第五章非線性藥物動力學課件講義

第五章非線性藥物動力學第五章非線性藥物動力學1主要內容一、非線性藥物動力學現(xiàn)象二、非線性藥物動力學特點與識別三、非線性藥物動力學方程四、血藥濃度與時間的關系五、參數(shù)的求算主要內容一、非線性藥物動力學現(xiàn)象2一、非線性藥物動力學現(xiàn)象線性動力學血藥濃度與劑量呈正比AUC與劑量呈正比t1/2、k、V、CL與劑量無關非線性動力學Dose-dependantPK動力學參數(shù)與劑量有關存在飽和現(xiàn)象AUCX0X0t1/2X0k注：圖中實線表示非線性，虛線表示線性一、非線性藥物動力學現(xiàn)象線性動力學非線性動力學AUCX0X03線性藥動學的基本假設吸收速度為零級或一級速率過程與消除相比較，藥物分布相很快完成藥物在體內消除為一級速率過程線性藥動學的基本假設吸收速度為零級或一級速率過程4可能存在非線性藥動學特征的體內過程與藥物代謝有關的可飽和的酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關的可飽和的載體轉運過程；與藥物分布有關的可飽和的血漿/組織蛋白結合過程；酶誘導及代謝產物抑制等其他特殊過程。可能存在非線性藥動學特征的體內過程與藥物代謝有關的可飽和的酶5體內過程原因吸收可飽和的胃腸分解；主動吸收；難溶性藥物；可飽和的腸或肝首過代謝分布可飽和的血漿蛋白結合；可飽和的組織結合；出入組織的可飽和轉運腎排泄主動分泌；主動重吸收；尿pH的變化膽汁排泄膽汁分泌；腸肝循環(huán)肝代謝可飽和的代謝過程；酶誘導；較高劑量時的肝中毒；肝血流的變化；代謝物的抑制作用可能存在非線性藥動學特征的體內過程體內過程原因吸收可飽和的胃腸分解；主動吸收；難溶性藥物；6非線性動力學：有些藥物的體內過程，不能用一級速度過程或線性過程表示，存在較明顯的非線性過程，體內過程呈現(xiàn)與線性動力學不同的藥物動力學特征。稱為～。也稱為劑量依賴藥物動力學。非線性動力學：有些藥物的體內過程，不能用一級速度過程或線性過7（一）特點：藥物消除為非一級動力學，遵從米氏方程消除半衰期隨劑量增大而延長，劑量增加至一定程度時，半衰期急劇增大AUC和C與劑量不成正比動力學過程可能會受到合并用藥的影響代謝物的組成比例受劑量的影響二、非線性藥物動力學特點與識別（一）特點：二、非線性藥物動力學特點與識別81501608040201052.51.25非線性線性

lnC150160非線性線性99藥代動力學特征

線性或非線性動力學的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關系與劑量呈曲線關系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學一級動力學零級動力學

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點恒比消除恒量消除

濃度變化無關高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

線性、非線性動力學的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關系與劑量呈曲線關系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學一級動力學非線性動力學

先零級,后一級

濃度變化無關高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學特征

線性或非線性動力學的比較

10（二）識別：靜注高、中、低不同劑量，lnC-t幾條曲線平行為線性動力學，反之為非線性動力學；以(C/X0)-t作圖，若明顯不重合，即為非線性動力學；以AUC分別除以相應的劑量，若比值明顯不同，即為非線性動力學比較不同劑量下t1/2、k、CL是否一致。lnCt高劑量低劑量（二）識別：lnCt高劑量低劑量11為血藥濃度在t時間的下降速率，表示消除速率的大??；Vm為藥物在體內消除過程中理論上的最大消除速率；Km為Michaelis常數(shù)，是指消除速率為最大消除速率一半時的血藥濃度，1.Michaelis-Menten方程三、非線性藥物動力學方程為血藥濃度在t時間的下降速率，表示消除速率的大?。?12零級動力學一級動力學-dC/dtCKm2.Michaelis-Menten方程的動力學特征為零級速率過程為一級速率過程零級動力學一級動力學-dC/dtCKm2.Michae13四、血藥濃度與時間的關系四、血藥濃度與時間的關系14五、非線性動力學參數(shù)的求算Lineweaver-Burk方程式：Hanes-Woolf方程式：Eadie-Hofstee方程式：（一）Km及Vm的求算：

1.根據(jù)-dC/dt求算以平均速度代替瞬時消除速度，以平均血藥濃度代替瞬時濃度五、非線性動力學參數(shù)的求算Lineweaver-Burk方程15Km及Vm的估算-舉例C中(g/mL)-?C/?t(g/(mL?h))-?C/?t/C中0.40.81.21.620.2.42.83.210.010.410.811.211.60.4000.4440.4620.4720.4760.4800.4830.4850.4950.4950.4950.4960.4961.0000.5560.3850.2940.2380.2000.1720.1520.04950.04760.04590.04420.0427Km=0.1g/mLVm=0.5g/(mL?h)Km及Vm的估算-舉例C中(g/mL)-?C/?t(g16C中(mol/ml)-?C/?t(mol/(mL?min))1/-?C/?t1/C中1611162126313641460.5001.6362.0622.2852.4232.5162.5832.5042.6732.7052.0000.6110.4840.4370.4120.3970.3370.3790.3730.3691.0000.1660.0900.0620.0470.0380.0320.0270.0240.021Km=5mol/mlVm=3mol/(mL?min)Km及Vm的估算-舉例C中(mol/ml)-?C/?t(mol/(mL?m172.

根據(jù)不同給藥速度R與Css計算以Css對Css/R作圖或回歸，截距為Km，斜率為以R對R/Css回歸，截距為，斜率為Km（2）直接計算：R1和R2分別為給藥速度Css1和Css2分別為對應的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（1）Km求得后，代入原方程可求出Vm′當給藥達到穩(wěn)態(tài)時，藥物的攝入速度等于消除速度。2.根據(jù)不同給藥速度R與Css計算以Css對Css/R作圖18清除率CL

（二）其他動力學參數(shù)的求算當C>>Km時,CL與C成反比當Km>>C時,CL與C無關清除率CL（二）其他動力學參數(shù)的求算當C>>Km時,CL19生物半衰期t1/2

當C>>Km時,t1/2=C/(2Vm)當Km>>C時,t1/2=0.693Km/Vm生物半衰期t1/2當C>>Km時,t1/2=C/(20藥時曲線下面積AUC

當X0/(2V)<<Km，即劑量較低時，AUC與劑量成正比，相當于線性一級消除過程。當X0/(2V)

>>Km

，即劑量較大時，AUC與劑量的平方成正比。劑量的少量增加，會引起AUC較大幅度增加。藥時曲線下面積AUC當X0/(2V)<<Km，即劑量較低21穩(wěn)態(tài)血藥濃度當增加劑量時，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的升高幅度高于正比例的增加程度。穩(wěn)態(tài)血藥濃度當增加劑量時，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的升高幅度高于正比例22注意：非線性藥物動力學對于臨床用藥安全性和有效性有較大的影響。首過代謝、代謝、結合、排泄等任何過程被飽和，產生非線性動力學，都會導致顯著的臨床效應和毒副作用，中毒后的解毒過程也會較緩慢。大多數(shù)藥物在治療劑量范圍內，一般不會出現(xiàn)非線性動力學現(xiàn)象，但由于患者的生理病理情況如肝功能損害、腎衰竭等，可能會發(fā)生在治療劑量范圍內出現(xiàn)非線性動力學現(xiàn)象的情況。

注意：非線性藥物動力學對于臨床用藥安全性和有效性有較大的影響23藥動學實驗磺胺嘧啶注射液雞24小時取血樣標準曲線、血漿樣品處理、測定血藥濃度、繪制藥時曲線、數(shù)據(jù)處理和模型擬合5人一組，自由組合分成兩班進行實驗，每班10組，時間分別為12月14日下午到16日上午、16日下午到18日上午藥動學實驗磺胺嘧啶注射液24第五章非線性藥物動力學第五章非線性藥物動力學25主要內容一、非線性藥物動力學現(xiàn)象二、非線性藥物動力學特點與識別三、非線性藥物動力學方程四、血藥濃度與時間的關系五、參數(shù)的求算主要內容一、非線性藥物動力學現(xiàn)象26一、非線性藥物動力學現(xiàn)象線性動力學血藥濃度與劑量呈正比AUC與劑量呈正比t1/2、k、V、CL與劑量無關非線性動力學Dose-dependantPK動力學參數(shù)與劑量有關存在飽和現(xiàn)象AUCX0X0t1/2X0k注：圖中實線表示非線性，虛線表示線性一、非線性藥物動力學現(xiàn)象線性動力學非線性動力學AUCX0X027線性藥動學的基本假設吸收速度為零級或一級速率過程與消除相比較，藥物分布相很快完成藥物在體內消除為一級速率過程線性藥動學的基本假設吸收速度為零級或一級速率過程28可能存在非線性藥動學特征的體內過程與藥物代謝有關的可飽和的酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關的可飽和的載體轉運過程；與藥物分布有關的可飽和的血漿/組織蛋白結合過程；酶誘導及代謝產物抑制等其他特殊過程?？赡艽嬖诜蔷€性藥動學特征的體內過程與藥物代謝有關的可飽和的酶29體內過程原因吸收可飽和的胃腸分解；主動吸收；難溶性藥物；可飽和的腸或肝首過代謝分布可飽和的血漿蛋白結合；可飽和的組織結合；出入組織的可飽和轉運腎排泄主動分泌；主動重吸收；尿pH的變化膽汁排泄膽汁分泌；腸肝循環(huán)肝代謝可飽和的代謝過程；酶誘導；較高劑量時的肝中毒；肝血流的變化；代謝物的抑制作用可能存在非線性藥動學特征的體內過程體內過程原因吸收可飽和的胃腸分解；主動吸收；難溶性藥物；30非線性動力學：有些藥物的體內過程，不能用一級速度過程或線性過程表示，存在較明顯的非線性過程，體內過程呈現(xiàn)與線性動力學不同的藥物動力學特征。稱為～。也稱為劑量依賴藥物動力學。非線性動力學：有些藥物的體內過程，不能用一級速度過程或線性過31（一）特點：藥物消除為非一級動力學，遵從米氏方程消除半衰期隨劑量增大而延長，劑量增加至一定程度時，半衰期急劇增大AUC和C與劑量不成正比動力學過程可能會受到合并用藥的影響代謝物的組成比例受劑量的影響二、非線性藥物動力學特點與識別（一）特點：二、非線性藥物動力學特點與識別321501608040201052.51.25非線性線性

lnC150160非線性線性339藥代動力學特征

線性或非線性動力學的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關系與劑量呈曲線關系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學一級動力學零級動力學

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點恒比消除恒量消除

濃度變化無關高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

線性、非線性動力學的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關系與劑量呈曲線關系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學一級動力學非線性動力學

先零級,后一級

濃度變化無關高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學特征

線性或非線性動力學的比較

34（二）識別：靜注高、中、低不同劑量，lnC-t幾條曲線平行為線性動力學，反之為非線性動力學；以(C/X0)-t作圖，若明顯不重合，即為非線性動力學；以AUC分別除以相應的劑量，若比值明顯不同，即為非線性動力學比較不同劑量下t1/2、k、CL是否一致。lnCt高劑量低劑量（二）識別：lnCt高劑量低劑量35為血藥濃度在t時間的下降速率，表示消除速率的大??；Vm為藥物在體內消除過程中理論上的最大消除速率；Km為Michaelis常數(shù)，是指消除速率為最大消除速率一半時的血藥濃度，1.Michaelis-Menten方程三、非線性藥物動力學方程為血藥濃度在t時間的下降速率，表示消除速率的大?。?36零級動力學一級動力學-dC/dtCKm2.Michaelis-Menten方程的動力學特征為零級速率過程為一級速率過程零級動力學一級動力學-dC/dtCKm2.Michae37四、血藥濃度與時間的關系四、血藥濃度與時間的關系38五、非線性動力學參數(shù)的求算Lineweaver-Burk方程式：Hanes-Woolf方程式：Eadie-Hofstee方程式：（一）Km及Vm的求算：

1.根據(jù)-dC/dt求算以平均速度代替瞬時消除速度，以平均血藥濃度代替瞬時濃度五、非線性動力學參數(shù)的求算Lineweaver-Burk方程39Km及Vm的估算-舉例C中(g/mL)-?C/?t(g/(mL?h))-?C/?t/C中0.40.81.21.620.2.42.83.210.010.410.811.211.60.4000.4440.4620.4720.4760.4800.4830.4850.4950.4950.4950.4960.4961.0000.5560.3850.2940.2380.2000.1720.1520.04950.04760.04590.04420.0427Km=0.1g/mLVm=0.5g/(mL?h)Km及Vm的估算-舉例C中(g/mL)-?C/?t(g40C中(mol/ml)-?C/?t(mol/(mL?min))1/-?C/?t1/C中1611162126313641460.5001.6362.0622.2852.4232.5162.5832.5042.6732.7052.0000.6110.4840.4370.4120.3970.3370.3790.3730.3691.0000.1660.0900.0620.0470.0380.0320.0270.0240.021Km=5mol/mlVm=3mol/(mL?min)Km及Vm的估算-舉例C中(mol/ml)-?C/?t(mol/(mL?m412.

根據(jù)不同給藥速度R與Css計算以Css對Css/R作圖或回歸，截距為Km，斜率為以R對R/Css回歸，截距為，斜率為Km（2）直接計算：R1和R2分別為給藥速度Css1和Css2分別為對應的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（1）Km求得后，代入原方程可求出Vm′當給藥達到穩(wěn)態(tài)時，藥物的攝入速度等于消除