢吡肟、喹諾酮、氨基糖苷類Patersonetal:AnnInternMed2004;140:26-32.產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的危險因素ProspectivestuVAP－耐藥菌感染的危險因素135次VAP－ICU變量 OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001廣譜ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531VAP－耐藥菌感染的危險因素MV>7days/priTrouilletJLetal.ClinInfectDis.2002;34:1047-1054.銅綠VAP:34株派拉西林耐藥;101株派拉西林敏感發(fā)生VAP15天內(nèi)使用抗菌藥（亞胺培南,3代頭孢和喹諾酮)增加銅綠對同種藥物的耐藥性aP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05ResistanceofPaeruginosaStrainsToImipenem,Ceftazidime,orCiprofloxacin,Accordingto

PreviousTherapyWithImipenem,a3rd-generationCephalosporin,oraFluoroquinoloneNo.(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedImipenemThird-generationcephalosporinFluoroquinoloneStrainresistanceNo(n=114)Yes(n=21)No(n=73)Yes(n=62)No(n=100)Yes(n=35)Toimipenem 19(16.7)

11(52.4) a 12(16.4) 18(29.0) 18(18)

12(34.3) dToceftazidime 17(14.9) 7(33.3)

6(8.2)

18(29.0) b 14(14) 10(28.6) Tociprofloxacin 35(30.7) 11(52.4)

25(34.2) 21(33.9) 26(26)

20(57.1) c關(guān)注耐藥病原體-近期應(yīng)用抗菌藥物與銅綠耐藥TrouilletJLetal.ClinInfecS.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黃色葡萄球菌耐藥的發(fā)生發(fā)展過程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]S.aureusPenicillin[1944]PenicMacrolideresistantS.pneumoniaeinAsianCountries:ANSORP1998-2001-555isolates -macrolidesusceptibility -216S(38.9%) -10I(1.8%)

-329R(59.3%)Vietnam 88.3%R HongKong 76.5%RTaiwan 87.2%R China 75.6%RKorea 85.1%R-ermB–morecommon(>50%)–China,Taiwan,SriLanka,Korea.-mefA–morecommon–HongKong,Singapore,Thailand,Malaysia.-mostcountriesMIC90>12mg/L.Songetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy2004;53(3):457-463.MacrolideresistantS.pneumon紅霉素耐藥肺炎鏈球菌表型和基因型;43(5):329-332//AAC,2004;48（10）:4040-4041耐藥表型基因型N=148紅霉素耐藥肺炎鏈球菌表型和基因型;43(5):329-332抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)

－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）評估責(zé)任病原體評估病原體耐藥性抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料經(jīng)驗(yàn)性抗Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective應(yīng)用耐藥可能性低的藥物－到位！

■治療決定個體化耐藥的可能性？病人的致病微生物？病人來源?選擇壓力用當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)測資料－不越位！耐藥交叉耐藥資料Avoidingtheadverseoutcomes選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)合理的PharmacologyofAntimicrobialTherapyDosingregimenConcentrationsinserumConcentrations

intissuesand

bodyfluidsConcentrations

atsiteofinfectionPharmacologic

andtoxicologic

effectAntimicrobial

effectAbsorption

Distribution

EliminationPharmacokinetics(PK)Pharmacodynamics(PD)MIC、MBCPharmacologyofAntimicrobialDifferentpatternoftime-killingof3AbxVSPseudomonasKillingandrateofkillingdependsonconcentrationRateofkillingincreasesnomoreasconcentrationincreases,killingdependsonexposuretimeDifferentpatternoftime-killOtherconsiderationsinchoosingAbx－軍團(tuán)菌、肺炎鏈球菌都可致重癥感染考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)結(jié)果:－直腸拭子ESBL+大腸桿菌攜帶率7.choosingAbxbeforecultureresult+respiratoryFQ5hor3hInfusionInfectionControlProspectivestudyof455episodesofK.NeweraminoglycosidesVirginiamycinOptimizingFQstherapyforS.44).MV>7days 6.GlycylcyclinesChristensenB,etalantibioticresistancepatternsamongbuloodcultureisolatesinaDansiscounty1981－1995。有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低PatientCare耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)CanadianJournalofmicrobiology2008;54:1~5－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高PK/PDPredictorsofEfficacy-acombinationofPKandPDOtherconsiderationsinchoosiTimeMIC90LogConcentration24h-AUCT>MICCmax,Cmax/MIC24h-AUC/MIC(AUIC)DoseDoseCmaxT>MICParametersofinterestPK/PDPredictorsofEfficacyTimeMIC90LogConcentration24h-依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC濃度依賴性依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins

－40%forcephalosporins

-lactam:optimalT>MIC?Required%T>MICforcidal:DrusDrusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高劑量－安全性前體增加給藥頻率延長輸注時間-內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時間

-Lactam:OptimizingExposureDrusano.ClinInfectDis2003;DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)DandekarPKetal.PharmacotheTreatmentofMultidrug-resistantBurkholderiacepaciaWithProlongedInfusionMeropenemMeropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645TreatmentofMultidrug-resistaMooreetal.JInfectDis1987;155:93–99Aminoglycoside:optimalCmax:MIC

-RelationshipBetweenCmax:MICandClinicalResponseClinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992Mooreetal.JInfectDis1987WhatistheOptimalAUICforFluoroquinolones?30125ForG+ForG-WhatistheOptimalAUICforFForrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:1073–1081FluoroquinoloneTherapyforNosocomialPneumonia

－CorrelationBetweenDrugExposure(AUC/MIC)&OutcomePatientscured(%)0204060801000–62.562.5–125125–250250–500>500AUC:MICClinicalMicrobiologicalAUC:MIC>125leadtoappropriateclinicalandmicrobiologicaloutcomeForrestetal.AntimicrobAgenGram-NegativeBacterialEradication

andFluoroquinoloneAUIC

Days02

46

81012140100755025AUIC125-250AUIC>250AUIC<125%Patientsremaining

culturepositiveForrestetal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:1073-1081HigherAUC:MICleadtoletterbacterialeradicationGram-NegativeBacterialEradicProbabilityofDevelopingResistanceThomasKLetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521–527AUC0–24h:MIC100AUC0–24h:MIC<100Daysfrominitiationoftherapy05101520020406080100Probabilityofremainingsusceptible(%)Datafrom107acutelyillpatientswithnosocomialRTIstreatedwith5differentantibioticregimens(ciprofloxacin,cefmenoxime,ceftazidime,ciprofloxacinpluspiperacillin,ceftazidimeplustobramycin)ProbabilityofDevelopingResiOptimizingFQstherapyforS.pneumoniae

fromPK/PDpointofviewEfficacyCmax/MICratio8-1024-hAUC/MIC(AUIC)TotalAUIC>100FreeAUIC>30-40ResistancepreventionCmax>MPCHigherAUICOptimizingFQstherapyforS.Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteriaBaquero&Negri.BioEssays199選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)合理的老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見肺炎、尿感、膽道感染、敗血癥常見菌:G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌老人抗菌藥藥理腎功減退，半減期長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退－劑量宜低、分次給藥注意全身狀態(tài)－心功能、水鹽平衡老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染老人抗菌藥藥理腎功減退，半減期長，小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢與血漿蛋白結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒孕婦抗菌藥藥理藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高小兒抗菌治療劑量宜低抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時的危險性分類FDA分類抗微生物藥A.在孕婦中研究證實(shí)無危險性B.動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘?，但人類研究無危險性青霉素類頭孢菌素類青霉＋抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性亞胺培南氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實(shí)對人類有危險性，但仍可能受益多氨基糖苷類四環(huán)素類X.對人類致畸，危險性大于受益奎寧乙酰異煙胺利巴韋林抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時的危險性分類FDA分類哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全肝功嚴(yán)重不全：將肝排泄抗生素減量50％換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎功不全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，間隔不變

CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，雙倍間隔

換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián)合不全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度注意:老年人血肌酐正常不代表腎功能正常！腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全肝功嚴(yán)重不全：將肝排肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用藥物 對肝臟的作用 肝病時應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類 自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減量應(yīng)用， 酯化物具肝毒性 避免應(yīng)用其酯化物林可類 半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯霉素

在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng) 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B 肝毒性、黃疸 禁用四，土 嚴(yán)重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合， 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活，肝病時滅活減少 避免使用，或監(jiān)測 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時清除減少 嚴(yán)重肝病時間減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少 嚴(yán)重肝病時間減量使用肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用藥物 對肝臟的作用 肝病時應(yīng)用肝功能減退時適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類 多粘菌類氨基糖苷類 磷霉素萬古霉素類莫西沙星（childA/B） 肝功能減退時適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類 多粘菌類某些病原體易于造成某些部位的感染HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素，用于動物試驗(yàn)。有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)Anti-pseudomonal,FluoroquinolonesGenetransfer-氧和、血液動力學(xué)、腎功能腸功能Anti-pseudomonal,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對人類的影響高膽紅血癥 避免與異煙肼同用Rateofkillingincreasesnomoreasconcentrationincreases,killingdependsonexposuretime正確診斷是正確治療的前提StrainresistanceMale7(6.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitalsChloramphenicol(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedleadtoappropriateclinicalandmicrobiologicaloutcome在孕婦中研究證實(shí)無危險性3)961.腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外某些病原體易于造成某些部位的感染腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)合理的選擇抗菌藥物時應(yīng)考慮的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

－殺菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

嚴(yán)重/復(fù)雜感染選殺菌劑

cidalforseriousandcompicatedin